Κλινικές Μελέτες Μέρος 3ο 1 Εισαγωγή Ερευνητική υπόθεση Επιλογή ασθενών Τυχαιοποίηση Biases πριν και µετά την τυχαιοποίηση Intervention Open study Blind study Μέτρηση έκβασης Συµπεράσµατα 2 Εκτίµηση έκβασης Μεθοδολογία εκτίµησης έκβασης Είδος παραµέτρου έκβασης Κλινικό, εργαστηριακό Κριτήρια εκτίµησης Παρόµοια µέθοδος Blind assessment Τρόποι έκφρασης των αποτελεσµάτων Μέσοι όροι, διάµεσος Αναλογίες, ποσοστά Survival curves 3 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 1
Συνοψίζοντας αποτελέσµατα στις κλινικές µελέτες Relative risk reduction Control event - Treated event rate = Control event rate Absolute risk reduction = Control event - Treated event rate Number needed to treat 1 = Control event - Treated event rate 4 Management and explanatory studies Management (intention to treat): Ανάλυση µε βάση την αρχική τυχαιοποίηση ασχέτως αν τα άτοµα έλαβαν την θεραπεία που προβλεπόταν Explanatory: Ανάλυση µε βάση την θεραπεία που πραγµατικά έλαβαν τα άτοµα (αποκλείονται όσοι δεν έλαβαν τη θεραπεία) 5 Intention to treat and explanatory trials Πληθυσµός πασχόντων είγµα Cross over Drop out Drop out Endpoint Management analysis Endpoint EFFECTIVENESS Drop out Πληθυσµός πασχόντων είγµα Cross over Drop out Endpoint Endpoint Explanatory analysis EFFICACY 6 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 2
Effectiveness - Efficacy Effectiveness (Αποτελεσµατικότης) Η δράση του φαρµάκου ή της θεραπευτικής αγωγής υπό µελέτη αναλύεται συνολικά σε όσους προσφέρθηκε ασχέτως αν εκείνοι την αποδέχτηκαν ή την απέρριψαν Management type of analysis Μίµηση της καθηµερινής κλινικής πράξης Efficacy ( ραστικότης) Η δράση του φαρµάκου ή της θεραπευτικής αγωγής υπό µελέτη µελετάται και αναλύεται στην υποοµάδα που την εφάρµοσε αυστηρά (αποκλεισµός των drop outs) Explanatory type of analysis Αυστηρό πειραµατικό µοντέλο για να εκτιµηθεί η πραγµατική αξία της θεραπείας 7 Management trial πλεονεκτήµατα, µειονεκτήµατα Πλεονεκτήµατα: Οι ασθενείς παραµένουν τυχαιοποιηµένοι Γενίκευση συµπερασµάτων λόγω οµοιότητας µε την κλινική πράξη Μειονέκτηµα: Αυξηµένη πιθανότητα ψευδώς αρνητικών αποτελεσµάτων Τα αρνητικά αποτελέσµατα είναι πράγµατι αρνητικά ή οφείλονται απλά σε µη λήψη φαρµάκων? 8 Explanatory trials πλεονεκτήµατα-µειονεκτήµατα µειονεκτήµατα Ανάλυση των δεδοµένων των ασθενών που αποδεδειγµένα έλαβαν την θεραπεία Πλεονέκτηµα Εκτιµά την πραγµατική δράση του φαρµάκου Μειονέκτηµα Ο αποκλεισµός των ατόµων που δεν πήραν θεραπεία καταστρέφει την τυχαιοποίηση και µετατρέπει την µελέτη από τυχαιοποιηµένη σε απλή cohort study 9 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 3
Efficacy & Effectiveness + Efficacy Trial Ποια η δράση της θεραπείας υπό ιδανικές συνθήκες? - Internal Validity - Effectiveness Trial Noncompliance Less selected patients Impractically Other Ποια η δράση της θεραπείας υπό συνθήκες κλινικής πρακτικής? Generalizability + External Validity 10 Περιορισµοί των κλινικών δοκιµών Απαιτούν συγκεκριµένο αριθµό ασθενών µε την νόσο υπό µελέτη που µπορεί να µη είναι εφικτός Είναι πολύ δαπανηρές Χρονοβόρα µε συνέπεια µία χρήσιµη θεραπευτική µέθοδος να µη είναι δυνατόν να δοθεί στην κλινική πράξη έγκαιρα Οι πρώτες κλινικές εφαρµογές µπορεί να αποδείξουν την αποτελεσµατικότητα της νέας θεραπείας ώστε να µη χρειάζεται η διεξαγωγή ολοκληρωµένης κλινικής µελέτης 11 Εναλλακτικές µελέτες των κλινικών δοκιµών (Data bases) Βάσεις δεδοµένων άλλων µελετών ή καταγραφής κλινικών περιστατικών Πλεονεκτήµατα: Συνήθως χαµηλού κόστους Εµπειρία πολλών και διαφορετικών ασθενών Ανάλυση δεδοµένων από ένα πιο φυσικό κλινικό περιβάλλον Οικονοµία χρόνου (συντοµότερα καταλήγουµε σε συµπέρασµα από ότι µε την κλινική δοκιµή) Μειονεκτήµατα: Χρήση περιστατικών µε ασαφή χαρακτηριστικά νόσου Μη συλλογή χρησίµων δεδοµένων για τα οποία η αρχική καταγραφή δεν ενδιαφερόταν Πρόβληµα η δυσκολία διενέργειας unbiased συγκρίσεων 12 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 4
Εναλλακτικές µελέτες των κλινικών δοκιµών (Across time & place) Σύγκριση δεδοµένων διαφορετικού χρόνου ή τόπου Σύγκριση τωρινής οµάδος ασθενών µε την θεραπεία υπό µελέτη µε παρόµοια οµάδα από το παρελθόν (historical/non-current current οµάδα ελέγχου) π.χ ογκολογικά πρωτόκολλα Πλεονεκτήµατα Χαµηλό κόστος Ευκολία Κέρδος χρόνου Μειονεκτήµατα ιαφορές στους ορισµούς της νόσου και των παραµέτρων των outcomes ιαφορές αντιµετώπισης (referral( patterns, organization and skill of staff) 13 Εξάρσεις και υφέσεις στην πορεία ασθενούς µε SEL Activity 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1955 Time 1960 1966 From Ropes M. Systemic lupus erythematosus. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1976) 14 Εναλλακτικές µελέτες των κλινικών δοκιµών (non allocation trials) (non-random Μία οµάδα ασθενών που εκτίθενται στην θεραπεία υπό δοκιµή επιλέγεται ανοικτά από τον γιατρό του Πρόκειται για µια cohort µελέτη κατ ουσία Φέρει τα πλεονεκτήµατα και τα µειονεκτήµατα µιας τέτοιας µελέτης 15 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 5
Φάσεις µελέτης των κλινικών δοκιµών 1. Φάση Ι (Phase I trial) Υπολογισµός τα όρια της ασφαλούς & ανεκτής δοσολογίας Μικρή οµάδα ασθενών χωρίς οµάδα ελέγχου 2. Φάση ΙΙ (Phase II trial) Είναι δραστικό το φάρµακο? Ποια ή σχέση δόσης και δραστικότητος Μπορεί να είναι open design 3. Φάση ΙΙΙ (Phase IIΙ trial) Η κυρίως µελέτη ιπλή τυφλή µελέτη µε αρκετούς ασθενείς Τα αποτελέσµατα δηµοσιεύονται σε µεγάλα περιοδικά Απαραίτητες πριν την λήψη άδειας χρησιµοποίησης της θεραπείας 4. Φάση IV (Phase IV Post marketing surveillance) Πολύ µεγάλος αριθµός Προσανατολισµός ανίχνευσης κυρίως σπάνιων παρενεργειών 16 Η υπό µελέτη θεραπεία είναι κατάλληλη για τον ασθενή µας Η υπό µελέτη θεραπεία είναι ραστική για κάθε ασθενή Από την µελέτη συνολικά είναι προφανές ότι η θεραπεία θα είναι αποτελεσµατική σε ασθενείς σαν τον δικό µου Η ωφέλεια φαίνεται να είναι πολύ µεγαλύτερη από τους κινδύνους και τις τυχόν παρενέργειες Η θεραπεία θα δράσει στον ασθενή µας 17 Παράδειγµα διπλής τυφλής µελέτης ιπλή τυφλή µελέτη µε σκοπό να συγκριθεί η αναλγητική δράση της ibuprofen 400 mg, codeine 60 mg & codeine 30 mg. Συµπεριλήφθηκε οµάδα ελέγχου. Η κάθε οµάδα αποφασίστηκε να περιλάβει 5 ασθενείς. -Παράµετρος έκβασης : Κλίµακα µείωσης πόνου από το 1-1001 100 18 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 6
Τυχαιοποίηση 20 ασθενών σε 4 οµάδες Άτοµο Οµάδα 1 1 2 3 3 4 4 1 5 1 6 2 7 3 8 3 9 4 10 3 Άτοµο Οµάδα 11 4 12 4 13 2 14 1 15 2 16 2 17 3 18 1 19 2 20 4 19 Παράδειγµα διπλής τυφλής µελέτης ιπλή τυφλή µελέτη µε σκοπό να συγκριθεί η αναλγητική δράση της ibuprofen 400 mg, codeine 60 mg & codeine 30 mg. Συµπεριλήφθηκε οµάδα ελέγχου Ibuprofen Codeine A Codeine B Placebo 82 80 77 65 89 70 69 75 77 72 67 67 72 90 65 55 92 68 57 63 -Παράµετρος έκβασης : Κλίµακα µείωσης πόνου από το 1-1001 100 20 Scatter column of the individual values Pain relief scale (1-100) 100 90 80 70 60 P=0.02 (ANOVA) 50 Ibuprofen Codeine A Codeine B Placebo 21 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 7
Kruskal-Wallis: all pairwise comparisons (Dwass-Steel Steel-Chritchlow-Fligner) Ibuprofen vs. Codeine A ( -1,777913 > 3,63316) P = 0,5903 Ibuprofen vs. Codeine B ( -3,259508 > 3,63316) P = 0,0969 Ibuprofen vs. Placebo ( -3,397325 > 3,63316) P = 0,0766 Codeine A vs. Codeine B ( -2,511066 > 3,63316) P = 0,2851 Codeine A vs. Placebo ( -2,806486 > 3,63316) P = 0,1938 Codeine B vs. Placebo ( -1,040293 > 3,63316) P = 0,8828 22 Σχολιασµός της µελέτης Η Ibuprofen φαίνεται να είναι η πιο δραστική Η Codeine A (60 mg) είναι επίσης σχετικά δραστική Η Codeine Β (30 mg) δεν φαίνεται να διαφέρει από το placebo 23 Συγκριτική κλινική µελέτη Bupropion HCL (Zyban) vs. ιαδερµικά επιθέµατα νικοτίνης & συνδυασµού τους Comparative Trial Study Placebo- control, double-blind, blind, parallel group, multi-center 24 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 8
Comparative Trial Study Design Zyban 100 mg Zyban 150 mg Zyban 300 Placebo 25 Αποτελέσµατα 26 Κλινικές Μελέτες - Μέρος 3ο 9