«Σουλφονυλουρίες. Υπερ και κατά»

Εκπαιδευτικα µαθήµατα µέσω διαδικτύου-κύκλος 2 24 Μαΐου 2012 «Σουλφονυλουρίες. Υπερ και κατά» ρ. Α. Μελιδώνης Συντονιστής ιευθυντής Α Παθολογική Κλινική & ιαβητολογικό ΚέντροΓ.Ν. Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ» Πρόεδρος Ε Ε

ιαβήτης : Μια παγκόσµια επιδηµία Παγκοσµία αύξηση επιπολασµού διαβήτη (εκατοµµύρια εκατοµµύρια) Στον διαβήτη τύπου 2 οφείλονται το 85-95% των 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1985 1985 30 εκατοµµύρια περιπτώσεων διαβήτη 2000 150 εκατοµµύρια 2010 347 εκατοµµύρια 2025 > 480 εκατοµµύρια 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 Έτος http://www.idf.org/home/index.cfm?node=264

H ινσουλινοαντίσταση και η δυσλειτουργία του β- κυττάρου ουσιώδεις παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη Σ ΙΙ Παχυσαρκία IGT ιαβήτης Αρρύθµιστος διαβήτης Γλυκόζη (mg/dl) 350 300 250 200 150 100 50 Μεταγευµατικό σάκχαρο Σακχαρο νηστειας Σχετική λειτουργία (%) 250 200 150 100 50 0 Κλινική διάγνωση Ινσουλινοαντίσταση Ινσουλινοέκκριση -10-5 0 5 10 15 20 25 30 Έτη διαβήτη Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.

Παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη ιαβήτη τύπου 2 και οι ανάλογες αντιδιαβητικές αγωγές Αυξηµένη παραγωγή γλυκόζης. Ήπαρ Ήπαρ ινσουλίνη ινσουλίνη Ακαρβόζη Γλυκόζη Πάγκρεας ιαταραχές υποδοχέα + Μετά τον υποδοχέα (κυρίως) ινσουλίνη ινσουλίνη ινσουλίνη Περιφερικοί ιστοί (Μυς) Ινσουλινοαντοχή Θειαζολιδινεδιόνες Μετφορµίνη Μετφορµίνη Θειαζολιδινεδιόνες Μειωµένη έκκριση ινσουλίνης Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες Ινσουλίνη

Παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη ιαβήτη τύπου 2 και οι ανάλογες αντιδιαβητικές αγωγές Αυξηµένη παραγωγή γλυκόζης. ιαταραχές υποδοχέα + Μετά τον υποδοχέα (κυρίως) Περιφερικοί ιστοί (Μυς) Ινσουλινοαντοχή Γλυκόζη Ήπαρ Ήπαρ ινσουλίνη ινσουλίνη Πάγκρεας ινσουλίνη ινσουλίνη ινσουλίνη Θειαζολιδινεδιόνες Μετφορµίνη Μετφορµίνη Θειαζολιδινεδιόνες Μειωµένη έκκριση ινσουλίνης Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες Ινσουλίνη

Αξιολόγηση δράσης αξιοπιστίας και χρησιµότητας των αντιδιαβητικών αγωγών (Παράγοντες) Η αποτελεσµατικότητα στην µείωση και διατήρηση των επιπέδων της HbA1c Η ασφάλεια του φαρµάκου Οι παρενέργειες και ανεπιθύµητες δράσεις και η αποδοχή και ευκολία χρήσης από τον ασθενή Άλλα χαρακτηριστικά δράσης στο σωµατικό βάρος στο καρδιαγγειακό κίνδυνο Το (οικονοµικό) κόστος της αγωγής Nathan D NEJM 2007

Σουλφονυλουρίες (SU) 1 ης Γενιάς Τολβουταµίδη (1956) Χλωροπροπαµίδη (1957) Ακετοξαµίδη (1963) Τολαζαµίδη (1966) 2 ης Γενιάς Γλιβενκλαµίδη (1969) Γλικλαζίδη (1972) Γλιπιζίδη (1973) Γλιµεπιρίδη (1994) Μικρότερος χρόνος ηµιζωής Λιγότερες αλληλεπιδράσεις

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΣΥΧΝΟΤΕΡΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΩΝ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΩΝ Γλιβενκλαµίδη Γλικλαζίδη Γλιµεπιρίδη οσολογία (mg) 2.5-20 40-320 1-8 Αποτελεσµατική όση κοντά στη Μέγιστη (mg) 5 80 4 όσεις / 24ωρο 1 Χ 2 1 Χ 2 1 Χ 1 ιάρκεια ράσης (ώρες) 18-24 (>24) 18-24 24 Αύξηση Βάρους ΝΑΙ Ελάχιστο Ελάχιστο Σοβαρή υπογλυκαιµία * 6% <1% 1-2% Απέκκριση Νεφρά 50% Χολή 50% Νεφρ. 80% Χολή 10-20% Νεφρ. 60% Χολή 40% Γαστρεντερικές ιαταραχές 1-2 % <2% 1-8% Συµπτωµατική Υπογλυκαιµία 20% 15% 12% Έλεγχος Παρακολούθησης HbA1C HbA1C HbA1C έσµευση µε πρωτεϊνες >98% Μη ιονική >98% Μη ιονική Μεταβολίτες Μετρίως ραστικοί Μετρίως ραστικοί >98% Μη ιονική Ασθενείς ραστικοί *σοβαρή υπογλυκαιµία: γλυκ.αίµ. <60mg/dl

Σουλφονυλουρίες Μηχανισµός δράσης Αποτελεσµατικότητα Επίδραση στις επιπλοκές του διαβήτη και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο Ασφάλεια Κόστος Ενδείξεις και θέση στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 σήµερα

Σύγχρονες Θεραπείες γιατο ιαβήτη Τύπου 2 Σουλφολυνουρίες: Μηχανισµός ράσης Γλυκόζη Παγκρεατικά β-κύτταρα K ATP Περιοχή σουλφονυλουρίας K + Μεταβολισµός VDCC ATP ADP Ca 2+ Προϊνσουλίνη Πυροδότηση Ινσουλίνη Κ=κάλιο, ΑΤΡ=τριφωσφορική αδενοσίνη,, ADP=τριφωσφορική αδενοσίνη, VDCC=δίαυλοι Ca2+ εξαρτώµενοι από τη διαφορά δυναµικού Προσαρµογή από Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2-8.

Μηχανισµός δράσης σουλφονυλουριών

Σουλφονιλουρίες: Μηχανισµός δράσης Έντερο: Απορρόφηση γλυκόζης Μυϊκός και Λιπώδης Ιστός: πρόσληψη γλυκόζης Γλυκόζη αίµατος Ήπαρ: : (-)( ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Ήπαρ: αποθήκη γλυκογόνου Πάγκρεας: έκκριση ινσουλίνης* *Ανεξάρτητα από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσµατος

Ρύθµιση της έκκρισης ινσουλίνης Χαµηλή γλυκόζη β-κύτταρο glucose Αυξηµένη γλυκόζη K ATP channel Ca 2+ VDCC Αύξηση γλυκόζης GLUT2 K ATP channel VDCC Ca 2+ Glucose K + Ινσουλίνη [Ca 2+ ] I ATP Έκκριση Ινσουλίνης [Ca 2+ ] I Adapted from Rajan A. 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association

Μηχανισµός δράσης των ινσουλινοεκκριτικών Sulfonylurea K ATP channel K + Έκκριση Ινσουλίνης [Ca 2+ ] I Ca 2+ VDCC Οι SUs διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης ανεξάρτητα από τα επίπεδα γλυκόζης αίµατος καταργούν την γλυκοζοεξαρτώµενη έκκριση ινσουλίνης µειώνουν τη λειτουργική έκφραση των καναλιών K ATP και προκαλούν τον αποπτοτικό θάνατο των β-κυττάρων σε χρόνια χρήση Adapted from Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385-411. Kawaki et al. Diabetes 1999; 48: 2001

Σουλφονυλουρίες Αποτελεσµατικότητα N Engl J Med 2007, 437

Σουλφονυλουρίες Αποτελεσµατικότητα JAMA. 2010;303(14):1410-1418 1418

Σουλφονυλουρίες Αποτελεσµατικότητα- Σύγκριση µε λιραγλουτίδη 1091 ασθενείς ιπλή τυφλή, πολυκεντρική, σε 21 χώρες ιάρκεια: : 26 εβδοµάδες Γλιµεπιρίδη 4mg Nauck et al, Diabetes Care 32:84 90, 2009

ADVANCE study: Οι µειώσεις στην HbA1C ανάλογα µε τα επίπεδα baseline HbA1C (intensive:gliclazide MR) 11440 άτοµα Fu=5 έτη Diabetes research and clinical practice 2010;89:126-133 133

Αλγόριθµος Ε Ε 2011 Συνήθης µείωση HbA 1 c Πλεονεκτήµατα Μειονεκτήµατα & Αντενδείξεις ίαιτα & Άσκηση 1,0-2,0 Μετφορµίνη Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης Μείωση σωµατικού βάρους Χαµηλό κόστος Βελτίωση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, όχι υπογλυκαιµίες 1,0-2,0 Χαµηλό κόστος εν προκαλεί υπογλυκαιµίες 0,5-0,8 0,8 εν προκαλεί αύξηση του σωµατικού βάρους εν προκαλεί υπογλυκαιµίες υσκολία στη συµµόρφωση Γαστρεντερικές διαταραχές, Αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια (GFR<30ml/min) Γαστρεντερικές διαταραχές, Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες 1,0-2,0 0,5-1,5 Ταχύτερη επίτευξη στόχου Χαµηλό κόστος Ταχύτερη επίτευξη στόχου Αύξηση σωµατικού βάρους, Υπογλυκαιµία (Γλιβενκλαµίδη>Γλιµεπιρίδη> Γλικλαζίδη MR). Σχετικά υψηλό κόστος Ήπιες υπογλυκαιµίες (Ρεπαγλινίδη > Νατεγλινίδη) Γλιταζόνη 0,5-1,4 Βελτιώνει το λιπιδαιµικό προφίλ Οίδηµα, Αύξηση σωµατικού βάρους Κατάγµατα Καρδιακή ανεπάρκεια όλων των σταδίων Υψηλό κόστος θεραπείας Βραδεία επίτευξη στόχου Αναστολείς DPP-4 0,5-0,8 0,8 εν προκαλούν αύξηση του σωµατικού βάρους Υψηλό κόστος θεραπείας Μµητικά GLP-1 0,5-1,0 Μείωση του σωµατικού βάρους Ενέσιµα Γαστρεντερικές διαταραχές Υψηλό κόστος θεραπείας

Η διατήρηση της γλυκαιµικής ρύθµισης µε Sulfonyrurea 1 Hanefeld (n=250 Tan (n=297) UKPDS (n=1.573) Chicago (n=230) ADOPT (n=1.441) PERISCOPE (n=181) Change in HbA 1c (%) 0-1 -2 Glimepiride Glyburide Gliclazide Glyburide Glyburide Glyburide UKPDS, Lancet 352:837-83,1998 ADOPT, NEJM 355:2427-43,2006 Chicago JAMA 296:2572-81,2006 Hanefeld, Cur Med Res Open 22:1211-15,2006 Tan, Diabetic Care 28:544-50,2005 Periscope, JAMA 299:1567-73,2008 0 1 2 3 4 5 6 10 TIME (Years)

Σουλφονυλουρίες: Αυξηµένη επίπτωση καρδιαγγειακών συµβαµάτων σε άτοµα µε τ2 σε σχέση µε τη µετφορµίνη SU SU+ MET MET UGDP Study 1972

Η αναλογία κινδύνου για θνησιµότητα και καρδιαγγειακά συµβάµατα σουλφονυλουριών και TZDs vs Μετφορµίνη Αναδροµική µελέτη UK: 92000 άτοµα µε Σ ΙΙ * 1 ης γενιάς σουλφονυλουρία 2 ης γενιάς σουλφονυλουρία Πιογλιταζόνη Μόνη ή σε συνδυασµό Ε. Μ. 1.36 (1.01 2.02) 1.09 (0.94 1.27) 0.71 (0.39 1.30) Καρδιακή Ανεπάρκεια 1.01 (0.70 1.47) 1.18 (0.94 1.34) 1.17 (0.77 1.77) Θνησιµότητα 1.37 (1.11 1.71) 1.24 (1.14 1.35) 0.69 (0,49 0.98) * Προσαρµογή για φύλο, διάρκεια Σ, chal, BMI, A 1 C, Κρεατινίνη, ΑΠ, κάπνισµα, ιστορικό CVD BMJ 2009;339:b 4731

UKPDS: Η επίδραση των διαφόρων µορφών εντατικοποιηµένης γλυκαιµικής ρύθµισης στην θνητότητα και τις καρδιαγγειακές επιπλοκές Θάνατοι σχετιζόµενοι µε τον διαβήτη Έµφραγµα µυοκαρδίου Metformin risk a p Sylphonylurea or insulin risk b p Glibenclamide risk b 42% 0.017 10% 0.34 8% 0.59 39% 0.01 16% 0.052 22% 0.056 p a: overweight patients b: main UKPDS cohort

ADOPT study: Η ασφάλεια µε τις διάφορες αγωγές Συµβάµατα Rosiglitazone Metformin Glybur. Νοσηλείες 12% 12% 12% Θάνατοι 2,3% 2,1% 2,2% Καρδιαγγ. Συµβ. (νοσηλ.) 3,4% 3,2% 1,8% * Καρδ. Ανεπάρκεια 0,8% 0,8% 0,2% Καρδιολογικη Επιβεβαίωση Καρδ.ανεπαρκειας 0,6% 0,6% 0,3% * P<0.01 Κahn St. et al. NEJM 2006; 355: 2427-43

Η δράση των σουλφονυλουριών στα β-παγκρεατικό κύτταρο και στα καρδιακά µυοκύτταρα EHJ advanced access published April 2, 2011

Σε συνθήκες ισχαιµίας οι δίαυλοι Κ παραµένουν ανοικτοί επιτρέποντας τη µυϊκή χάλαση, την αγγειοδιαστολή και την µειωµένη κατανάλωση Ο2 Υποδοχείς SUR1- β-κύτταρο Υποδοχείς SUR2A- µυοκαρδιακό κύτταρο Υποδοχείς SUR2B- λείο µυϊκό κύτταρο

Ισχαιµική προπόνηση του µυοκαρδίου Αναστολή µε τις σουλφονυλουρίες?? Αναστολή της «ισχαιµικής προπόνησης» του µυοκαρδίου. Μείωση επέκτασης του ΟΕΜ Καλύτερη πρόγνωση (Θεωρητικό µοντέλο-έλλειψη τεκµηρίωσης από µεγάλες µελέτες)

French Registry Study: When patients taking glyburide were compared with those taking gliclazide or glimepiride, two sulfonylureas that appear to lack cardiac effects, early mortality ty was almost 3-fold 3 higher (7,5 vs 2,7%) with glyburide

Cardiovascular Diabetology 2010

Θνησιµότητα και καρδιαγγειακός κίνδυνος σχετιζόµενα µε την λήψη διαφόρων ινσουλινοεκκριτικών (σύγκριση µε µετφορµίνη) 107.800 άτοµα µε Σ (9600 µε προηγούµενο ΕΜ) Fu= 9 έτη EHJ 2011 doi: 10.1093/eurheartj/ehr077

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Ενώ είναι αναµφισβήτητη η σχέση των α γενιάς σουλφονυλουριών µε τον αυξηµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, δεν φαίνεται να τεκµηριώνεται µε σαφήνεια παρόµοια σχέση µε τις σουλφονυλουρίες 2 ης γενιάς. Ειδικώτερα δε για τη gliclazide διαπιστώνεται σε µελέτες παρατήρησης και σαφης ευνοική δραση στην αποτροπή ή µείωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών.

Σουλφονυλουρίες Υπογλυκαιµίες JAMA. 2010;303(14):1410-1418 1418

Αντιδιαβητικές αγωγές (Μονοθεραπείες συνδυασµοί) και υπογλυκαιµίες Μετανάλυση 140 RCTs και 26 µελετών παρατήρησης Bennett W L et al. Ann Intern Med doi:10.1059/0003-4819 4819-154-9-2011

Σουλφονυλουρίες Υπογλυκαιµίες Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο Μεγάλη δόση SU Γλιβενκλαµίδη > Γλιµεπιρίδη >Γλικλαζίδη Παράλειψη γεύµατος Αυξηµένη σωµατική δραστηριότητα Μεγάλη ηλικία Έναρξη δίαιτας απώλειας βάρους Νεφρική ανεπάρκεια Ηπατική ανεπάρκεια Άνοια Ψυχιατρικά νοσήµατα Κατανάλωση οινοπνευµατωδών ιακοπή ή µείωση δόσης γλυκοκορτικοειδών Σοβαρή υπογλυκαιµία λόγω SU ΝΟΣΗΛΕΙΑ λόγω υψηλής πιθανότητας υποτροπής

Τρέχουσες θεραπείες αυξάνουν τον κίνδυνο της Υπογλυκαιµίας Hypoglycaemia, events/patient/year* 20 15 10 5 0 Glargine NPH Patients with hypoglycaemia** (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 p<0.05 glibenclamide vs. rosiglitazone 10 12 39 Rosiglitazone Metformin Glibenclamide *All symptomatic hypoglycaemic events ** Patients self-reporting (unconfirmed) hypoglycaemia Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427 43

Σουλφονυλουρίες Αύξηση σωµατικού βάρους JAMA. 2010;303(14):1410-1418 1418

Μέση απόλυτη διαφορά στο σωµατικό βάρος µεταξύ οµάδων που συγκρίνουν αντιδιαβητική αγωγή µε placebo σε τυχαιοποιηµένες µελέτες Μεταανάλυση Σύγκριση Μελέτες τυχαιοποιηµένες µε δεδοµένα Απόλυτη διαφορά στο σωµατικό βάρος µεταξύ των οµάδων σε kg (95% CI) Pioglitazone vs. control 6 3.0 (2.0-3.9) Rosiglitazone vs. control 4 3.1 (1.1-5.1) Metformin vs. control 6 0.3 (-0.3-0.9) Sulfonylureas vs. control 4 3.8 (3.6 4.0) Meglitinides vs. control 2 - Acarbose vs. control 16-0.1 (-0.5 0.2) Bolen, S. et. al. Ann Intern Med 2007; Volume 147 Issue 6

ADVANCE study: Οι αλλαγές στο σωµατικό βάρος στην εντατική (gliclazide MR) και συµβατική οµάδα σε σχέση µε το baseline βάρος και τις αντιδιαβητικές αγωγές Diabetes research and clinical practice 2010;89:126-133 133

Καρδιαγγειακή θνησιµότητα και νοσηρότητα και Sulfonylurea Μεταανάλυση 5 µελετών 3466 άτοµα Η αγωγή µε Sulfonylurea συνοδεύθηκε µε µειωµένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιµότητας (Odds Ratio: 0.92(0.68-1.26) 1.26), και καρδιαγγειακής µείζονας νοσηρότητας (OR 0.89(0.71-1.11) 1.11) συγκρινόµενη µε άλλη αντιδιαβητική αγωγή ή placebo Selvin et al, Arch Intern Med 2008;168(19):2070-2080 2080

ADOPT study: Η ασφάλεια µε τις διάφορες αγωγές Συµβάµατα Rosiglitazone Metformin Glybur. Νοσηλείες 12% 12% 12% Θάνατοι 2,3% 2,1% 2,2% Καρδιαγγ. Συµβ. (νοσηλ.) 3,4% 3,2% 1,8% * Καρδ. Ανεπάρκεια 0,8% 0,8% 0,2% Καρδιολογικη Επιβεβαίωση Καρδ.ανεπαρκειας ιαβητολογικό Κέντρο Τζανείου Γ.Ν. Πειραιά 0,6% 0,6% 0,3% * P<0.01 Κahn St. et al. NEJM 2006; 355: 2427-43

Κόστος µηνιαίας θεραπείας των φαρµάκων που συνδυάζονται µε µετφορµίνη (Μέγιστες ηµερήσιες δόσεις) Λιανική τιµή πώλησης, ηλεκτρονική συνταγογράφηση,, 9-2-20129 2012

Σύγχρονες Θεραπείες γιατο ιαβήτη Τύπου 2 Σουλφονυλουρίες: Κύρια Σηµεία Μηχανισµός δράσης Η αποτελεσµατικότητα εξαρτάται από οσολογία Ανεπιθύµητες ενέργειες Κύριος κίνδυνος Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης Λειτουργικά β-κύτταρα Μία ή δύο φορές την ηµέρα Αύξηση βάρους Υπογλυκαιµία Προσαρµογή από Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2 8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613 2620; 2620; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281 303; 303; Glynase prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol cotrol prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL prescribing information, Pfizer, 2003.

Noninsulin Therapies for Hyperglycemia in Type 2 Diabetes (2) Class Compound Mechanism Action(s) Advantages Disadvantages Cost Sulfonylureas (2 nd generation) Glibenclamide/Glyburide Glipizide Gliclazide Glimepiride Closes K ATP channels on β-cell plasma membranes Insulin secretion Generally well tolerated Reduction in cardiovascular events and mortality (UKPDS f/u) Relatively glucose-independent stimulation of insulin secretion: Hypoglycemia, including episodes necessitating hospital admission and causing death Weight gain May blunt myocardial ischemic preconditioning Low durability Low ADA. V. Diabetes Care. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S22. Adapted with permission from Silvio Inzucchi, Yale University.

Αλγόριθµος αγωγής του Σ τύπου ΙΙ Statement ADA & EASD 2006 ιάγνωση Υγιεινοδιαιτητική παρέµβαση + Metformin Όχι Ναι* Προσθήκη βασικής ινσουλίνης -Περισσότερο δραστική Προσθήκη σουλφονυλουρίας -λιγότερο ακριβή Προσθήκη Γλιταζόνης - Όχι υπογλυκαιµία Όχι Ναι* Όχι Ναι* Όχι Ναι* Εντατικοποιηµένη ινσουλίνη* Προσθήκη Γλιταζόνης Προσθήκη Προσθήκη βασικής ινσουλίνης βασικής ινσουλίνης Όχι Ναι* Όχι Προσθήκη σουλφονυλουρίας Ναι* Προσθήκη βασικής ή εντατικοποιηµένης ινσουλίνης* Εντατικοποιηµένη ινσουλίνη + Μετφορµίνη +/- Γλιταζόνη Diabetes Care 2006; 29 :1963-72

Guidelines αντιδιαβητικής αγωγής NICE 2009 1 ο βήµα: Metformin + Υγιεινοδιαιτητικήαγωγή Εάν A1C> 6,5% 2 ο βήµα: -Προσθήκη Sulfonylureaή -Προσθήκη αναστολέα DPP-4 ή TZDs (εάν η Sulfonylurea δεν είναι ανεκτή ή αντενδείκνυται ή υπάρχει κίνδυνος υπογλυκαιµίας) Εάν A1C 7,5% 3 ο βήµα:στονσυνδυασµό Sulfonylurea + Metformin -Προσθήκηαναστολέα DPP-4ήTZDs ή GLP-1 µιµητικόή -Προσθήκη βασικής ινσουλίνης (NPH ή βραδύ ανάλογο) ή διφασικής ινσουλίνης δις ηµερησίως (Εάν HbA1c 9.0%) BMJ 2009;338:1668

Οι σουλφονυλουρίες, σηµαντική θεραπευτική παρέµβαση ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΩΣ ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟ ΙΣΚΙΟ ΣE : 1)ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΕΝ ΕΙΝΑΙ ΥΠΕΡΒΑΡΑ 2)ΌΤΑΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΑΝΤΕΝ ΕΙΞΗ Ή ΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΗΝ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ 3)ΌΤΑΝ ΧΡΕΙΑΖΟΜΑΣΤΕ ΓΡΗΓΟΡΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΩΣ ΕΥΤΕΡΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΚΑΙ ΕΝ ΡΥΘΜΙΖΟΝΤΑΙ ΌΤΑΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΑ ΜΑΚΡΑΣ ΡΑΣΗΣ ΜΙΑ ΦΟΡΑ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΕΠΗΡΕΑΣΜΕΝΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ,ΠΟΥ ΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΕΚΚΡΙΤΙΚΑ ΙΣΚΙΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΝΗΜΕΡΩΝΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΙΝ ΥΝΟ ΠΙΘΑΝΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ NICE 2009

2 ο θεραπευτικό βήµα Μετφορµίνη + SU 3 ο θεραπευτικό βήµα Μετφορµίνη + Χ + SU Σε συνδυασµό µε βασική ινσουλίνη www.ede.gr

ADA,EASD 2012 T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

ADA,EASD 2012 Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Properties of anti-hyperglycemic agents Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost Biguanides Activates AMPkinase Hepatic glucose production Extensive experience No hypoglycemia Weight neutral? CVD Gastrointestinal Lactic acidosis B-12 deficiency Contraindications Low SUs / Meglitinide s Closes KATP channels Insulin secretion Extensive experience Microvasc. risk Hypoglycemia Weight gain Low durability? Ischemic preconditioning Low TZDs PPAR-γ activator insulin sensitivity No hypoglycemia Durability TGs, HDL-C? CVD (pio) Weight gain Edema / heart failure Bone fractures? MI (rosi)? Bladder ca (pio) High α-gis Inhibits α glucosidase Slows carbohydrate absorption No hypoglycemia Nonsystemic Post-prandial glucose? CVD events Gastrointestinal Dosing frequency Modest A1c Mod. Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Η φαρµακευτική αγωγή στους ασθενείς µε Σ ΙΙ NEJM 2012;366:14:1319-27 27

Σουλφονυλουρίες ΥΠΕΡ Αποτελεσµατικότητα Χαµηλό κόστος Καλή συµµόρφωση ΚΑΤΑ Υπογλυκαιµίες Αύξηση βάρους Καρδιαγγειακά επεισόδια µε τις παλαιότερες σουλφονυλουρίες ;;;;;;;

Σουλφονυλουρίες Πλεονεκτήµατα Αποτελεσµατικές (µείωση HbA1c 1-1 2%) Ασφάλεια- µακροχρόνια εµπειρία UKPDS µείωση µικροαγγειοπάθειας Καλη συµµόρφωση Κόστος (φτηνά)

Σουλφονυλουρίες Μειονεκτήµατα Κίνδυνος σοβαρής υπογλυκαιµίας 1 Αύξηση υπερινσουλιναιµίας και σωµατικού βάρους 1 Μακροπρόθεσµη αποτυχία 30% των ασθενών / έτος 2,3 εν βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη 4 Αυξηµένος κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου (εκτος γλικλαζιδης); 5 Οι α γενεάς µπορούν να προκαλέσουν αρρυθµία. Απώλεια του γλυκαιµικού ελέγχου µακροχρόνια 5,6 Εξάντληση Ανεπάρκεια β-κυττάρου 1 Krentz. Drug Safety 1994; 11: 234-238, 238, 2 Pontiroli A. Diabetes/Metabolism Reviews 1994; 10(1): 31-43, 3 Sulphonylureas. In: Martindale The Extra Pharmacopoeia. 31st Edition,1996; E Royal Pharmaceutical Society, 4 UKPDS 16: Diabetes 1995; 44: 1249-1258. 1258. 5 National Diabetes Centre (www.diabetes-mellitus.org/sfuwarning) 6 UKPDS 34: Lancet 1998; 352: 854-865 865

Σουλφονυλουρίες Σύνοψη Οι σουλφονυλουρίες είναι φάρµακα δεύτερης/τρίτης τρίτης γραµµής στην αντιµετώπιση του διαβήτη τύπου 2 Τα κύρια πλεονεκτήµατά τους είναι η µακροχρόνια εµπειρία από τη χρήση τους, η αποτελεσµατικότητά τους και το χαµηλό τους κόστος Τα κύρια µειονεκτήµατά τους είναι τα υπογλυκαιµικά επεισόδια, ενίοτε σοβαρά, και η µικρή αύξηση του σωµατικού βάρους Έχουν σαφη ένδειξη, ως προσθήκη στη µετφορµίνη, όταν το κόστος αποτελεί τη βασική προτεραιότητα της θεραπείας. Προτιµώνται συχνά όταν απαιτείται γρήγορο και έντονο υπογλυκαιµικό αποτέλεσµα Πρέπει να αποφεύγονται οπωσδήποτε σε άτοµα επιρρεπή και ευάλωτα στην υπογλυκαιµία

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!!!

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΑΝΤΙ ΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΙΣΚΙΩΝ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥ-ΡΙΕΣ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ ΘΕΙΑΖΟΛΙΝΕ ΙΟ-ΝΕΣ ΑΚΑΡΒΟΖΗ Μηχανισµός δράσης Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης Μείωση ηπατ. Παραγ. γλυκόζης Μείωση αντίστασης στην ινσουλίνη Μείωση αντίστασης στην ινσουλίνη Μείωση ηπατ. Παραγ. γλυκόζης Μείωση απορρόφησης από το ΓΕΣ Μείωση A1C 1.5-2.0 1.5-2.0 1.0-1.2 0.7-1.0 Τριγλυκερίδια Καµία δράση Μείωση Μείωση Καµία δράση HDL χοληστερόλη Καµία δράση Μικρή αύξηση Αύξηση Καµία δράση LDL χοληστερόλη Καµία δράση Μείωση Μικρή αύξηση Καµία δράση Σωµατικό βάρος Αύξηση Μείωση Αύξηση Καµία δράση Ινσουλίνη Αύξηση Μείωση Μείωση Καµία δράση Ανεπιθύµητες ενέργειες Υπογλυκαιµία- Μικρη αυξηση Σωµατ.Βαρους ιαταραχές από το ΓΕΣ Γαλακτική οξέωση Κατακράτηση υγρών Μικρή αύξηση του Σωµατ.Βαρους- Καταγµατα ιαταραχές από τογεσ

Η επίδραση των διαφόρων αντιδιαβητικών αγωγών στη νοσηρότητα και θνησιµότητα µετά έµφραγµα µυοκαρδίου DIGAMI 2: 1181 διαβητικοί Fu=2,1 έτη European Heart Journal 2008; 29: 166 176 176

Σουλφονυλουρίες και καριδαγγειακή νόσος

Sulfonylurea drugs and mortality in type two diabetes mellitus

ADVANCE study: Οι µέσες ηµερήσιες δόσεις glicazide MR στην εντατική οµάδα κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης Diabetes research and clinical practice 2010;89:126-133 133

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ Θετικά σηµεία Πρώτης γενιάς παράγοντες : chlorpropamide, tolbutamide (1956-1966) 1966) εύτερης γενιάς παράγοντες : glibenclamide (glyburide) gliclazide, glipizide, glimeripide ρουν σαν ινσουλινοεκκριτικά φάρµακα Συνδέονται µε συγκεκριµένους υποδοχείς στην µεµβράνη των βήτα κυττάρων, και γίνονται λιγότερο αποτελεσµατικά καθώς εξελίσσεται ο διαβήτης και επιδεινώνεται η λειτουργία των βήτα κυττάρων Πολύ αποτελεσµατικά στη µείωση της HbA1c και της FPG

Σουλφονυλουρίες Αρνητικά σηµεία Λιγότερο αποτελεσµατικά στη µείωση των µεταγευµατικών αιχµών γλυκόζης. Παρατείνουν τη δεύτερη φάση έκκρισης ινσουλίνης, αυξάνοντας την έκθεση στην ινσουλίνη Υψηλή συχνότητα εµφάνισης υπογλυκαιµίας συγκριτικά µε τις άλλες κατηγορίες Αύξηση βάρους 2.5 έως 3 kg. Αλληλεπιδρούν µε πολλά φάρµακα 70

Σουλφονιλουρίες Θεραπευτικά διλήµµατα Πιθανός κίνδυνος υπογλυκαιµίας Προδιαθετικοί παράγοντες Ηλικία Μειωµένη πρόσληψη υδατανθράκων Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Αύξηση της δράσης των φαρµάκων όταν λαµβάνονται σε συνδυασµό µε οινόπνευµα Η υπογλυκαιµική δράση των SUs είναι συχνότερη σε ηλικιωµένους, καταβεβληµένους, ή υποσιτιζόµενους ασθενείς Μπορεί να επιδεινώσουν την υπερινσουλιναιµία και να αυξήσουν το βάρος UKPDS Group. BMJ. 1995;310:83-88. 88. Physicians Desk Reference,, 2007.