Κεφάλαιο 15 (Ιατρική Γενετική) Προγεννητική διάγνωση

Κεφάλαιο 15 (Ιατρική Γενετική) Προγεννητική διάγνωση

Η προγεννητική διάγνωση Ενδείξεις: -Προχωρημένη ηλικία μητέρας (πιο συχνό: σύνδρομο Down) -Προγενέστερο παιδί με de novo χρωμοσωμική ανωμαλία -Ύπαρξη χρωμοσωμικής ανωμαλίας σε ένα γονέα -Οικογενειακό ιστορικό γενετικό διαταραχής που να μπορεί να ανιχνευθεί με βιοχημική/γενετική ανάλυση -Οικογενειακό ιστορικό γενετικό διαταραχής συνδεδεμένο με το χρωμόσωμα Χ -Κίνδυνος εμφάνισης ανωμαλιών νευρικού σωλήνα -Υποψία μετά από υπερηχογραφική εξέταση

Η προγεννητική διάγνωση Μέθοδοι προγεννητικής διάγνωσης/διαλογής: Παρεμβατικές μέθοδοι -Αμνιοπαρακέντηση -Δειγματοληψία χοριακών λαχνών -Ομφαλοκέντηση -Προεμφυτευτική γενετική διάγνωση Μη παρεμβατικές μέθοδοι -α-εμβρυική πρωτεΐνη στον όρο της μητέρας -έλεγχος στον ορό της μητέρας (1 ο /2 ο τρίμηνο) -Υπερηχογράφημα -Απομόνωση εμβρυικών κυττάρων από τη κυκλοφορία της μητέρας

Αμνιοπαρακέντηση -Η διαδικασία εισαγωγής βελόνας στο αμνιακό υγρό και η λήψη αμνιακού υγρού διακοιλιακά με τη χρήση σύριγγας -15 η -16 η εβδομάδα -επιπλοκές

Δειγματοληψία χοριακών λαχνών -Λήψη δείγματος ιστού από την περιοχή των λαχνών του χορίου, διατραχηλικά ή διακοιλιακά -10 η -12 η εβδομάδα

Χοριακές λάχνες -προέρχονται από την τροφοβλάστη (εξωεμβρυικό τμήμα της βλαστοκύστης) -τροφοβλάστη 1. κυτταροτροφοβλάστη και 2. τη συγκυτιοτροφοβλάστη -συγκυτιοτροφοβλάστη διεισδύει στο τοίχωμα της μήτρας και σχηματίζει κοιλότητες με μητρικό αίμα πρωτογενείς χοριακές λάχνες διακλαδίζονται πυρήνας δευτερογενείς λάχνες Πλεονέκτημα: αποτελέσματα σε πρώιμο στάδιο της κύησης

Μη παρεμβατικές μέθοδοι: έλεγχος για ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα -95% των νεογνών με ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα γεννιούνται σε οικογένειες χωρίς παρόμοιο ιστορικό -απλός έλεγχος με το προσδιορισμό των επιπέδων της AFP στον ορό της μητέρας (υψηλότερες συγκεντρώσεις πιθανή ανωμαλία στη σύγκλιση του νευρικού σωλήνα) Πρόβλημα: ευαισθησία αν το διπλάσιο των μέσων επιπέδων της AFP θεωρηθούν ως αυξημένα επίπεδα 20% των νεογνών με ανωμαλίες δεν ανιχνεύονται αν μειώσουμε το όριο αύξηση της ευαισθησίας ελάττωση της ειδικότητας της μεθόδου

Διερεύνηση για σύνδρομο Down (και άλλες ανευπλοειδίες) (1 ο /2 ο τρίμηνο) -70% των παιδιών με αυτοσωμικές τρισωμίες μητέρες <35 ετών όπου δεν παρέχεται παρεμβατικός έλεγχος -οι τιμές της AFP παρουσιάζουν μεγάλη διακύμανση με μεγάλη αλληλοεπικάλυψη με τις φυσιολογικές τιμές. Για αυτό: AFP + επιπλέον μάρτυρες (μειωμένη PAPP-A, αυξημένη hcg στις τρισωμίες, inhibin A) + υπερηχογραφική εξέταση (ειδικές μετρήσεις)

Προγεννητική διάγνωση με υπερηχογράφημα Η πιο αξιόπιστη μέθοδος -διακοιλιακό και συχνά διακολπικό υπερηχογράφημα -προσδιορισμός ανωμαλιών και ηλικίας εμβρύου

Προγεννητική διάγνωση μονογονιδιακών διαταραχών με Υπερηχογράφημα (σύνδρομο Holt-Oram ΤΒΧ5) Ενας αριθμός εμβρυικών ανωμαλιών χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Εργαστηριακές μελέτες Κυτταρογενετική ανάλυση και προβλήματα κατά την προγεννητική χρωμοσωμική ανάλυση: -αληθής μωσαϊκισμός (μωσαϊκισμός στο έμβρυο) -ψευδομωσαικισμός (ένα τυχαίο κύτταρο) -μωσαϊκισμός μιας μεμονωμένης καλλιέργειας (επιμόλυνση από κύτταρα μητέρας) Βιοχημικές αναλύσεις (για μεταβολικά σύνδρομα): -διαταραχές αμινοξέων, οργανικών οξέων, υδατανθράκων, χοληστερόλης, μετάλλων πουρινών/πυριμιδινών Προγεννητική θεραπεία χορήγηση γλυκοκορτικοειδών στη μητέρα για τη κυοφορία εμβρύων με κίνδυνο εμφάνισης υπερπλασίας των επινεφριδίων

Κεφάλαιο 17 (Ιατρική Γενετική) Εξατομικευμένη Γενετική Ιατρική

Το πρόβλημα στη σημερινή ιατρική φροντίδα και η ανάγκη για εξατομικευμένη θεραπεία

Φάρμακα και γονιδιακή απόκριση:

Στόχος: Πρόγραμμα χαρτογράφησης του γονιδιώματος του ανθρώπου Προσδιορισμός γονότυπου κάθε ατόμου Κλινική απόφαση Σημείωση: η λήψη οικογενειακού ιστορικού ασθενούς είναι μια παλιά πρακτική που αφορά σε ένα είδος εξατομικευμένης γενετικής ιατρικής

Οικογενειακό ιστορικό και κλινική σημασία

Γενετικός έλεγχος στους πληθυσμούς -πληθυσμιακές μελέτες για ταυτοποίηση ατόμων με αυξημένη προδιάθεση ή κίνδυνο για μια γενετική ασθένεια. Δύο παράμετροι: 1. Κλινική εγκυρότητα: αν η ακολουθούμενη μέθοδος μπορεί να προβλέψει την εκδήλωση ασθένειας -θετική προβλεπτική αξία: % ατόμων με το προδιαθεσικό γονότυπο που θα έχουν ή θα εμφανίσουν μια συγκεκριμένη ασθένεια -αρνητική προβλεπτική αξία: % ατόμων χωρίς το προδιαθεσικό γονότυπο που δεν έχουν ή δεν θα εμφανίσουν μια συγκεκριμένη ασθένεια 2. Κλινική χρησιμότητα: αν τα αποτελέσματα της ανάλυσης θα τροποποιήσουν την ιατρική φροντίδα (ιατρική και οικονομική άποψη) Γενετική συσχέτιση γονότυπου:φαινοτύπου -παρουσία αλληλόμορφου (ομόζυγη ή ετερόζυγη κατάσταση) -παρουσία ενός ομόζυγου γονότυπου -παρουσία ενός απλότυπου

Γενετικός έλεγχος νεογνών -Δημόσια προγράμματα για τη προσυμπτωματική ταυτοποίηση νεογνών για ασθένειες: (συγγενή απώλεια ακοής, υποθυρεοειδισμός, φαινυκετονουρία, γαλακτοζαιμία) Καθορισμός καταλληλότητας: -Υπάρχει γρήγορος και φτηνός εργαστηριακός έλεγχος (αναλυτική εγκυρότητα); -Υπάρχει ευαίσθητος εργαστηριακός έλεγχος χωρίς ψευδώς θετικά (κλινική εγκυρότητα); -Υπάρχει θεραπεία; Πριν την εμφάνιση συμπτωμάτων; Που δεν μπορεί να γίνει με απλή παρατήρηση; Η νόσος είναι σοβαρή και δικαιολογεί το κόστος; (κλινική χρησιμότητα)

Προδιαθεσικός έλεγχος βάσει του φαινοτύπου Η θετική προβλεπτική αξία ενός προδιαθεσικού για ένα νόσημα γονότυπου εξαρτάται: 1. από τη συχνότητα του γονότυπου στο πληθυσμό, 2. το σχετικό κίνδυνο εκδήλωσης του νοσήματος (αν συνδέεται με το γονότυπο) 3. και τη συχνότητα του νοσήματος

Κεφάλαιο 18 (Ιατρική Γενετική) Φαρμακογενετική και Φαρμακογονιδιωματική

Η Φαρμακογενετική προσέγγιση μελετά «τον τρόπο που τα γονίδια επηρεάζουν τις αντιδράσεις μας στα φάρμακα», που οδηγεί σε θεραπευτική εξατομίκευση και συνακόλουθα στη μέγιστη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Η Φαρμακογενωμική μελετά τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ ενός φαρμάκου, ενός ατόμου ή ομάδας ατόμων με κοινά γενετικά χαρακτηριστικά, που αφορούν στο μεταβολισμό των φαρμάκων και την ανταπόκρισή του σε αυτά Η φαρμακογενετική ασχολείται: -διαφορές στην απόκριση σε ένα φάρμακο -αποτελεσματικότητα του φαρμάκου -τοξικότητα του φαρμάκου Απόκριση: -φαρμακοκινητική ρυθμός απορρόφησης, μεταβολισμού και αποβολής του φαρμάκου

Μεταβολισμός φαρμάκων και οι πρωτεΐνες του κυτοχρώματος P450: -56 διαφορετικές πρωτεΐνες -από 56 διαφορετικά γονίδια CYP, 17 διαφορετικές οικογένειες -πρωτεΐνες του ήπατος που περιέχουν αίμη -συνήθως προσθέτουν μια υδροξυλομάδα (πολική ομάδα) σε τοξικές ουσίες (φάση Ι μεταβολισμού). -η προστιθέμενη υδροξυλομάδα βοηθά στη προσκόλληση μιας γλυκο- ή ακετυλομάδας που εξουδετερώνει την τοξικότητα των ουσιών και βοηθά στην απέκκριση τους (φάση ΙΙ μεταβολισμού).

-Πολλά γονίδια CYP είναι πολυμορφικά -Έχουν αλληλόμορφα με λειτουργικές συνέπειες για τον τρόπο με τον οποίο τα άτομα ανταποκρίνονται στα φάρμακα -Επηρεάζουν το ρυθμό με τον οποίο μεταβολίζονται πολλά φάρμακα -Διαφορετικοί συνδυασμοί αλληλομόρφων οδηγούν σε ποσοτικές διαφορές στην ενεργότητα του μεταβολισμού

Φαρμακοδυναμική: τι κάνει ο το φάρμακο στον οργανισμό Φαρμοκινητική: τι κάνει ο οργανισμός στο φάρμακο Η διαφορετική απόκριση ατόμων σε φάρμακα μπορεί να οφείλεται σε: Α. Γενετικούς πολυμορφισμούς που επιδρούν στην φαρμακοκινητική (γονίδια που συμμετέχουν στην απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό και απέκκριση φαρμάκων) Β. Γενετικούς πολυμορφισμούς που επιδρούν στην φαρμακοδυναμική (γονίδια που αποτελούν τους μοριακούς στόχους του φαρμάκου)