ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ Π.Μ.Σ.: Έρευνα στη Γυναικεία Αναπαραγωγή Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD
Μετα-ανάλυση o Η χρήση των άρθρων ανασκόπησης (reviews) και της µετα-ανάλυσης έχει γίνει ένα σηµαντικό κοµµάτι της επιδηµιολογικής έρευνας o Ο κύριος λόγος για αυτό είναι η τεράστια βιβλιογραφία καθώς και η σύνθεση και η εναρµόνιση άρθρων τα οποία έχουν διαφορετικά αποτελέσµατα o Π.χ. Η χρήση αντισυλληπτικών χαπιών και η πιθανή της σχέση µε καρκίνο του µαστού o Όπως θα δούµε και στη συνέχεια, η χρήση της µετα-ανάλυσης έχει πλεονεκτήµατα αλλά παρουσιάζει και µεθοδολογικά προβλήµατα Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 2
(συν.) o Θα αναφερθούµε ξεχωριστά στη µετα-ανάλυση κλινικών δοκιµών και σε αυτή µελετών παρατήρησης o Στο περιοδικό British Medical Journal έχει δηµοσιευτεί µια σειρά άρθρων, τα οποία συζητάνε κυρίως τα θέµατα που προκύπτουν από τη µεταανάλυση δηµοσιεύσεων που αναφέρονται σε κλινικές δοκιµές o Πολλά από τα θέµατα που αναφέρονται είναι επίκαιρα και για τη µετα-ανάλυση δηµοσιεύσεων που αναφέρονται σε µελέτες παρατήρησης Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 3
(συν.) o Γενικά, υπάρχει έντονη συζήτηση σχετικά µε την µετα-ανάλυση και τη χρησιµότητά της o Πολλοί επιστήµονες θεωρούν τη µετα-ανάλυση σαν τον καλύτερο δυνατό τρόπο να λάβουν υπόψη όλα τα δεδοµένα που αφορούν ένα συγκεκριµένο επιστηµονικό ερώτηµα o Άλλοι ερευνητές θεωρούν ότι η χρήση της µεταανάλυσης δεν προσφέρει τίποτα στην επιστηµονική γνώση Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 4
(συν.) o Ένας από τους κύριους λόγους της αύξησης των άρθρων ανασκόπησης και µετα-ανάλυσης είναι η προσπάθεια αποτίµησης επιδράσεων παραγόντων που µπορεί να έχουν µικρό µέγεθος κινδύνου, αλλά µπορεί να έχουν µεγάλη σηµασία για τη δηµόσια υγεία o Π.χ. η επίδραση της ατµοσφαιρικής ρύπανσης στη θνησιµότητα, το παθητικό κάπνισµα και ο καρκίνος του πνεύµονα Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 5
Blettner et al o To παρακάτω άρθρο αποτελεί µια εξαιρετική εισαγωγή στις µελέτες ανασκόπησης και µεταανάλυσης: o Blettner et al. Traditional reviews, metaanalyses and pooled analyses in epidemiology, Int J Epidemiol 1999; 28: 1-9 Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 6
Τι είναι µετά-ανάλυση; o Μετα-ανάλυση είναι µια ποσοτική ανασκόπηση και σύνθεση αποτελεσµάτων, οµοίων αλλά ανεξάρτητων µελετών (Normand, Stat Med 1999; 18: 321) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 7
Τι είναι µετά-ανάλυση; o «Στατιστική ανάλυση που συνδυάζει και συνθέτει τα αποτελέσµατα πολλών ανεξάρτητων κλινικών δοκιµών, οι οποίες κρίνονται από τους ερευνητές κατάλληλες για σύνθεση (Huque, από τους Egger & Davey Smith, BMJ 1997; 315, 1371) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 8
Τι είναι µετά-ανάλυση; o Η µετα-ανάλυση είναι µια ποσοτική προσέγγιση για την συστηµατική αξιολόγηση των αποτελεσµάτων προηγούµενης έρευνας, µε στόχο να φτάσει σε συµπεράσµατα για το σύνολο της έρευνας (Petitti, Meta-analysis, decision analysis and costeffectiveness analysis, Oxford University Press, 2η Εκδοση, 2000) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 9
Σχόλια στους προηγούµενους ορισµούς ορισµούς o o Όλοι περιλαµβάνουν την έννοια της ποσοτικής αξιολόγησης Δεν περιλαµβάνουν τις προγραµµατισµένες µετααναλύσεις. n Π.χ. Μελέτες µε πολυκεντρικά πρωτόκολλα o Στο µάθηµα αυτό, θα συµπεριλάβουµε τις προγραµµατισµένες µετα-αναλύσεις Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 10
Σχόλια στους προηγούµενους ορισµούς o Στις περισσότερες έρευνες µε τις οποίες ασχολούµαστε, η µονάδα µελέτης είναι το άτοµο n Π.χ. Μέγεθος δείγµατος 250 άτοµα o Η µετα-ανάλυση αποτελεί και αυτή µια έρευνα παρατήρησης o Μονάδα είναι η κάθε µελέτη που συµπεριλαµβάνεται n Π.χ. Μετα-ανάλυση 20 µελετών Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 11
(συν.) o Όπως ήδη αναφέραµε, ο κύριος λόγος για την αύξηση άρθρων µετα-ανάλυσης είναι η σύνθεση και η εναρµόνιση άρθρων τα οποία έχουν διαφορετικά αποτελέσµατα o Αυτό µπορεί να συµβαίνει: n n είτε γιατί οι µεµονωµένες έρευνες έχουν µικρό αριθµό δείγµατος o µε αποτέλεσµα να µην µπορούν να καταλήξουν σε αξιόπιστα αποτελέσµατα είτε γιατί υπάρχει µεγάλη µεταβλητότητα µεταξύ των αποτελεσµάτων διαφορετικών µελετών (ετερογένεια) o Και τα αποτελέσµατα από τις µεµονωµένες µελέτες διαφέρουν πάρα πολύ µεταξύ τους Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 12
Λόγοι για τη χρήση της µετα-ανάλυσης 1. Ο ποιοτικός προσδιορισµός για το αν ένας παράγοντας αποτελεί παράγοντα κινδύνου, για µια συγκεκριµένη νόσο 2. Η εκτίµηση του κινδύνου µε περισσότερη ακρίβεια και αυξηµένη στατιστική ισχύ 3. Η ανάλυση σχέσεων δόσης- απόκρισης 4. Η έρευνα για την ετερογένεια αποτελεσµάτων από µελέτες που αναφέρονται στο ίδιο ερώτηµα Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 13
(συν.) 5. Η γενίκευση αποτελεσµάτων από απλές µελέτες 6. Η έρευνα για σπάνιους παράγοντες κινδύνου ή παράγοντες µε χαµηλό κίνδυνο 7. Η επιδηµιολογική έρευνα για παράγοντες κινδύνου σε σπάνια νοσήµατα Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 14
Τύποι µετα-ανάλυσης o Κλασσική ανασκόπηση (review) µε ποιοτική αξιολόγηση (Τύπος Ι). n Παράδειγµα: Lipworth et al. History of breastfeeding in relation to breast cancer risk: a review of the epidemiologic literature. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 302). Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 15
Τύποι µετα-ανάλυσης o Μετά-ανάλυση αποτελεσµάτων δηµοσιευµένων εργασιών (Τύπος ΙΙ) n Πάραδειγµα: Lognecker et al. A meta-analysis of alcohol consumption in relation to risk of breast cancer. JAMA 1988; 260: 652. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 16
Τύποι µετα-ανάλυσης o Μετά-ανάλυση µε χρήση των αρχικών δεδοµένων (ατοµικών). Περιλαµβάνει νέα συνθετική ανάλυση του συνόλου των δεδοµένων (pooled analysis) (Τύπος ΙΙΙ). n Παράδειγµα: Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 17
Σχόλια o o Όλοι οι τύποι που αναφέραµε αποφασίζονται και εκτελούνται αναδροµικά Έτσι, π.χ. ένας ερευνητής που ενδιαφέρεται για τη σχέση χρήσης αντισυλληπτικών και καρκίνου του µαστού, επιλέγει τα άρθρα που υπάρχουν στο χώρο αυτό και προχωράει στη µετα-ανάλυσή τους. n n Αν η µετα-ανάλυση λάβει υπόψη τα δηµοσιευµένα αποτελέσµατα, τότε είναι τύπου ΙΙ Αν ο ερευνητής µπορέσει και βρεί τα αρχικά δεδοµένα από όλα τα άρθρα, και αναλύσει όλα τα δεδοµένα αυτά µαζί, τότε είναι τύπου ΙΙΙ Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 18
Σχόλια o Υπάρχει και η προγραµµατισµένη (ή προοπτική - prospective) µετα-ανάλυση (Τύπος IV). Συνήθως αποτελεί µέρος ενός πολυ-κεντρικού πρωτοκόλλου. o Έτσι, το πρωτόκολλο µιας µεγάλης πολυκεντρικής µελέτης, µπορεί να αναφέρει ότι τα επιµέρους αποτελέσµατα από κάθε κέντρο (π.χ. νοσοκοµείο, πόλη, χώρα κλπ) θα µετα-αναλυθούν n Παράδειγµα: Katsouyanni et al. Short-term effects of ambient sulphur dioxide and particulate matter on mortality in 12 European cities: results from time series data from the APHEA project. BMJ 1997; 314: 1658. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 19
Διαχρονική εξέλιξη της βιο-ιατρικής έρευνας o o 1940 2300 Βιο-ιατρικά επιστηµονικά περιοδικά 1994 25000 Βιο-ιατρικά επιστηµονικά περιοδικά o Άρα, υπάρχουν ήδη δηµοσιευµένα ένας πάρα πολύ µεγάλος αριθµός επιστηµονικών άρθρων Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 20
Εξέλιξη της µετά-ανάλυσης o o 1904 Ο Karl Pearson δηµοσίευσε µια σύνθεση δεδοµένων από διάφορα δείγµατα (Pearson K (1904). Report on certain enteric fever inoculation statistics. ΒMJ 3:1243-1246). 1955 Πρώτη µετα-ανάλυση θεραπευτικού αποτελέσµατος στην ιατρική έρευνα. o 1976 Ο όρος µετα-ανάλυση χρησιµοποιήθηκε για πρώτη φορά από ένα ψυχολόγο o 1989 Ο όρος µετα-ανάλυση συµπεριλήφθηκε στη MEDLINE o o 1981-88 391 εργασίες µε τον όρο µετα-ανάλυση στον τίτλο (49/έτος) 1989-93 1929 εργασίες µε τον όρο µετα-ανάλυση στον τίτλο (386/έτος) o 1990 Ιδρύθηκε και θεσµοθετήθηκε η Cochrane Collaboration που έχει σκοπό τη συλλογή δεδοµένων και την πραγµατοποίηση ανασκοπήσεων κλινικών δοκιµών. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 21
Μετά-ανάλυση ερευνών παρατήρησης o o Η µετα-ανάλυση (ως ποσοτική ανασκόπηση) εξελίχθηκε την ίδια χρονική περίοδο για τις κλινικές δοκιµές (πειραµατικές µελέτες) και για τις έρευνες παρατήρησης (µη-πειραµατικές) (Greenland 1987) To 1997-98, από τις 35 δηµοσιεύσεις που περιλάµβαναν µετα-ανάλυση στα περιοδικά New Engl J Med, Lancet, Brit Med J και J Amer Med Assoc, οι 11 (31,4%) αφορούσαν µη πειραµατικές έρευνες και από τις 33 µετα-αναλύσεις σε ειδικά κλινικά περιοδικά, οι 17 (51,5%) αφορούσαν επίσης µη-πειραµατικές έρευνες (Petitti). Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 22
Συζήτηση o Παρόλη την αύξηση στον αριθµό των εργασιών που περιλαµβάνουν µετα-ανάλυση, υπάρχει συζήτηση και αµφισβήτηση κυρίως για την σύνθεση αποτελεσµάτων µη πειραµατικών µελετών. o Ορισµένα σηµαντικά περιοδικά, όπως π.χ. το American Review of Respiratory and Critical Care Medicine δεν δηµοσιεύουν γενικά µετα-αναλύσεις. o... προτείνω να εγκαταλειφθεί η µετα- ανάλυση δηµοσιευµένων µη - πειραµατικών δεδοµένων (Shapiro, Am J Epidemiol, 1994, 140: 771). o... Η δεύτερη έκδοση δίνει µικρότερη έµφαση στη µετα-ανάλυση των ερευνών παρατήρησης γιατί ήταν απογοητευτική (από το βιβλίο για την µετα-ανάλυση του Petitti). Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 23
(συνέχεια) o Βεβαίως πάντοτε ισχύει ότι αν οι αρχικές µελέτες που συντίθενται είναι κακές, το ίδιο θα ισχύει και για την µετα-ανάλυση τους o Η καχυποψία που περιβάλλει τον όρο µετα-ανάλυση οδηγεί διάφορους ερευνητές να µη τον χρησιµοποιούν στις εργασίες τους ενώ στην πραγµατικότητα αυτές θα ταξινοµούνταν σ αυτήν την κατηγορία. o Παρόλα αυτά, η µετα-ανάλυση αναπτύσσεται και θα συνεχίσει στο µέλλον, γιατί ασχολείται µε δύο σηµαντικά αντικείµενα της επιστηµονικής έρευνας: 1. την συνέπεια και την αναγνώριση προτύπων και σχέσεων µεταξύ παράγοντα κινδύνου-νόσου και 2. την µελέτη της ετερογένειας. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 24
Cochrane Collaboration o H Cochrane Collaboration είναι µια οµάδα µε πάνω από 27.000 εθελοντές που δουλεύουν σε περισσότερες από 90 χώρες και διερευνούν τα αποτελέσµατα διαφόρων θεραπειών που εξετάζονται σε κλινικές δοκιµές o Ιδρύθηκε το 1993 o Ο σκοπός της είναι να δώσει στους επιστήµονες επιστήµονες την απαραίτητη πληροφορία για να πάρουν σωστές αποφάσεις στο χώρο της υγείας Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 25
(συν.) o Αυτό το καταφέρνει µε το: n να προετοιµάσει, n n να διατηρήσει και να κάνει διαθέσιµες συστηµατικές ανασκοπήσεις για τα αποτελέσµατα διαφόρων θεραπειών o Για το λόγο αυτό έχει κατασκευάσει την Cochrane Library, η οποία µεταξύ των άλλων, είναι µια τεράστια τράπεζα πληροφοριών που περιέχει τα δεδοµένα από πολλές κλινικές δοκιµές Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 26
Σφάλµα τύπου ΙΙ o Πολλές φορές µια µελέτη µπορεί να µην καταφέρει να κρίνει ως στατιστικά σηµαντική µια σχέση µεταξύ ενός παράγοντα κινδύνου και µιας ασθένειας, ενώ αυτή υπάρχει o Αντίστοιχα, στη σύγκριση µεταξύ 2 φαρµάκων, µια µελέτη µπορεί να καταλήξει στο συµπέρασµα ότι δεν υπάρχει στατιστικά σηµαντική διαφορά µεταξύ των αποτελεσµάτων των 2 φαρµάκων, ενώ αυτή υπάρχει o Στη Στατιστική, αυτό καλείται σφάλµα τύπου ΙΙ και συνήθως συµβολίζεται µε β Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 27
Ισχύς o Η ισχύς ενός στατιστικού ελέγχου ορίζεται ως 1-β (δηλαδή η πιθανότητα να βρούµε διαφορά, ενώ αυτή υπάρχει) o Συνήθως επιθυµούµε να παίρνει µεγάλες τιµές, της τάξης του 80% ή 90% o Έτσι, η ισχύς µιας µελέτης ορίζεται σαν την πιθανότητα η µελέτη αυτή να καταλήξει σε στατιστικά σηµαντικό συµπέρασµα, όταν όντως αυτό είναι αλήθεια στον πληθυσµό Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 28
Σφάλµατα στη λήψη απόφασης Αποδοχή υπόθεσης Η ο από το δείγµα µε βάση το Σ.Κ. Απόρριψη υπόθεσης Η A από το δείγµα µε βάση το Σ.Κ. Υπόθεση Ηο ü Σφάλµα τύπου Ι αληθής στον πληθυσµό ή α Υπόθεση Ηο ψευδής στον πληθυσµό Σφάλµα τύπου ΙΙ ή β ü Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 29
Π.χ.: Έστω Η 0 : Η χρήση αντ/κών δε σχετίζεται µε τον καρκίνο του µαστού Αποδοχή υπόθεσης Η ο από το δείγµα µε βάση το Στατιστικό Κριτήριο Απόρριψη υπόθεσης Η A από το δείγµα µε βάση το Στατιστικό Κριτήριο Υπόθεση Ηο ü Σφάλµα τύπου Ι αληθής στον πληθυσµό ή α Υπόθεση Ηο ψευδής στον πληθυσµό Σφάλµα τύπου ΙΙ ή β ü Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 30
Κριτήριο λήψης απόφασης o Η ακριβής τιµή του σφάλµατος Τύπου Ι για τα δεδοµένα του προβλήµατος (p value) είναι η πιθανότητα η ληφθείσα απόφαση να είναι υπέρ της ύπαρξης σχέσης, ενώ στην πραγµατικότητα δεν υπάρχει σχέση. o Θέλουµε να έχει πολύ µικρή τιµή (συνήθως < 5%). Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 31
Σφάλµα τύπου Ι και τύπου ΙΙ o Η αύξηση του αριθµού των παρατηρήσεων συνεπάγεται µείωση της πιθανότητας σφάλµατος και των 2 τύπων o Αυτό έχει σαν αποτέλεσµα την αύξηση της ισχύος µιας δοκιµασίας o Πολλές µελέτες που γίνονται µε δείγµα κατά πολύ µικρότερο από αυτό που απαιτείται, καταλήγουν σε µη στατιστικά σηµαντικά αποτελέσµατα, λόγω χαµηλής ισχύος Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 32
Αύξηση της ισχύος o Ένας τρόπος να αυξήσουµε την ισχύ και να µελετήσουµε τη σχέση που µας αφορά χωρίς µεγάλο κόστος, είναι να λάβουµε υπόψη πολλές (αν όχι όλες) µελέτες που έχουν γίνει πάνω στο συγκεκριµένο ερώτηµα, έτσι ώστε ο συνολικός πληθυσµός να είναι το άθροισµα όλων των επιµέρους πληθυσµών o Με τον τρόπο αυτό µπορούµε να ελέγξουµε και τι συµβαίνει σε περισσότερους από ένα πληθυσµούς Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 33
Αύξηση της ισχύος o Έτσι, µε τη µετα-ανάλυση έχουµε ως αποτέλεσµα την αύξηση της ισχύος της έρευνάς µας, µε το να λαµβάνουµε υπόψη περισσότερους πληθυσµούς o Αυξάνεται η πιθανότητα να βρούµε στατιστικά σηµαντικά αποτελέσµατα, όταν όντως αυτά υπάρχουν... Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 34
Στάδια εφαρµογής µιας µεταανάλυσης 1. Διατύπωσης της υπόθεσης o Αντικείµενο µελέτης o Χρηστικός (operational) ορισµός του αποτελέσµατος o Καθορισµός του είδους των ερευνών που θα συµπεριληφθούν 2. Βιβλιογραφική αναζήτηση o Συστηµατικό σφάλµα δηµοσίευσης (Publication bias) 3. Αξιολόγηση της βιβλιογραφίας o Ποιές πληροφορίες κωδικοποιούνται o Ποιότητα και συγγένεια µε το αντικείµενο o Κριτήρια αποδοχής / απόρριψης. Ποιοτική βαθµολόγηση 4. Ανάλυση o Συνδυασµός µελετών o Ποιός δείκτης αιτιότητας; (σχετική διαφορά, σχετικός κίνδυνος, σχετικός λόγος). o Μοντέλα σταθερών (fixed) ή τυχαίων (random) επιδράσεων. o Τέστ οµογένειας / ετερογένειας 5. Αξιολόγηση των µοντέλων o Ανάλυση ευαισθησίας Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 35
Διατύπωση της υπόθεσης o Παράδειγµα 1. (Lipworth et al). n Σκοπός: Αξιολόγηση των επιδηµιολογικών δεδοµένων σχετικά µε το ιστορικό του θηλασµού και την πιθανή µείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του µαστού. n Μελέτες που περιλαµβάνονται: o Εργασίες από το 1996 µέχρι το 1998 o Να περιλαµβάνουν πάνω από 200 ασθενείς o Να ελέγχουν για τον αριθµό των τελειόµηνων κυήσεων και την ηλικία πρώτου τοκετού. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 36
(Συνέχεια) o Παράδειγµα 2. (Longnecker et al) n Σκοπός: Η διερεύνηση της υπόθεσης ότι υπάρχει δοσολογική σχέση µεταξύ της κατανάλωσης οινοπνευµατωδών και αυξηµένου κινδύνου εµφάνισης καρκίνου του µαστού. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 37
n Μελέτες που περιλαµβάνονται: 1. Έγινε αξιολόγηση των µελετών. o o Η αξιολόγηση έγινε τυφλά ως προς τα ονόµατα των συγγραφέων, τον τόπο της µελέτης, την χρονική περίοδο µελέτης, τη ποσότητα της κατανάλωσης οινοπνευµατωδών στους ασθενείς και µάρτυρες, τους σχετικούς κινδύνους και τα αποτελέσµατα γενικά. Η αξιολόγηση έγινε ανεξάρτητα από 2 ερευνητές. Η συνολική βαθµολογία υπολογίστηκε µε βάση σταθµισµένο µέσο όρο από τη µεθοδολογία (80%) και την ανάλυση (20%). 2. Η µετα-ανάλυση έγινε χωριστά για τις µελέτες ασθενών-µαρτύρων και για τις προοπτικές µελέτες. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 38
(συνέχεια) o Παράδειγµα 3. n Σκοπός: Διερεύνηση της σχέσης ανάµεσα στην θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης και τον κίνδυνο εµφάνισης καρκίνου του µαστού. n Μελέτες που περιλαµβάνονται: o Να έχουν τουλάχιστον 100 ασθενείς. o Να έχουν πληροφορίες για τη θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης και για παράγοντες που σχετίζονται µε την αναπαραγωγή και την εµµηνόπαυση. o Από τις 63 µελέτες που βρέθηκαν τελικά µόνο 51 συµµετέχουν στην µετα-ανάλυση. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 39
Βιβλιογραφική αναζήτηση o Σε κάθε περίπτωση πρέπει να περιγράφεται µια συγκεκριµένη διαδικασία. o Είναι πολύ σηµαντικό να περιλαµβάνονται όλες οι σχετικές µελέτες σε µια µετα-ανάλυση. o Στο πλαίσιο της Cochrane Collaboration υπάρχουν ορισµένα αρχεία καταγραφής (δηµοσιευµένων και αδηµοσίευτων) κλινικών δοκιµών κατά θέµα. Αν ενδιαφερόµαστε για θέµα που περιλαµβάνεται σ αυτά τα αρχεία, τότε ενδείκνυται η χρήση τους. o Για τις µη πειραµατικές µελέτες δεν υπάρχει αντίστοιχος τρόπος να βρεθούν αδηµοσίευτες µελέτες. n Οπότε αναζήτηση περιορίζεται στις δηµοσιευµένες και σε όσες αδηµοσίευτες µπορούµε να βρούµε µέσω προσωπικής επαφής µε τους ερευνητές Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 40
(συνέχεια) o Στάδια βιβλιογραφικής αναζήτησης n Προσωπικά αρχεία n Ηλεκτρονική αναζήτηση µέσω της βάσης MEDLINE και λέξεων-κλειδιών. n Αναζήτηση νέων εργασιών από τους βιβλιογραφικούς καταλόγους των εργασιών που βρέθηκαν στο στάδιο 2. n Προσωπική επικοινωνία µε γνωστούς επιστήµονες που εργάζονται στο συγκεκριµένο θέµα. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 41
Αναζήτηση µέσω MEDLINE o H MEDLINE είναι µια ηλεκτρονική βάση δεδοµένων µε πληροφορίες των δηµοσιεύσεων 3200 βιο-ιατρικών περιοδικών, από το 1966. Στη MEDLINE βρίσκουµε τις βιβλιογραφικές αναφορές και αν υπάρχει την περίληψη του άρθρου o http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ o Ο σκοπός της αναζήτησης είναι να βρεθούν όσο γίνεται περισσότερα σχετικά άρθρα (ευαισθησία) και µόνο αυτά (ειδικότητα). Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 42
Αναζήτηση µέσω MEDLINE o Ένας τρόπος να ξεκινήσουµε είναι από τις λέξειςκλειδιά 2-3 εργασιών που έχουµε. Επειδή πολλές φορές από µια βιβλιογραφική αναζήτηση προκύπτουν πολλά άρθρα χρειάζεται να περιορίσουµε τον αριθµό βάζοντας πιο πολλές λέξεις κλειδιά. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 43
Παράδειγµα π.χ. Αναζήτηση µε τις λέξεις: anticoagulants or warfarin and corebrovascular disorders or thromboembolism and atrial fibrillation è 481 εργασίες Αν προστεθεί clinical trials è 64 εργασίες Αν εξαιρεθούν οι κατηγορίες: metaanalysis, comment, editorial, letter è 54 εργασίες Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 44
Περιορισµοί των ηλεκτρονικών βάσεων δεδοµένων o Η MEDLINE δεν καλύπτει όλα τα περιοδικά o Η αναζήτηση µέσω MEDLINE δεν είναι ποτέ πλήρης όπως δείχνουν συγκεκριµένες µελέτες. n Εποµένως πρέπει να συµπληρώνεται από άλλες µεθόδους, όπως τα σχετικά άρθρα, αναζήτηση άρθρων που αναφέρουν αυτά που ήδη εντοπίστηκαν κλπ. o Είναι δύσκολο να βρεθούν οι δηµοσιεύσεις σε γλώσσες εκτός της αγγλικής. Οµως διάφορες µελέτες έχουν δείξει ότι η ποιότητα των κλινικών δοκιµών που δηµοσιεύονται στα αγγλικά ή γερµανικά είναι ίδια, ενώ για τις µελέτες που δηµοσιεύονται στα αγγλικά υπάρχει συστηµατικό σφάλµα και δείχνουν σε µεγαλύτερο ποσοστό στατιστικά σηµαντικά αποτελέσµατα. o Υπάρχουν ορισµένα είδη δηµοσιεύσεων που δεν βρίσκονται στη MEDLINE όπως εκθέσεις υπουργείων, κεφάλαια βιβλίων, πρακτικά συνεδρίων, διατριβές κλπ. Η αναζήτηση τους µέσω επικοινωνίας µε συγκεκριµένους επιστήµονες είναι ενδεδειγµένη. o Τέλος υπάρχουν και µελέτες που έχουν ολοκληρωθεί αλλά παραµένουν αδηµοσίευτες. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 45
Συστηµατικό σφάλµα δηµοσίευσης (publication bias) o Ολες οι εργασίες δεν έχουν την ίδια πιθανότητα να δηµοσιευτούν. n Συγκεκριµένα, αυτές που βρίσκουν στατιστικά σηµαντικές συσχετίσεις έχουν µεγαλύτερη πιθανότητα να δηµοσιευτούν σε επιστηµονικά περιοδικά. n Το συστηµατικό σφάλµα προκύπτει ακριβώς επειδή οι δηµοσιευµένες µελέτες δεν είναι αντιπροσωπευτικές του συνόλου των µελετών που έχουν γίνει σ ένα θέµα. o Η ύπαρξη αυτού του συστηµατικού σφάλµατος είναι µελετηµένη και τεκµηριωµένη. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 46
(συνέχεια) o Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τη δηµοσίευση ή όχι (το 1991) 285 µελετών τις οποίες είχε εγκρίνει η Central Oxford Research Ethics Committee κατά την περίοδο 1984-87 και των οποίων η ανάλυση είχε ολοκληρωθεί: Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 47
(συνέχεια) Αποτέλεσµα µελέτης ΣΣ ΣΜΣ Δηµοσίευση N % N % Ναι 93 60,4 45 34,3 Μόνο παρουσίαση 38 24,7 31 23,7 Οχι 23 14,9 55 42,0 Σύνολο 154 100,0 131 100,0 ΣΣ: Στατιστικά σηµαντικό, ΣΜΣ: Μη-στατιστικά σηµαντικό Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 48
(συνέχεια) o Ο κος Ιωαννίδης (Ιατρική Σχολή Ιωαννίνων) το 1998 µελέτησε την πορεία 66 ολοκληρωµένων κλινικών δοκιµών που αξιολογούσαν την αποτελεσµατικότητα διαφόρων θεραπευτικών σχηµάτων στην εξέλιξη της HIV λοίµωξης και είχαν χρηµατοδοτηθεί από τα εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ. o Ο χρόνος από την αρχή της εισαγωγής των ασθενών µέχρι τη δηµοσίευση ήταν σηµαντικά µεγαλύτερος για τις µη στατιστικά σηµαντικές µελέτες (6,5 έτη έναντι 4,3 έτη). n Αυτό το αποτέλεσµα σηµαίνει ότι µια µετα-ανάλυση που γίνεται γρήγορα έχει µεγαλύτερη πιθανότητα να ευννοεί µια θεραπεία. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 49
(συνέχεια) o Το συστηµατικό σφάλµα δηµοσίευσης µπορεί να αλλάξει τελείως το αποτέλεσµα µιας µετα-ανάλυσης. o Συχνά το σφάλµα αυτό αποδίδεται στην πολιτική των επιστηµονικών περιοδικών. n Οµως µελέτες δείχνουν ότι οι ερευνητές αργούν περισσότερο να υποβάλλουν για δηµοσίευση αρνητικά αποτελέσµατα. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 50
(συνέχεια) o Καθυστέρηση δηµοσίευσης τυχαιοποιηµένων κλινικών µελετών για θεραπευτικά σχήµατα σε άτοµα µε HIV λοίµωξη. Χρόνος (έτη, διάµεση τιµή) Αποτέλεσµα µελέτης Αρχή µελέτης δηµοσίευση Τέλος µελέτης υποβολή για δηµ. Υποβολή - δηµοσίευση ΣΣ 4.3 1.0 0.8 ΜΣΣ 6.5* 1.6* 1.1* * Στατιστικά σηµαντικές διαφορές Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 51
Λύσεις γιά το πρόβληµα του συστηµατικού σφάλµατος δηµοσίευσης o o o o Αγνοούµε το πρόβληµα Επιχειρούµε να βρούµε όλες τις µελέτες, δηµοσιευµένες ή αδηµοσίευτες Χρησιµοποιούµε στατιστικές µεθόδους για την ποσοτική του εκτίµηση και διόρθωση. Ένα τόσο καλά τεκµηριωµένο πρόβληµα είναι αδύνατον να αγνοηθεί. Η αναζήτηση όλων των µελετών συνιστάται. n Για τις ανασκοπήσεις που γίνονται στο πλαίσιο της Cochrane Collaboration απαιτείται η αναζήτηση των µη δηµοσιευµένων εργασιών. n Για τις έρευνες παρατήρησης δεν υπάρχει αρχείο και είναι εξαιρετικά δύσκολη η αντίστοιχη αναζήτηση. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 52
Συλλογή καταγραφή δεδοµένων o Επαναληπτότητα (reliability) n Παρόλο που φαίνεται αυτονόητο ότι θα υπάρχει επαναληπτότητα στις πληροφορίες που καταγράφονται από µια δηµοσιευµένη εργασία, στην πραγµατικότητα παρατηρούνται διαφορές. n Έτσι, θα πρέπει να αναπτύσσονται συγκεκριµένοι κανόνες για την καταγραφή των πληροφοριών και αν υπάρχουν περισσότεροι του ενός καταγραφείς πληροφοριών θα πρέπει να εκπαιδεύονται µαζί και να αξιολογείται η µεταξύ τους επαναληπτότητα. n Οι πληροφορίες πρέπει να καταγράφονται σε ειδικά διαµορφωµένες φόρµες µε ξεκάθαρη σειρά και πλήρη επεξήγηση (πρωτόκολλο). Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 53
(συνέχεια) o Εγκυρότητα (validity) n Η εγκυρότητα της µετα-ανάλυσης αντανακλά την εγκυρότητα των επι µέρους µελετών. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 54
Συστηµατικά σφάλµατα στην καταγραφή των πληροφοριών o Υποκειµενική προκατάληψη του ερευνητή (µπορεί να προκύπτει από άποψη που έχει, ή από γνώση της ερευνητικής οµάδας ή του περιοδικού κ.α.) n Μια προτεινόµενη λύση είναι η τυφλή αξιολόγηση των εργασιών ως πρός τους συγγραφείς, το περιοδικό και τον χρηµατοδότη. o Μια µελέτη που έγινε έδειξε ότι η επίδραση της τυφλής ή µη τυφλής αξιολόγησης δεν έκανε µεγάλη διαφορά στα αποτελέσµατα της µεταανάλυσης και επειδή η τυφλή αξιολόγηση είναι µια ιδιαίτερα επίπονη διαδικασία, τελικά δεν συνιστάται. o Θα πρέπει όµως να υπάρχουν λεπτοµερείς και ξεκάθαροι κανόνες καταγραφής πληροφοριών. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 55
Καθορισµός των κριτηρίων γιά την αποδοχή των µελετών o Στόχοι n Επαναληπτότητα n Ελάττωση πιθανότητας συστηµατικών σφαλµάτων o Καθορισµός εκ των προτέρων n Τα κριτήρια πρέπει να περιλαµβάνονται σε ειδικό πρωτόκολλο που αναπτύσσεται πριν από την εφαρµογή της µελέτης o Εφαρµογή n Μελέτες που απορρίπτονται καθώς και οι λόγοι απόρριψης πρέπει να καταγράφονται Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 56
Βασικά κριτήρια αποδοχής o Να είναι σαφής ο σχεδιασµός της µελέτης o Να καταγράφονται η χρονική περίοδος µελέτης και το έτος δηµοσίευσης o Να αποφασιστούν οι γλώσσες δηµοσίευσης o Να καθοριστούν κριτήρια επιλογής όταν υπάρχουν πολλαπλές δηµοσιεύσεις από τον ίδιο πληθυσµό o Να καθοριστούν τυχόν περιορισµοί για το µέγεθος δείγµατος ή την περίοδο παρακολούθησης o Ταξινόµηση των θεραπευτικών σχηµάτων (για τις κλινικές δοκιµές) ή της έκθεσης (για τις µελέτες παρατήρησης) o Κριτήρια για τις µη δηµοσιευµένες εργασίες Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 57
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΥΠΑΡΞΗΣ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΩΝ ΑΠΟ ΕΝΑ ΠΛΗΘΥΣΜΟ/ ΜΙΑ ΜΕΛΕΤΗ o Το πρόβληµα είναι ότι οι πολλαπλές δηµοσιεύσεις από την ίδια µελέτη δεν είναι ανεξάρτητες Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 58
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΠΕΡΙΟΔΟΥ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ o Συχνά εξαιρούνται οι µικρές µελέτες. Ο λόγος είναι ότι οι στατιστικές µέθοδοι που εφαρµόζονται στη µετα-ανάλυση είναι συχνά ασυµπτωτικές και τείνουν να δίνουν υπερβολικό βάρος στις µικρές µελέτες. o Επίσης, συχνά εξαιρούνται οι µελέτες µε µικρή περίοδο παρακολούθησης. o Τ α κ ρ ι τ ή ρ ι α α υ τ ά π ρ έ π ε ι ν α περιλαµβάνονται στο πρωτόκολλο της µετα-ανάλυσης. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 59
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΧΡΟΝΟΥ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗΣ o Η MEDLINE άρχισε το 1966. Αλλά αυτός δεν είναι επαρκής λόγος για να καθορίζεται ως ηµεροµηνία αρχής µιας αναζήτησης το 1966. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 60
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ Ή ΕΚΘΕΣΕΙΣ, ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΥΓΕΙΑΣ, ΠΛΗΘΥΣΜΟΙ o Έκθεση/ θεραπεία o Αποτέλεσµα (π.χ. εγκεφαλικό γενικά ή θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο) o Πληθυσµοί (π.χ. όλες οι ηλικίες, µόνο ηλικιωµένοι) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 61
ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ o Αδρός ή µετά από έλεγχο συγχυτικών παραγόντων (ποιών); o Για ολόκληρο το δείγµα ή/και για υπό οµάδες; o Π ι θ α ν ο ί κ α ν ό ν ε ς ( π ρ έ π ε ι ν α συµπεριλαµβάνονται στο πρωτόκολλο) n n n n Δείκτης µετά από έλεγχο µόνο της ηλικίας Δείκτης µετά από έλεγχο καθορισµένων συγχυτικών παραγόντων Ο δείκτης µε τους πιο πολλούς ελέγχους συγχυτικών παραγόντων Ο δείκτης που αναγράφεται στην περίληψη Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 62
ΣΥΝΘΕΤΙΚΕΣ ΕΚΤΙΜΗΣΕΙΣ ή ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΤΗΣ ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑΣ; o Οι έρευνες παρατήρησης που αποτελούν το αντικείµενο µελέτης στη µετα-ανάλυση µπορεί να διαφέρουν ως προς τα αποτελέσµατα για πολλούς λόγους, µεταξύ των οποίων: n Διαφορετικός σχεδιασµός n Διαφορά στον ορισµό του αποτελέσµατος n n n Διαφορά στην συλλογή δεδοµένων Διαφορά στον έλεγχο των συστηµατικών σφαλµάτων (περιλαµβανοµένου του ελέγχου συγχυτικών παραγόντων). Διαφορετική κατανοµή παραγόντων που επιδρούν στο µέγεθος του αιτιολογικού δείκτη (effect modifiers). Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 63
ΣΥΝΘΕΤΙΚΕΣ ΕΚΤΙΜΗΣΕΙΣ ή ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΤΗΣ ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑΣ; o Οι πειραµατικές έρευνες παρουσιάζουν µικρότερες διαφορές και µεγαλύτερη οµοιογένεια. o Παρόλα αυτά, ακόµα και στις πειραµατικές µελέτες αλλά και στις µελέτες παρατήρησης, η διερεύνηση της ετερογένειας είναι σηµαντική. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 64
ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ o Μοντέλα σταθερών και µοντέλα τυχαίων επιδράσεων n Στα µοντέλα σταθερών επιδράσεων (fixed effects) υποθέτουµε ότι όλες οι έρευνες εκτιµούν µια συγκεκριµένη επίδραση. n Στα µοντέλα τυχαίων επιδράσεων (random effects) υποθέτουµε ότι οι µελέτες που συµπεριλαµβάνονται στη µετα-ανάλυση είναι ένα τυχαίο δείγµα κάποιου ολικού πληθυσµού µελετών. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 65
Διαγράµµατα δάσους (forest plots) Pascal Ideo IMPP Andreani Conn PROVA STRAUSS Colman Combined -5 Αλέξανδρος Γρυπάρης, 0 PhD 5 66 logor
Ποιόν δείκτη αιτιότητας; o Στις µη-πειραµατικές έρευνες συνήθως χρησιµοποιείται ο σχετικός κίνδυνος ή ο σχετικός λόγος. n Στις προοπτικές µελέτες είναι δυνατόν να χρησιµοποιηθεί και η διαφορά του κινδύνου σε εκτεθειµένους και µη-εκτεθειµένους. o Στις κλινικές δοκιµές χρησιµοποιείται πιο συχνά η διαφορά του κινδύνου. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 67
Μέθοδοι που µπορούν να χρησιµοποιηθούν για κάθε µοντέλο και κάθε δείκτη αιτιότητας Μοντέλο Μέθοδος Δείκτης Αιτιότητας Mantel Haenszel Λόγος Σταθερών επιδράσεων Peto Λόγος Διακύµανσης Λόγος και διαφορά Τυχαίων επιδράσεων Der Simonian-Laird Λόγος και διαφορά Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 68
Εφαρµογή της µεθόδου Mantel- Haenszel Δεδοµένα από 2 µελέτες ασθενών-µαρτύρων για το ρόλο του παθητικού καπνίσµατος στην εµφάνιση καρκίνου του πνεύµονα. Εκτεθειµένοι Μή εκτεθειµένοι Μελέτη 1 Ασθενείς 90 44 134 Υγιείς 245 157 402 Σύνολο 335 201 536 OR 1 = 1.31 95% ΔΕ: (0.85, 2.02) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 69
(συνέχεια) Εκτεθειµένοι Μή εκτεθειµένοι Μελέτη 2 Ασθενείς 115 84 199 Υγιείς 152 183 335 Σύνολο 267 267 534 OR 2 = 1.65 95% ΔΕ: (1.14, 2.39) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 70
(συνέχεια) o Αν χρησιµοποιήσουµε τη µέθοδο των Mantel-Haenszel προκύπτει: n ΟR M-H = 1.49 και 95% ΔΕ: (1.14, 2.095) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 71
Μειονεκτήµατα o Απαιτείται ο Πίνακας 2x2 o Δεν είναι δυνατόν να ελεγχθούν συγχυτικοί παράγοντες που δεν έχουν ήδη ελεγχθεί στην κάθε έρευνα Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 72
ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΟΜΟΙΟΓΕΝΕΙΑΣ / ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑΣ o (HOMOGENEITY / ΗETEROGENEITY TESTS) n Όταν υπάρχει ένδειξη ετερογένειας, δεν είναι σκόπιµο να υπολογίζεται ένας συνθετικός δείκτης αιτιότητας. n Τα τεστ ετερογένειας θεωρούνται χαµηλής ισχύος Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 73
Παράδειγµα o Δεδοµένα παθητικού καπνίσµατος - καρκίνου του πνεύµονα Μέθοδος Μοντέλο Συνοπτικοί RR 95% Δ.Ε. Μ-Η Σταθερών επιδράσεων 1.49 1.14-1.95 Δ.Ε. Σταθερών επιδράσεων 1.50 1.13-1.98 D.L. Τυχαίων επιδράσεων 1.50 1.13-1.99 Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 74
Σχόλια o o o o Τα µοντέλα τυχαίων επιδράσεων θα διαφέρουν από τα µοντέλα σταθερών αν υπάρχει ετερογένεια. Σε περίπτωση που υπάρχει ετερογένεια είναι ιδιαίτερα συζητήσιµο αν θα πρέπει να εκτιµηθεί ένας συνοπτικός αιτιολογικός δείκτης. Η εφαρµογή του µοντέλου τυχαίων επιδράσεων δεν αναιρεί την ετερογένεια, ούτε υποκαθιστά τη διερεύνηση της. Οι µέθοδοι που βασίζονται σε τυχαίες επιδράσεις, στην πράξη δίνουν µεγάλο βάρος (weight) στις µικρές µελέτες. n Αυτό έχει το µειονέκτηµα ότι µια µελέτη που δηµοσιεύεται ενδεχοµένως λόγω µεροληψίας (publication bias), παίρνει βάρος σε σχέση µε µια µεγαλύτερη και καλύτερη. Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 75
Ανάλυση ευαισθησίας o Εφαρµογή εναλλακτικών αναλύσεων µε σκοπό να φανεί η ευαισθησία των βασικών αποτελεσµάτων στην µέθοδο ανάλυσης o Αθροιστική µετά-ανάλυση: σταδιακή µεταανάλυση µε εισαγωγή µιας-µιας µελέτης, συνήθως κατά χρονολογική σειρά o Ανάλυση κατά υπο-οµάδες (συνήθως σύµφωνα µε τον σχεδιασµό ή άλλο κριτήριο) o Ανάλυση χωρίς τις ακραίες µελέτες (σύµφωνα µε τις τιµές του αιτιολογικού δείκτη ή την ποιότητα κλπ) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 76
Mετα-ανάλυση µε χρήση των αρχικών δεδοµένων (pooled analysis) o Πλεονεκτήµατα: n Χρήση κοινών ορισµών, κώδικα, κατηγοριών n Έλεγχος των ίδιων συγχυτικών παραγόντων n Χρήση των ίδιων υπο-οµάδων n Εκτίµηση επιδράσεων που δεν είχαν διερευνηθεί στις αρχικές µελέτες Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 77
Mετα-ανάλυση µε χρήση των αρχικών δεδοµένων (pooled analysis) o Μειονεκτήµατα: n Ακριβή n Χρονοβόρα n Αναγκαστική εξαίρεση των µελετών για τις οποίες δεν βρίσκονται τα αρχικά δεδοµένα Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 78
Παράδειγµα o Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997 o Χρησιµοποιήθηκαν κοινές κατηγορίες για την θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης, που επέτρεψαν την εξαγωγή συµπερασµάτων για την δοσολογική απόκριση. o Αναλύθηκαν δεδοµένα από έρευνες που ο πρωταρχικός στόχος τους ήταν σχετικός µε τη χρήση των αντισυλληπτικών. o Χάθηκαν 12 µελέτες Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 79
Το παράδοξο του Simpson o Με τον όρο αυτό αναφερόµαστε στο φαινόµενο στο οποίο η σχέση µεταξύ 2 διαφορετικών οµάδων ως προς κάποιο παράγοντα αντιστρέφεται όταν οι οµάδες συγχωνεύονται o Είναι πολύ γνωστό φαινόµενο στον Ιατρικό χώρο, καθώς και στο χώρο των κοινωνικών επιστηµών Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 80
Παραδείγµατα o Τα παρακάτω δεδοµένα προέρχονται από µια έρευνα που σύγκρινε 2 θεραπείες για πέτρα στα νεφρά o Ο επόµενος πίνακας απεικονίζει τα ποσοστά επιτυχίας για τις 2 θεραπείες Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 81
(συν.) Θεραπεία Α Μικρές πέτρες Οµάδα 1 93% (87 άτοµα) Θεραπεία Β Οµάδα 2 87% (270 άτοµα) Μεγάλες πέτρες Οµάδα 3 73% (263 άτοµα) Οµάδα 4 69% (80 άτοµα) Συνολικά 78% (350 άτοµα) 83% (350 άτοµα) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 82
(συν.) Θεραπεία Α Μικρές πέτρες Οµάδα 1 93% (87 άτοµα) Θεραπεία Β Οµάδα 2 87% (270 άτοµα) Μεγάλες πέτρες Οµάδα 3 73% (263 άτοµα) Οµάδα 4 69% (80 άτοµα) Συνολικά 78% (350 άτοµα) 83% (350 άτοµα) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 83
(συν.) Θεραπεία Α Μικρές πέτρες Οµάδα 1 93% (87 άτοµα) Θεραπεία Β Οµάδα 2 87% (270 άτοµα) Μεγάλες πέτρες Οµάδα 3 73% (263 άτοµα) Οµάδα 4 69% (80 άτοµα) Συνολικά 78% (350 άτοµα) 83% (350 άτοµα) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 84
(συν.) Θεραπεία Α Μικρές πέτρες Οµάδα 1 93% (87 άτοµα) Θεραπεία Β Οµάδα 2 87% (270 άτοµα) Μεγάλες πέτρες Οµάδα 3 73% (263 άτοµα) Οµάδα 4 69% (80 άτοµα) Συνολικά 78% (350 άτοµα) 83% (350 άτοµα) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 85
(συν.) o Το παράδοξο στον προηγούµενο πίνακα είναι ότι ενώ η θεραπεία Α είναι καλύτερη και για τις µικρές αλλά και για τις µεγάλες πέτρες, η θεραπεία Β φαίνεται καλύτερη στο σύνολο o Στην περίπτωση αυτή το µέγεθος της πέτρας είναι συγχυτικός παράγοντας, και αν δε ληφθεί υπόψη παίρνουµε παραπλανητικά αποτελέσµατα Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 86
(συν.) o Το παράδοξο αυτό συµβαίνει για 2 λόγους: o Τα µεγέθη των οµάδων διαφέρουν µεταξύ τους. Στην περίπτωση αυτή οι γιατροί έδιναν στις πιο δύσκολες περιπτώσεις τη θεραπεία Α και στις πιο ελαφρές τη θεραπεία Β. Έτσι, τα συνολικά αποτελέσµατα καθορίζονται κυρίως από τις οµάδες 2 και 3 (τις µεγαλύτερες) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 87
(συν.) Θεραπεία Α Μικρές πέτρες Οµάδα 1 93% (87 άτοµα) Θεραπεία Β Οµάδα 2 87% (270 άτοµα) Μεγάλες πέτρες Οµάδα 3 73% (263 άτοµα) Οµάδα 4 69% (80 άτοµα) Συνολικά 78% (350 άτοµα) 83% (350 άτοµα) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 88
(συν.) o Ο συγχυτικός παράγοντας (µέγεθος της πέτρας) επηρεάζει πολύ τα ποσοστά επιτυχίας (περισσότερο και από τη θεραπεία) n Έτσι, η οµάδα 3 (θεραπεία Α σε ασθενείς µε µεγάλη πέτρα) έχει χαµηλότερα ποσοστά επιτυχίας από την οµάδα 2 (θεραπεία Β σε ασθενείς µε µικρή πέτρα) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 89
Παράδειγµα 2 o Το 1973 το Πανεπιστήµιο της Καλιφόρνια Berkley µηνύθηκε µε κατηγορία ότι µεροληπτούσε σε βάρος των γυναικών, στις εισαγωγές µεταπτυχιακών φοιτητών o Τα δεδοµένα από τις αιτήσεις για το φθινόπωρο του 1973 έδειχναν ότι οι άντρες είχαν αυξηµένα ποσοστά εισαγωγής σε σχέση µε τις γυναίκες, και η διαφορά ήταν µεγάλη για να είναι τυχαία Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 90
(συν.) Αιτήσεις Ποσοστό εισαχθέντων Άντρες 8442 44% Γυναίκες 4321 35% Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 91
(συν.) Σχολή Άντρες Γυναίκες Αιτήσεις % εισαγωγής Αιτήσεις % εισαγωγής Α 825 62 108 82 Β 560 63 25 68 Γ 325 37 593 34 Δ 417 33 375 35 Ε 191 28 393 24 Ζ 272 6 341 7 Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 92
(συν.) o Όπως είδατε, στα περισσότερα τµήµατα τα ποσοστά εισαγωγής ήταν µεγαλύτερα για τις γυναίκες (µε στατιστικά σηµαντική διαφορά) o Τι συνέβη, και ο αρχικός πίνακας έδειχνε διαφορετικά αποτελάσµατα; Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 93
(συν.) o Ο τελευταίος πίνακας δείχνει ότι οι γυναίκες είχαν προτίµηση στις πιο δύσκολες (ανταγωνιστικές) σχολές, που είχαν πολύ χαµηλά ποσοστά εισαγωγής, ακόµα και για αριστούχους o Αντίθετα η πλειοψηφία των αντρών προτιµάει τις 2 πρώτες σχολές, που είναι λιγότερο ανταγωνιστικές, µε αυξηµένα ποσοστά επιτυχίας Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 94
Παράδειγµα µετα-ανάλυσης o Η χρήση αντισυλληπτικών χαπιών και η πιθανή της σχέση µε τον καρκίνο του µαστού ήταν ένα µεγάλο ερευνητικό ερώτηµα για πολλά χρόνια o Ενώ είχαν πραγµατοποιηθεί πολλές επιδηµιολογικές έρευνες στο αντικείµενο αυτό, τα αποτελέσµατά τους δεν συµφωνούσαν µεταξύ τους o Στις περισσότερες έρευνες, τα υπολογιζόµενα OR ήταν γύρω στο 1, µε µεγάλα διαστήµατα εµπιστοσύνης Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 95
(συν.) o Στις έρευνες αυτές οι πληροφορίες για τη χρήση αντισυλληπτικών παρουσίαζαν µεγάλες αποκλίσεις o Αυτές οι διαφορές στην έκθεση έκαναν δύσκολη τη σύγκριση των αποτελεσµάτων των διαφορετικών µελετών o Επίσης, οι διαφορετικές µελέτες έλεγχαν για διαφορετικούς πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 96
(συν.) o Προσπαθώντας να συνθέσουν όλα τα διαφορετικά αποτελέσµατα, είχαν διεξαχθεί πολλές έρευνες ανασκόπησης και µετα-αναλύσεις o Θα συζητήσουµε για µια µετα-ανάλυση Τύπου ΙΙ, και µια Τύπου ΙΙΙ o Οι Rushton and Jones (1992) περιέλαβαν 27 έρευνες ασθενών-µαρτύρων που είχαν δηµοσιευθεί µεταξύ του 1980-1989. o Δυστυχώς, σε κάθε ερώτηµά τους χρησιµοποιούσαν µόνο υπο-οµάδες από τις επιλεγµένες έρευνες Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 97
(συν.) o Π.χ. µόνο 20 µελέτες χρησιµοποιούσαν την ηλικία ως συγχυτικό παράγοντα, και µόνο 24 µελέτες είχαν κάποια πληροφορία για τη διάρκεια χρήσης αντισυλληπτικών o Το συνολικό OR που υπολόγισαν ήταν 1,10 (95% ΔΕ: 1,04-1,17) o Επίσης, οι ερευνητές αυτοί βρήκαν σηµαντική ετερογένεια στις µελέτες που εξέτασαν Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 98
(συν.) o Το Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1996) χρησιµοποίησε δεδοµένα από 54 µελέτες (ασθενών-µαρτύρων και προοπτικές), περιλαµβάνοντας δεδοµένα πάνω από 50.000 ασθενών και 100.000 µαρτύρων o Τα δεδοµένα αυτά αποτελούν περίπου το 90% όλων των µελετών στο αντικείµενο µέχρι και τη χρονική στιγµή που έγινε η ανάλυσή τους o Στα συνολικά δεδοµένα τα OR ήταν 1,24 (95% ΔΕ: 1,15-1,33) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 99
(συν.) o Επίσης βρήκαν ότι 10 χρόνια µετά το τέλος της χρήσης αντισυλληπτικών το OR είναι 1,01 (95% ΔΕ: 0,96-1,05) o Τα αποτελέσµατα των επιµέρους µελετών ήταν κυρίως οµογενή (µιας και χρησιµοποιήθηκε το ίδιο µοντέλο, σε όλα τα δεδοµένα) Αλέξανδρος Γρυπάρης, PhD 100