ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Ανοσολογία - Ρευματολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος
Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.
Ανοσολογική απόκριση
Lymphocyte Adaptive immunity Macrophage Monocyte Neutrophil PMN Eosinophil Phagocytosis Ag presentation Phagocytic Anti-bacterial Anti-parasite Immunity - Allergy Cells of the Immune system Common lymphoid progenitor Pluripotent haemopoietic stem cell Basophil Mast cell?protection of mucosal surfaces? - Allergy Protection of mucosal surfaces - Allergy Myeloid progenitor
Επίκτητη ή προσαρμοστική ανοσία Διεκπεραιώνεται από τα λεμφοκύτταρα και τα ΑΠΚ κύτταρα Καθοδηγείται από τα αντιγόνα Ειδικότητα για συγκεκριμένα αντιγόνα (μικροβιακά και μη) Καθυστερημένη απόκριση όχι άμεσα διαθέσιμη Προσαρμοστική: βελτιώνεται μετά από επανειλημένες επαφές με τον μικροοργανισμό Διαθέτει μνήμη Κυτταρική ανοσία - Χυμική ανοσία
Lymphoid organs Organised tissue in which lymphocytes interact with lymphoid, non lymphoid cells and trapped antigen Sites of generation, maturation & initiation of adaptive immune responses Central lympoid organs Thymus Bone marrow Peripheral lympoid organs Lymph nodes Spleen white pulp Mucosal-associated lymphoid tissue
Λεμφοκύτταρα Μεγάλη λειτουργική ετερογένεια Οι υποπλυθυσμοί των λεμφοκυττάρων διακρίνονται με βάση την ύπαρξη ορισμένων μορίων επιφανείας Cluster of differentiation (CD, 247 διαφορετικά μόρια) Τα μόνα κύτταρα με αντιγόνο ειδικούς υποδοχείς Διακρίνονται σε Β και Τ λεμφοκύτταρα ανάλογα με το είδος του υποδοχέα για αντιγόνο που φέρουν
Lymphocyte subsets T CELLS T CLP Common lymphoid precursor B B CELLS Th CTL PC Activate B cells and macrophages T HELPER CELLS Kill virusinfected cells CYTOTOXIC T LYMPHOCYTES Produce antibodies PLASMA CELLS
Lymphocyte antigen receptors Lyc Until the 1960 s, lymphocytes had no known function T and B cells are essentially inactive until they encounter antigen T and B cells express ANTIGEN RECEPTORS B The B cell antigen receptor is a membrane-bound antibody SURFACE IMMUNOGLOBULIN T The T cell antigen receptor IS NOT membrane bound antibody but a distinct molecule T CELL ANTIGEN RECEPTOR Each antigen receptor binds to a different antigen Each cell has only one antigen specificity
Επίκτητη ανοσία Αντιγονική παρουσίαση στα Τ-κύτταρα Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Εξειδικευμένα ΑΠΚ (DC, ΜΦ: «επαγγελματικά») Μη εξειδικευμένα ΑΠΚ Μόρια MHC Συνενεργοποιητικά μόρια Παρουσίαση αντιγόνων στα Τ-κύτταρα μέσω μορίων MHC (περιορισμός MHC) Εξωγενή αντιγόνα o Παρουσιάζονται μέσω μορίων MHC τάξεως ΙΙ Ενδογενή αντιγόνα (π.χ. ιικά αντιγόνα) o Παρουσιάζονται μέσω μορίων MHC τάξεως Ι
Αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Ικανά να παρουσιάζουν εξωγενή πρωτεϊνικά αντιγόνα υπό μορφή πεπτιδίων πάνω σε μόρια MHC και να διεγείρουν τα Τ λεμφοκύτταρα Δενδριτικά κύτταρα Κύτταρα Langerhans (δέρμα) Interdigitating (διαπλεκόμενα) δενδριτικά κύτταρα (λεμφαδένες, θυμός) Λεμφοζιδιακά δενδριτικά κύτταρα Δενδριτικά κύτταρα των βλαστικών κέντρων Μακροφάγα Β κύτταρα
Επαγγελματικά ΑΠΚ (DC και ΜΦ) ικανότητα πρόσληψης Ag έκφραση μορίων MHC τάξεως ΙΙ έκφραση μορίων συνενεργοποίησης Μετανάστευση στους λεμφαδένες: μεταφορά Ag Αποτελεσματική ενεργοποίηση Τ κυττάρων
Stages of antigen processing UPTAKE Access of native antigens and pathogens to intracellular pathways of degradation DEGRADATION Limited proteolysis of antigens to peptides ANTIGEN-MHC COMPLEX FORMATION Loading of peptides onto MHC molecules ANTIGEN PRESENTATION Transport and expression of peptide-mhc complexes on the surface of cells for recognition by T cells
Antigens must be processed in order to be recognised by T cells T Soluble native Ag Cell surface native Ag Soluble peptides of Ag Y Cell surface peptides of Ag Cell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens ANTIGEN PROCESSING No T cell response No T cell response No T cell response No T cell response T cell response
Τα MHC είναι μόρια που εκφράζονται στην επιφάνεια των κυττάρων του ξενιστή που εκθέτουν πεπτιδικά θραύσματα των αντιγόνων στα Τ- λεμφοκύτταρα
Μόρια MHC-I (HLA-A, -B, -C) CD8 binds to MHC-I Μόρια MHC-II (HLA-DR, -DP, -DQ) CD4 binds to MHC-II
Τ λεμφοκύτταρα (Ι) Τα Τ λεμφοκύτταρα (Τ: Thymus, Θυμός αδένας) Ωριμάζουν στο θυμό αδένα Αναγνωρίζουν πεπτιδικά κλάσματα των αντιγόνων συνδεδεμένα με μόρια MHC (όχι ελεύθερα αντιγόνα) Ο αντιγονικός υποδοχέας των Τ κυττάρων Μεμβρανικά εκφρασμένο μόριο με ενδοκυττάριο τμήμα Κάθε Τ-λεμφοκύτταρο έχει υποδοχείς μίας μόνο αντιγονικής ειδικότητας (κλωνικότητα) Η σύνδεση με αντιγόνο ενεργοποιεί το κύτταρο
Τ λεμφοκύτταρα (ΙΙ) Η ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων επάγει τις δραστικές τους ιδιότητες Κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CD8) τα οποία φονεύουν το κύτταρο που φέρει το αντιγόνο Βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα (CD4) τα οποία διεγείρουν την παραγωγή αντισώματος από τα Β κύτταρα Μόρια CD4 και CD8: συν-υποδοχείς (σύνδεση με MHC)
Ο αντιγονικός υποδοχέας των Τ κυττάρων Το σύμπλεγμα του TCR περιλαμβάνει επίσης πρωτεΐνες μεταγωγής του σήματος CD3γ, CD3δ, CD3ε, αλυσίδα ζ
Ο υποδοχέας αντιγόνου των Τ κυττάρων (TCR) Παρόμοια δομή και γονιδιακή οργάνωση με ανοσοσφαιρίνες (Ig gene superfamily) Ομοιότητα με το τμήμα Fab ανοσοσφαιρινών Γονίδια TcR: α, β, γ και δ Ετεροδιμερείς υποδοχείς Δύο τύποι: TcRαβ και TcRγδ Η ποικιλομορφία προκύπτει από τον ανασυνδυασμό γονιδιακών τμημάτων V, D και J
Η αναγνώριση αντιγόνων από το Τ-λεμφοκύτταρο περιορίζεται από το MHC (MHC restriction)
Αρνητική επιλογή Η διαδικασία του περιορισμού Β και Τ λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζουν ίδια αντιγόνα Τα κύτταρα που αναγνωρίζουν ίδια αντιγόνα πεθαίνουν με απόπτωση Η αποτυχία της διαδικασίας αυτής οδηγεί στην εμφάνιση αυτοανόσων νόσων Β κύτταρα στο μυελό των οστών Τ κύτταρα στο θύμο Σε μικρότερο βαθμό στα δευτερογενή λεμφικά όργανα
Sorting the useful from the harmful and the useless Positive selection Retention of thymocytes expressing TcR that are RESTRICTED in their recognition of antigen by self MHC i.e. selection of the USEFUL Negative selection Removal of thymocytes expressing TcR that either recognise self antigens presented by self MHC or that have no affinity for self MHC i.e. selection of the HARMFUL and the USELESS
CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα Βοηθητικά CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα Th1 Βοήθεια για την κυτταρική ανοσία (cell mediated immunity) Κυρίως ενεργοποίηση μακροφάγων Παραγωγή κυτταροκινών IFNγ, GM-CSF, IL-2, TNFα Th2 Βοήθεια για την παραγωγή αντισωμάτων Κυρίως ενεργοποίηση Β κυττάρων Παραγωγή κυτταροκινών IL-4, IL-5, IL-15 Th17 Παραγωγή IL-17 και IL-21
Τύποι δραστικών Τ λεμφοκυττάρων
Lymphocyte Development- Generation of Diversity 100 εκατομμύρια διαφορετικοί υποδοχείς Γονιδιακός ανασυνδυασμός Ωρίμανση συγγενείας Susumu Tonegawa Nobel Prize 1987
Generation of diversity in the TcR COMBINATORIAL DIVERSITY Multiple germline segments In the human TcR o o o o Variable (V) segments: ~70α, 52β Diversity (D) segments: 0α, 2β Joining (J) segments: 61α, 13β The need to pair α and β chains to form a binding site doubles the potential for diversity JUNCTIONAL DIVERSITY Random addition of nucleotides at imprecise joins made between V-D-J elements
Οργάνωση του γενετικού τόπου του ΤCR α:β
Τα γονιδιακά τμήματα του γενετικού τόπου των ανοσοσφαιρινών και του TCR
Β λεμφοκύτταρα (Ι) Τα Β λεμφοκύτταρα (Β: Bursa, θύλακος του Fabricius) Ωριμάζουν το μυελό των οστών Εξειδικευμένα να παράγουν αντισώματα κατά ειδικών αντιγόνων o Αντιγόνα στη φυσική τους μορφή Διαλυτά αντιγόνα Επιφανειακά αντιγόνα μικροβίων ή άλλων κυττάρων Ιδιότητες αντιγονοπαρουσίασης (ΑΠΚ)
Stages of B cell development Stem Cell Early pro-b cell Late pro-b cell Large pre-b cell Peripheral Small pre-b cell Immature B cell Mature B cell Each stage of development is defined by rearrangements of IgH chain genes, IgL chain genes, expression of surface Ig, expression of adhesion molecules and cytokine receptors
Plasma cells Surface Surface High rate Growth Somatic Isotype Ig MHC II Ig secretion hypermut n switch B Mature B cell High Yes No Yes Yes Yes B Low No Yes No No Plasma cell
Β λεμφοκύτταρα (ΙΙ) Ο αντιγονικός υποδοχέας των Β κυττάρων Μεμβρανικά εκφρασμένο αντίσωμα με ενδοκυττάριο τμήμα Κάθε Β-λεμφοκύτταρο έχει υποδοχείς μίας μόνο αντιγονικής ειδικότητας (κλωνικότητα) Η σύνδεση με αντιγόνο ενεργοποιεί το κύτταρο Μετά την ενεργοποίηση τους πλασματοκύτταρα που παράγουν αντισώματα(διαλυτά)
Ο αντιγονικός υποδοχέας των Β κυττάρων Igα και η Igβ: δύο μη μεταβλητές πρωτεΐνες οι οποίες μετάγουν ενδοκυττάρια σήματα
The B cell co-receptor CD45 CD21 (C3d receptor) CD19 Igb Iga CD81 (TAPA-1) The B cell co-receptor
Τα αντισώματα: το μόριο της ανοσοσφαιρίνης 2 ελαφρές (L) και 2 βαριές αλυσίδες (Η) Μεταβλητές (V; VH και VL) και σταθερές περιοχές (C; CH1-3 και CL) Τμήματα Fab kai Fc (πέψη με παπαΐνη)
Η δομή των ανοσοσφαιρινών Μοριακό βάρος ~150-900 kda Αποτελούνται από: 2 ελαφρές (L, 25 kda) και 2 βαριές αλυσίδες (H, 50 kda) Υπάρχουν 2 είδη ελαφρών αλυσίδων: κ και λ Υπάρχουν 5 είδη βαριών αλυσίδων: γ, μ, δ, α, ε Ανάλογα με το είδος της βαριάς αλυσίδας τα αντισώματα διακρίνονται σε τάξεις IgG (γ), IgM (μ), IgD (δ), ΙgA (α), και ΙgE (ε)
Πολυμερείς ανοσοσφαιρίνες
Υπερμεταβλητές περιοχές Οι μεταβλητές περιοχές περιέχουν τις θέσεις συνδέσεων του αντιγόνου Η μεταβλητότητα o o o o Δεν είναι ομοιόμορφα κατανεμημένη Είναι συγκεντρωμένη σε τρείς περιοχές του τμήματος VL και σε τρείς περιοχές του τμήματος VH Υπερμεταβλητές περιοχές (HV) ή περιοχές καθορισμού της συμπληρωματικότητας (CDRs) Στο χώρο βρίσκονται κοντά Σχηματίζουν τη θέση συνδέσεως του αντιγόνου Επομένως: η αντιγονική ειδικότητα καθορίζεται από το συνδυασμό ελαφριάς και βαριάς αλυσίδας
Λειτουργίες των αντισωμάτων
Role of antibodies Delves P and Roitt I. N Engl J Med 2000;343:108-117
Οργάνωση του γενετικού τόπου των ανοσοσφαιρινών: βάση της ποικιλομορφίας των αντισωμάτων Στον γενετικό τόπο των ανοσοσφαιρινών υπάρχουν πολλαπλά διαφορετικά τμήματα για το κάθε μέρος της μεταβλητής περιοχής του μορίου των ανοσοσφαιρινών V L : προκύπτει από τη σύνθεση δυο γονιδιακών τμημάτων (V και J) V H : προκύπτει από τη σύνθεση τριών γονιδιακών τμημάτων (V, D και J) Συνδυασμός τμημάτων V L και V H μεταξύ τους: με αποτέλεσμα να προκύπτει ένας μεγάλος αριθμός διαφορετικών ανοσοσφαιρινών (ρεπερτόριο αντισωμάτων)
Ανασυνδυασμός γονιδιακών τμημάτων των ανοσοσφαιρινών: γένεση πολυμορφίας 40 x 5 = 200 κ αλυσίδες 30 x 4 = 120 λ αλυσίδες 200 + 120 = 320 ελαφρές αλυσίδες 65 x 27 x 6 = 10.530 VH περιοχές 320 x 10.500 = 3.360.000 αντιγονικές ειδικότητες
4 μηχανισμοί ποικιλομορφίας Συνδυαστική ποικιλομορφία (combinatorial diversity) Δημιουργείται κατά τον ανασυνδυασμό των γονιδιακών τμημάτων Ενωτική ποικιλομορφία (Junctional diversity) Δημιουργείται κατά τον ανασυνδυασμό των γονιδιακών τμημάτων με την προσθήκη ή την απώλεια νουκλεοτιδίων στα σημεία ένωσης των τμημάτων Συνδυασμοί βαριών και ελαφρών αλυσίδων Σωματικές υπερμεταλλάξεις Δημιουργία σημειακών μεταλλάξεων μετά την ολοκλήρωση του ανασυνδυασμού στα ενεργοποιημένα Β κύτταρα ΤΕΛΙΚΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ: 10 14
Αντιγονική παρουσίαση ενεργοποίηση Τ λεμφοκυτταρικών κλώνων Σήμα 1: αντιγονικό πεπτίδιο συνδεδεμένο με μόρια MHC Σήμα 2: σύνδεση μορίων συνενεργοποίησης
Activation of T cells Delves P and Roitt I. N Engl J Med 2000;343:108-117
Antigen presentation - T cells are co-stimulated Signal 1 antigen & antigen receptor APC Th ACTIVATION Signal 2 B7 family members (CD80 & CD86) CD28 Costimulatory molecules are expressed by most APC including dendritic cells, monocytes, macrophages, B cells etc., but not by cells that have no immunoregulatory functions such as muscle, nerves, hepatocytes, epithelial cells etc.
Arming of effector T cells Clonal selection and differentiation APC T IL-2 Effector T cell Activation of NAÏVE T cells by signal 1 and 2 is not sufficient to trigger effector function, but.. the T cell will be activated to proliferate and differentiate under the control of autocrine IL-2 to an effector T cell. These T cells are ARMED How can this cell give help to, or kill cells, that express low levels of B7 family costimulators?
T helper cells costimulate B cells Two - signal models of activation Signal 1 antigen & antigen receptor ACTIVATION B Th Y Signal 2 - T cell help CD40 MHC class II and peptide T cell antigen receptor Co-receptor (CD4) CD40 Ligand (CD154)
T cell help to B cells Signal 2 - T cell help B Th Th Y 1. T cell antigen receptor Signal 1 antigen & antigen receptor 2. Co-receptor (CD4) 3.CD40 Ligand
T cell help - Signal 2 B Signal 2 Th Cytokines IL-4 IL-5 IL-6 IFN-g TGF-b Y Signal 1 Cytokines B cells are inherently prone to die by apoptosis Signal 1 & 2 upregulate Bcl-X L in the B cell and Bcl-X L prevents apoptosis Signal 1 & 2 thus allow the B cell to survive T cells regulate the survival of B cells and thus control the clonal selection of B cells
Synaptic tethering of a B cell (red) to a T cell (green)
Components of the immune response Specific immunity Antigen Th cell IL-2, IL-4 B cell IFN-γ IFN-γ Antibody Antigenpresenting cell IFN-γ IL-2 NK cell Tc cell Innate immunity CR FcR Complement Phagocyte
Bone marrow B cell Ig IgG IgA IgD IgE Thymus CD8+ cytotoxic T cell Lymphoid precursor T cell Natura killer cell Immune surveillance of HLA Class I CD4+ T cell negative cells (malignant and virus-infected cells T H 1 T H 2 IFN-α antigen presentation IL-12 IL-4 Plasmacytoid dendritic cell T H 0 Stem cell IL-12 antigen presentation IFN-γ intracellular microbes TR IL-4, IL-5 extracellular microbes Myeloid dendritic cell Monocyte/macrophage IL-1, IL-6 phagocytosis of microbes CD4+, CD8+ regulatory cells Neurtrophilic granulocyte Phagocytosis of microbes; secretion of inflammatory products Intracellular interaction of adaptive immune response
T H 1 and T H 2 responses Dendritic/Langehans Cell Dendritic/Langehans Cell Activation of T H 1 CD4+ T cells Activation of T H 2 CD4+ T cells IL-2, IFN-γ, IL-3 TNF-α, TNF-β, GM-CSF Inhibition of T H 2 responses Inhibition of T H 1 type responses IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 Induce CD8+ cytotoxic T cells B cell IgG antibody Macrophage activation Eosinophil Mast cell basophil B cell IgM, G, A and E antibody Kill microbe infected cells Opsonize microbes for phagocytosis Kill opsonized microbes Kill parasites Regulation of vascular permeability; allergic responses Direct antibody killing of microbes & opsonize for microbial phagocytosis
CD4 + orchestration of the immune response Killing virally infected cells Killing intracellular bugs CD8 Tc IL-2 IL-12 IL-12 Macrophage IL-12 IFN-γ + IFN-γ + CD4 Th0 IL-4 + IFN-γ IFN-γ IL-4 + NK? Tumour lysis Th1 Cytokines produced Th2 IFN-γ IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 B-cell Antibody
Phases of an adaptive immune response Recognition phase Activation phase Effector phase Decline homeostasis Memory 3. Differentiation to effector cells T B Th & CTL Ab producing cells 1. Clonal selection B T B T B T B T B B T B T 2. Clonal expansion Humoral and cell-mediated immunity - Elimination of antigen T & B cell apoptosis Seeding of memory B T Time after antigen exposure
Clonal nature of adaptive immune response allows for immunological memory Antibody titre 1 response to antigen A 2 response to antigen A Seeding to memory 1 response to antigen B 4 8 12 16 20 64 68 72 Days A A B Lymphocyte proliferation to Ag A Lymphocyte proliferation to Ag B
Types of adaptive immunity: Extracellular pathogens MICROBE RESPONDING LYMPHOCYTES EFFECTOR MECHANISMS FUNCTIONS B Th Y Y Block invasion, infection and eliminate pathogens. Neutralise toxins Extra cellular pathogen B lymphocytes helped by T helper cells Secreted antibody T helper cells are activated by antigens presented by MHC class II molecules
NEUTRALISING ANTIBODIES Effector mechanisms vs. extracellular pathogens & toxins NEUTRALISATION Bacterium Toxin Adhesion to host cells blocked Prevents invasion Toxin release blocked Prevents toxicity ` ` Y
Effector mechanisms against extracellular pathogens Bacteria in extracellular space OPSONISATION + Ab OPSONISATION Antibody receptor binding Phagocytosis
Effector mechanisms against extracellular pathogens Bacteria in plasma + Ab & COMPLEMENT Lysis COMPLEMENT Activation Opsonisation Complement & Fc receptor binding Phagocytosis
Types of adaptive immunity: Extracellular pathogens MICROBE RESPONDING LYMPHOCYTES EFFECTOR MECHANISMS FUNCTIONS Phagocytosed pathogen in macrophage Th T helper lymphocytes activated by antigen presented by MHC class II molecules Cytokines Cytokines that activate macrophages to kill phagocytosed pathogens
Types of adaptive immunity: Intracellular pathogens MICROBE RESPONDING LYMPHOCYTES EFFECTOR MECHANISMS FUNCTIONS Intracellular replication (e.g. Leishmania, viruses) CTL Cytotoxic T lymphocyte Apoptosis Kill infected cells and remove reservoirs of pathogen. Exposes pathogens to Abs and innate immunity Cytotoxic T cells are activated by antigens presented by MHC class I
An overview of lymphocyte responses Delves P and Roitt I. N Engl J Med 2000;343:108-117
Τα στάδια της επίκτητης ανοσολογικής απόκρισης
Τέλος Ενότητας
Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.
Σημειώματα
Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ. http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1059.
Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Ανοσολογία - Ρευματολογία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα 2014. Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση: http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1059.
Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1] https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/.