Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας
Εντερικός μικροβιόκοσμος Το έντερο φιλοξενεί > 10 14 μικρόβια. > 5 x 10 6 γονίδια (x150 φορές το ανθρώπινο γονιδίωμα!!!). 1.000 είδη μικροβίων, εκ των οποίων τα 160 απαντούν σε όλους τους ανθρώπους. Διαφέρει η αναλογία & η ποικιλία των μικροβίων από άτομο σε άτομο. core microbiome ανεξάρτητα από φυλή, ηλικία & φύλο.
Η χλωρίδα κάθε ατόμου είναι μοναδική Περισσότερες ομοιότητες σε συγγενή άτομα (το γενετικό υπόστρωμα διαμορφώνει τη χλωρίδα). 4 φύλα κοινά για τον άνθρωπο. Firmicutes Bacteroidetes Actinobacteria Proteobacteria ΑΛΛΑ gram+, Veillonella, Ruminococcus, Clostridia, Lactobaccili, Eubacterium, Faecalibacterium, Roseburia gram-, Bacteroides, Prevotella, Xylanibacter αερόβια και αναερόβια, Collinsella, Bifidobacterium, actinomyces, μυκοβακτηρίδια, Coriobacteria gram- escherichia, klebsiella, proteus, yersinia, pseudomonas, campylobacter, helicobacter Fusobacteria, Verrucomicrobia, Archaea (Methanobrevibacter) Cyanobacteria, Lentisphaerae, Spirochaetes
Εντερική χλωρίδα του ανθρώπου Αρχίζει να δημιουργείται αμέσως μετά τον τοκετό και περίπου σε 2 χρόνια είναι όμοια με αυτή του ενηλίκου. Πάνω από το 60% της εντερικής χλωρίδας δεν έχει ταυτοποιηθεί. Η χλωρίδα του στομάχου έχει κυρίως Gram (+) και αερόβιους μικροοργανισμούς. Η χλωρίδα του εγγύς λεπτού εντέρου είναι όμοια με αυτή του στομάχου. Πλησίον της ειλεοτυφλικής βαλβίδας υπερτερούν οι Gram (-) μικροοργανισμοί. Στο παχύ έντερο υπερτερούν οι αναερόβιοι των αερόβιων μικροοργανισμών. Boirivant et al. Mucosal Immunol. 2008 Linskens et al. Scand J Gastroenterol, 2001
Τα κύρια φύλα της εντερικής χλωρίδας από τη γέννηση μέχρι την ενήλικη ζωή
Σχετικές συγκεντρώσεις των βακτηριδίων cfu = colony-forming unit. Δωδεκαδάκτυλο 10 1-10 3 cfu/ml Κόλον 10 11-10 12 cfu/ml στο γαστρεντερικό Στόμαχος 10 1-10 3 cfu/ml Νήστις/ειλεός Colon 10 4-10 7 cfu/ml Bacteroidetes & Firmicutes: > 90% όλων των τύπων βακτηριδίων. 99% του πληθυσμού των βακτηριδίων είναι αναερόβια κυρίως: Bacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium, Fusobacterium, Peptostreptococcus. D M. Tsukumo Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(2) :139-144.
Άνθρωπος: υπερ-οργανισμός Εντερική χλωρίδα: όργανο μέσα στο όργανο Korecka A, J Oral Microbiology 2012;4:9367
Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας (1) Η εντερική χλωρίδα και ο εντερικός βλεννογόνος είναι δύο συμβιωτικοί οργανισμοί. Αναπτύχθηκαν παράλληλα στην εξελικτική πορεία. Δημιουργεί αφιλόξενο περιβάλλον για τους εισβολείς: colonization resistance. Επάγει την προσέλκυση ανοσοκυττάρων στον εντερικό βλεννογόνο συντηρώντας τη φυσιολογική φλεγμονή. Bengmark S. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 1999
Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας (2) ΤΡΟΦΙΚΟΣ Ανάπτυξη, εκπαίδευση και ομοιόσταση ανοσοποιητικού συστήματος. Έλεγχος πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης εντερικών κυττάρων. Έλεγχος οστικής μάζας μέσω απορρόφησης Ca, Mg. Eυνοεί την αγγειογένεση του εντέρου. Wikoff PNAS 2009
Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας (3) ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΟΣ Προστατεύει εναντίων των παθογόνων. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΣ Ζύμωση αχρησιμοποίητου ενεργειακού υποστρώματος (άπεπτων πολυσακχαριτών και ενδογενούς βλέννας). Παραγωγή βιταμινών (βιοτίνης, Β12, Κ). Διευκολύνει την απορρόφηση ηλεκτρολυτών και αλάτων (Ca, Mg, Fe). Παραγωγή ορμονών (αδιπονεκτίνη) προς αποθήκευση λίπους στον ξενιστή. Wikoff PNAS 2009
Εξωγενείς επιδράσεις στην εντερική χλωρίδα Δίαιτα Ηλικία Φάρμακα Κανόνες υγιεινής Επάγγελμα Περιβάλλον Ε. Coli serogroups Κινητικότητα του εντέρου Κύηση Φλεγμονές Ανοσολογικό σύστημα Χρόνια νοσήματα Αλκοολισμός Διαβήτης Ogra PL. Adv Exp Med Biol. 2009
Η εντερική χλωρίδα ελέγχει τη φυσιολογία του ξενιστή με πολλαπλούς τρόπους. Ενεργειακή κατανάλωση, Μεταβολισμός, Φλεγμονή. Tilg H et al, JCI 2011
ΣΔ1 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΧΛΩΡΙΔΑΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΜΣ ΣΔ2 NASH Prakash S, Biologics:Target and Therapy 2011:571-586
Δυσβίωση: Ποσοτικές ή ποιοτικές ή λειτουργικές διαταραχές της εντερικής χλωρίδας ΑΥΞΗΣΗ ΕΛΑΤΤΩΣΗ
Οι παχύσαρκοι έχουν διαφορετική εντερική χλωρίδα έναντι των αδυνάτων Τα μικρόβια προκαλούν αύξηση του σωματικού βάρους και μεταβολική δυσλειτουργία, αυξάνοντας: την ενεργειακή συγκομιδή της τροφής την εναπόθεση λίπους διατηρούν μια χαμηλού βαθμού φλεγμονή με άλλους μηχανισμούς ακόμα άγνωστους
Διαταραχές χλωρίδας σε παχυσαρκία - ΜΣ Παχύσαρκοι: Bacteroidetes, Firmicutes ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ B.Fragilis, Bacteroides/Prevotella, E.coli Faecalibacterium Prausnitzii Tremaroli V, Nature 2012;489:242-249 Harris K, J Obes 2012 ID 879151
H δίαιτα επηρεάζει τη χλωρίδα περισσότερο από το γενετικό υπόστρωμα Εντερότυπος 1: Bacteroidetes πρωτεΐνες - ζωικό λίπος Εντερότυπος 2: Prevotella υδατάνθρακες Εντερότυπος 3: Ruminococcus πρωτεΐνες - ζωικό λίπος Brown K, Nutrients 2012;3:1095-1119
Σχετική αναλογία Firmicutes & Bacteroidetes σε λεπτόσωμα & παχύσαρκα άτομα Bacteroidetes Bacteroidetes Λεπτόσωμα Άλλα βακτηρίδια Παχύσαρκα Firmicutes Άλλα βακτηρίδια Firmicutes Σε παχύσαρκους ασθενείς που έχασαν βάρος μετά 1 έτος η αναλογία των Firmicutes ήταν παρόμοια με εκείνη των λεπτόσωμων ατόμων. Ley RE et al Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(31):11070-5 Ley RE, et al Nature. 2006;444(7122):1022-3.
Η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από περισσότερα Firmicutes. Η απώλεια βάρους αλλάζει την αναλογία. 12 obese people, who were randomly assigned to either a fat-restricted (FAT-R) or to a carbohydraterestricted (CARB-R) low calorie diet. Ley R, Nature 2006
Περισσότερα Firmicutes και λιγότερα Bacteroidetes σε παχύσαρκα ποντίκια Ley RE, PNAS 2005
Η χορήγηση λιπαρής δίαιτας σε ποντίκια οδηγεί σε παχυσαρκία και αύξηση των Firmicutes Turnbaugh P, et al Cell Host Microbe 2008, Turnbaugh P, et al Sci. Transl. Med. 2009, Kim et al, PLOS 2012
Η χορήγηση λιπαρής δίαιτας σε ποντίκια προκαλεί μείωση της ποικιλίας των μικροβίων Turnbaugh P, et al Cell Host Microbe 2008, Turnbaugh P, et al Sci. Transl. Med. 2009, Kim et al, PLOS 2012
Τα ποντίκια με στείρο έντερο είναι κατά 42% ελαφρύτερα ενώ καταναλώνουν 29% λιγότερες θερμίδες από τα φυσιολογικά ποντίκια. Τα GF ποντίκια παχαίνουν όταν τους μεταφερθεί εντερική χλωρίδα. GF: Ποντίκια B6 που μεγάλωσαν σε περιβάλλον ελεύθερου μικροβίων. CONV-R: Ποντίκια που μεγάλωσαν με συμβατικό τρόπο και απέκτησαν συνήθη χλωρίδα. CONV-D: Ποντίκια B6 που μεγάλωσαν σε περιβάλλον ελεύθερου μικροβίων μέχρι την ενηλικίωση τους και στη συνέχεια αποικίσθηκαν με χλωρίδα από τους CONV-R. Backhed F et al, PNAS, 2004, Turnbaugh P et al, Nature 2006
Η μεταφορά εντερικής χλωρίδας δημιουργεί ινσουλινοαντίσταση Backhed F et al, PNAS, 2004
Η μεταφορά εντερικής χλωρίδας αυξάνει την de novo λιπογένεση Backhed F et al, PNAS, 2004
Η μεταφορά εντερικής χλωρίδας προκαλεί υπερτροφία των λιποκυτάρων Backhed F et al, PNAS, 2004
Η μεταφορά εντερικής χλωρίδας αυξάνει την ηπατική παραγωγή Tg Backhed F et al, PNAS, 2004
Εντερικό μικροβίωμα & Παχυσαρκία Park et al. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2013
Βαριατρική επέμβαση & αλλαγές της εντερικής χλωρίδας Περιοριστικού & Δυσαπορροφητικού τύπου Αλκαλοποιείται το ph Νηστεία Διαταραχή της κινητικότητας ΓΕΣ Δυσαπορρόφηση Αλλαγή της εντερικής χλωρίδας
Prevotella και αρχαία μόνο στους παχύσαρκους. Εξαφανίζονται μετά τη γαστρική παράκαμψη. 3 normal weight (nw), 3 obese (ob), and 3 post-gastric bypass (gb) Zhang H et al, PNAS 2009
Ο λόγος Bacteroides/Prevotella αυξάνει μετά τη γαστρική παράκαμψη 30 ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ morbid obese, 23 Α OB/nD & 7 OB/D 13 leans Furet et al, Diabetes Dec 2010
Η μικροβιακή χλωρίδα σε ενήλικες με ΣΔ2 διαφέρει από εκείνη των μαρτύρων Larsen N et al PLoS One. 2010; 5(2): e9085
Συσχέτιση μεταξύ OGTT ή ΒΜΙ & ποσοστού βακτηριδίων O ΣΔ2 συσχετίζεται με αλλαγές στη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου. Larsen N et al PLoS One. 2010; 5(2): e9085
Δίαιτα 14 ημερών, «Δυτικού τύπου», ποντικών που μεγαλώνουν ελεύθερα μικροβίων, αυξάνει τα επίπεδα της λεπτίνης & μειώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη όταν αυτά αποικίζονται με μικρόβια. Bäckhed F et al. PNAS 2004;101:15718-15723
Θεραπευτικές στρατηγικές
Προβιοτικά - Πρεβιοτικά Προβιοτικά (FAO/WHO) Ζωντανοί μικροοργανισμοί που όταν χορηγηθούν ζώντες σε επαρκή ποσότητα προσφέρουν οφέλη υγείας στον ξενιστή. Πρεβιοτικά άπεπτοι ολιγοσακχαρίτες που δρουν ως «γονιμοποιητές» εντερικών μικροβίων προάγοντας την ανάπτυξη ευεργετικών συμβιωτικών μικροοργανισμών (Bifidobacterium, Lactobacillus). Watson RR, 2010
Γιαούρτι Κεφίρ Τυρί Cottage Ξυνολάχανο Τουρσί Κρασί Γάλα σόγιας Βουτυρόγαλα Γιαούρτι σόγιας Πηγές Προβιοτικών
Κριθάρι Φασόλια Σκόρδο Φρούτα Κρεμμύδια Σόγια Πολύσπορα προϊόντα Πράσα Πηγές Πρεβιοτικών
Tροποποίηση μικροβιακής χλωρίδας με προ/πρεβιοτικά RTCs, <6 μήνες, μικρές ομάδες. Δείκτες, όχι κλινικά καταληκτικά σημεία. Μείωση πρόσληψης ενέργειας (πρεβιοτικά). Αύξηση κορεσμού πείνας. Αυξημένη ανταπόκριση του GLP-1 & PYY, μείωση γκρελίνης. Μείωση διακυμάνσεων σακχάρου μεταγευματικά. Μείωση δεικτών φλεγμονής. Μείωση ηπατικής στεάτωσης. Parnell JA, et al Am J Clin Nutr 2009;89:1751 1759 Nilsson AC, et al. J Nutr 2008;138:732 739 Solga SF, et al J Clin Gastroenterol 2008; 42:1117 1119
Tροποποίηση μικροβιακής χλωρίδας με προβιοτικά 3 μεγάλες RTCs στην εγκυμοσύνη (150-250 άτομα). Παρακολούθηση για 10 χρόνια. Ασφαλής η χορήγηση προβιοτικών στην περιγεννητική περίοδο. Μέτρια πρόσληψη βάρους τα δύο πρώτα χρόνια, όχι αποφυγή πρόσληψης βάρους μετά. ΗΟΜΑ, διαβήτης κύησης. Όχι διαφορά στο βάρος του βρέφους αλλά μικρότερο βάρος γέννησης. Luoto R, et al. Int J Obes (Lond). 16 March 2010 Laitinen ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ K, et al. Br J Nutr 2009;101:1679 1687 Α Luoto R, et al Br J Nutr 2010;103:1792 1799
Τα πρεβιοτικά μεταβάλλουν την εντερική χλωρίδα και βελτιώνουν την παχυσαρκία και τις μεταβολικές επιπλοκές της Delzenne et al, Microbial Cell Factories 2011