LUTS/BPH: Προστάτης, κύστη ή και τα δύο;

LUTS/BPH: Προστάτης, κύστη ή και τα δύο; Απόστολος Αποστολίδης Αναπλ. Καθηγ. Ουρολογίας-Νευροουρολογίας ΑΠΘ Β Ουρολογική Κλινική Γ.Ν.Παπαγεωργίου Δήλωση συμφερόντων Πολυκεντρικά ερευνητικά πρωτόκολλα Αυτόνομα ερευνητικά πρωτόκολλα Συμβουλευτική Ομιλητής Συνεδριακές συμμετοχές Allergan, Inc. Astellas Pharma, Inc. Coloplast GR Pfizer Inc GlaxoSmithKline 1

Αρχαία σοφία σύγχρονες εφαρμογές «δεινόν τό γῆρας, οὐ γάρ ἔρχεται μόνον» Μένανδρος (Ποιητής, 4 ος αιώνας π.χ.) Παθοφυσιολογία των ανδρικών LUTS Oelke M, et al. Management of male LUTS, including benign prostatic obstruction. www.uroweb.org 2

40 Ηλικία: παράγοντας κινδύνου για ΚΥΠ και ΟΑΒ/LUTS BPH 25 20 OAB 30 20 10 5η δεκαετία 6η δεκαετία 7η δεκαετία 15 10 5 <39 χρ. 40-59 χρ. >60 χρ. 0 Συχνότητα 0 Άνδρες Γυναίκες Storage (Score of 4+) by Age Group by Gender IPSS > 7 Qmax < 15 ml/sec όγκος προστάτη > 30 ml Percent 100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 36,4% LUTS 38,7% 47,8% 50,7% 70,2% Men Women Papatsoris A. ΟΝΟΓΟ 2015 Irwin DE et al. EPIC study. Eur Urol 2006 Apostolidis A. et al. Eur Urol 2009 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% 14,4% Age 18-40 Age 41-60 Age 61-80 Age Group ΚΥΠ και ΟΑΒ: μόνο τα δεδομένα παρακαλώ! 50-75% των ανδρών με ΚΥΠ έχουν συμπτώματα ΟΑΒ Μόνο 69% των ανδρών με υποκυστικό κώλυμα έχουν ουροδυναμική απόφραξη 50% έχουν υπερλειτουργία του εξωστήρα Μετεγχειρητικά: 25-30% παραμένουν με επιτακτικότητα ούρησης 3

??? Σε ποιες περιπτώσεις η OAB σχετίζεται με την ΚΥΠ και πότε με την ουροδόχο κύστη; Τα OAB συμπτώματα που σχετίζονται με την ΚΥΠ οφείλονται σε ΒOO ή εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί; ΚΥΠ: παθοφυσιολογία Ορμόνες (τεστοτερόνη, οιστρογόνα) Αυξητικοί παράγοντες (TGF-β, FGF-2, KGF, VEGF, IGF-I, NGF) Αυτόνομο Ν.Σ. α-αδρενεργικοί υποδοχείς Μουσκαρινικοί υποδοχείς (μηχανο-)αισθητικοί υποδοχείς Χρόνια φλεγμονή 4

5α-αναγωγάση και προστάτης Andriole G. et al. J Urol 2004; 172:1399-1403 Παραγωγή DHT και δράση στον προστάτη Andriole G. et al. J Urol 2004; 172:1399-1403 5

DHT και προστάτης: μηχανισμός θετικής ανάδρασης; George et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991 Ανδρογόνα και κύστη Υποδοχείς ανδρογόνων στην κύστη από την παιδική ηλικία - ο ρόλος τους στη λειτουργία αυτής ελάχιστα μελετήθηκε Ενισχυτικός ρόλος στο μονοπάτι RhoA/ROCK Ενίσχυση του RhoA/ROCK μονοπατιού σχετίζεται με υπερλειτουργική κύστη σε ζώα Στον άνθρωπο η ευαισθητοποίηση του RhoA/ROCK μονοπατιού εμπλέκεται στη ρύθμιση της σύσπασης και του τόνου των προστατικών λ.μ.ι. 1. Celayir S, et al. Eur J Pediatr Surg 2002;12:312-7. 2. Chavalmane AK, et al. J Sex Med. 3. Rajasekaran M, et al. Neurourol Urodyn 2005;24:295-300. 4. Morelli A, et al. J Sex Med 2009;6:1594-608. 5. Masago T, et al. Int J Urol 2009;16:842-7. 6. Christ GJ, Andersson KE. Neurourol Urodyn 2007;26:948-54. 7. Takahashi R, et al. Neurourol Urodyn 2007;26:547-51. 6

Ανδρογόνα και ΑΝΣ Ανδρογονικός έλεγχος της έκφρασης των μουσκαρινικών υποδοχεων στο ανδρικό αναπαραγωγικό και κατώτερο ουροποιητικό σύστημα Τα επίπεδα των ανδρογόνων επηρεάζουν και τους α- αδρενεργικούς υποδοχείς Κοινή εντόπιση ανδρογονικών με Μ και Ν υποδοχείς σε νευρικά κύτταρα ζώων Αγωνιστές ανδρογονικών ή μουσκαρινικών και νικοτινικών υποδοχέων προκαλούν διαταραχή πόλωσης των ίδιων κυττάρων 1. Hosli E, et al. Int J Dev Neurosci 2001;19:11-9. 2. Shapiro E, et al. J Urol 1985;134:179-82. 3. Anderson GF, Navarro SP. J Urol 1988;140:885-9. 4. Morita T, et al. Tohoku J Exp Med 1992;166:403-5. 5. Marostica E, et al. Life Sci 2005;77:656-69. Ο ρόλος των αυξητικών παραγόντων Μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας (TGF-β) Ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας (FGF-2) Κερατινοποιητικός αυξητικός παράγοντας (KGF) Ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) Αυξητικός παράγοντας προσομοιάζων με την ινσουλίνη (IGF-I) Νευροτροφικός αυξητικός παράγοντας (NGF) 7

Ο ρόλος των αυξητικών παραγόντων: TGF-β Χαμηλά επίπεδα TGF-β1 σε προστάτες ευνουχισμένων αρουραίων Χορήγηση 5ARIs σχετίζεται με κυτταρική απόπτωση και αυξάνει τα επίπεδα του TGF-β1 - Wu SF, et al. Exp Bil Med 2001 Ο πολυμορφισμός του γονιδίου του TGF-β1 σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης ΚΥΠ - Zhenhua Li, Carcinogenesis 2004 Τα επίπεδα του TGF-β2 σχετίζονται με το μέγεθος του προστάτη και την προστατική φλεγμονή - Descazeaud Α. BJU Int 2010 TGFβ και FGF στην κύστη επί υποκυστικού κωλύματος Με την πρόοδο του BOO, υπάρχει σταθερή αύξηση του bfgf mrna στον εξωστήρα Η έκφραση του TGFβ1 mrna αυξάνει στη φάση της μη αντιρρόπησης Η δύναμη συστολής του εξωστήρα σχετίζεται αρνητικά με την έκφραση τόσο του TGFβ1 όσο και του bfgf στον εξωστήρα Τα επίπεδα του TGFβ1 στα ούρα αυξάνουν 6 εβδ. μετά BOO: δείκτης συσταλτότητας του εξωστήρα μετά-boo ; Zhu YF, et al. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008 11;88(10):697-700 8

VEGF και ΚΥΠ/BOO Botelho F et al. Int Braz J Urol 2010 Η μερική απόφραξη στα ζώα οδηγεί σε υποξία και αυξημένα επίπεδα VEGF/αγγειογένεση στην ουρ.κύστη Ghafar et al. Lab Invest 2002; 82: 903 9 Προστάτης και γήρανση: ο ρόλος του NGF 12 εβδ. 1.5 έτη NGF Rc S100 Slater M., et al. Acta Histochem. 102, 427±438 (2000) 9

Επιτακτικότητα και BOO στον άνθρωπο: ο ρόλος του NGF Liu and Kuo 2008 Επιτακτικότητα και BOO: ενδείξεις πλαστικότητας στις προσαγωγές οδούς κύστης-κνσ Επίσχεση ούρων & διάταση Αύξηση NGF ουρ.κύστης Αύξηση GAP-43 στο Ν.Μ. Νεογένεση νευραξόνων, ιδ.προσαγωγών Υπερτροφία προσαγωγών και μεταγαγγλιακών απαγωγών νευρώνων κύστης Απομάκρυνση της ΒΟΟ στα ζώα προκαλεί μερική αναστροφή τόσο των αυξημένων επιπέδων NGF όσο και της νευρωνικής υπερτροφίας. Ωστόσο, η OAB παραμένει σε εμμένοντα υψηλά επίπεδα NGF 10

Αυτόνομο Ν.Σ. και ΚΥΠ: α-αδρενεργικοί υποδοχείς Οι α 1Α -AR σχετίζονται με την απόφραξη μέσω σύσπασης λ.μ. ινών προστάτη και αυχένα κύστης Οι α 1D -AR σχετίζονται με ερεθιστικά συμπτώματα α 1 -AR σε Ν.Μ. και περιφερικά γάγγλια παίζουν ρόλο στη νωτιαία ευερεθιστότητα, υπερλειτουργία της κύστης και έλεγχο της εκσπερμάτισης Υπερλειτουργία του ΑΝΣ και προστάτης Ο κίνδυνος ανάπτυξης LUTS είναι αυξημένος σε ασθενείς με υπερλειτουργία του ΑΝΣ Τόσο η βαθμολογία IPSS όσο και το μέγεθος του προστάτη σχετίζονται σημαντικά με δείκτες υπερλειτουργίας του ΑΝΣ McVary et al, J Urol 2005 Η ανάπτυξη του προστάτη διευκολύνεται από το αυτόνομο Ν.Σ. McVary et al, Biol Reprod 1994 11

Οι α1-ar σχετίζονται με υπερλειτουργία του εξωστήρα σε μοντέλα ζώων με BOO (cold stress) Yamagishi T, et al. Neurourol Urodyn 2013 Αυτόνομο ΝΣ και προστάτης: ο ρόλος του παρασυμπαθητικού ΝΣ Witte et al. Eur Urol 54: 326-334, 2008 12

Μουσκαρινικοί έναντι α-αδρενεργικών υποδοχέων Witte et al. Eur Urol 54: 326-334, 2008 Ωστόσο, Παρόμοια πυκνότητα μουσκαρινικών υποδοχέων σε ΚΥΠ και φυσιολογικό προστάτη Η πυκνότητα των μουσκαρινικών υποδοχέων δεν σχετίζεται με το μέγεθος του προστάτη και την ηλικία Gup DI, et al. J Urol 1990;143:179-85 Witte et al, Eur Urol 2008; 54:326-34 13

BOO και χολινεργικές επιπτώσεις στην ουρ.κύστη Ο M 2 υποδοχέας αντί του M 3 αποκτά πρωταρχικό ρόλο στη σύσπαση του εξωστήρα Μείωση στο χολινεργικό στοιχείο της σύσπασης του εξωστήρα σε αντίθεση με αύξηση στο πουρινεργικό στοιχείο Υπερευασθησία των υποδοχέων στην ACh Ηλικιακή μείωση στο mrna των M 3 αλλά όχι των M 2 τόσο στον ανδρικό όσο και στο γυναικείο εξωστήρα, σε συνάρτηση με μείωση της συσταλτότητας του εξωστήρα με τη γήρανση 1. Pontari MA, et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;286:R874-80. 2. Braverman A, et al. Am J Physiol 1998;275:R1654-60. 3. Braverman AS, Ruggieri MR, Sr. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;285:R701-8. 4. Mansfield KJ, et al. Br J Pharmacol 2005;144:1089-99. 5. Harrison SC, et al. Br J Urol 1987;60:519-22. Routine outpatient evaluation History IPSS Uroflowmetry+ PVR PSA - DRE TRUS CMG Semen analysis Written informed consent Study design Chart flow Tamsulosin o.4 mg OD Tamsulosin + solifenacin 5/10mg 3 & 6 months Follow-up outpatient evaluation IPSS Uroflowmetry+ PVR PSA TRUS Semen analysis No benefit Prostatectomy Sakalis V, Sfiggas V, Salpiggidis G, Papathanasiou A, Apostolidis A. Eur Urol suppl. 2015 14

Υπάρχει επίδραση των αντιμουσκαρινικών στον προστάτη; p=0.0001 p=0.003 p=0.0001 p=0.001 Sakalis V, Sfiggas V, Salpiggidis G, Papathanasiou A, Apostolidis A. Eur Urol suppl. 2015 Αισθητικοί υποδοχείς βανιλλοειδών, κανναβινοειδών,νευροπεπτίδια σε ΚΥΠ Gratzke et al. Eur Urol 2009 15

Προσαγωγές οδοί, προστάτης και κύστη 25% ΥΕ BOO 75% Μη ΥΕ Αύξηση NGF TRPV1 μόνο σε ζώα με ΥΕ Kim JC, et al. BJU Int. 2004;94(6):915-8. TRPA1 προστάτης / κύστη Έκφραση λειτουργικού TRPA1 σε ανθρώπινο προστάτη, νευρικές ίνες στο στρώμα, γύρω από τα κυψέλια και πόρους, και σε νεύρωση αρτηριών. Ανίχνευση TRPA1 και σε κύτταρα του προστατικού αδενικού επιθηλίου TRPA1 mrna ανευρίσκεται σε πολύ υψηλότερη έκφραση στο ουροθήλιο της κύστης συγκριτκά με εξωστήρα και προστάτη (αναλογία 639:1:16). Αύξηση TRPA1 mrna στο ουροθήλιο της κύστης ασθενών με BOO (Χ2,3 φορές) 1. Malagarie-Cazenave S,et al. FEBS Lett 2009; 583:141-7. 2. Gratzke C, et al. Eur Urol 2010;57:902-10. 3. Du S, et al. Urology 2008;72:450-5 16

ΚΥΠ/LUTS: πέρα από την απόφραξη Μεταβολές στα επίπεδα NO Το μονοπάτι της Rho-κινάσης Υπερλειτουργία του ΑΝΣ Πυελική αθηρομάτωση / ισχαιμία LUTS Kohler & McVary. Eur Urol 2009 Επαγωγείς ΝΟ και προστάτης Δοσοεξαρτώμενη αύξηση cgmp στις λ.μ.ί. Χρονοεξαρτώμενη αναστολή πολλαπλασιασμού λείων μυϊκών κυττάρων J-H GUH et al. MOL PHARMACOL 1998 17

Σύσπαση λ.μ.ι. προστάτη Σύσπαση λ.μ.ι. ουρήθρας Αναστολείς PDE5 και υποκυστικό κώλυμα αρουραίος Ασταθείς συσπάσεις κύστης σε ΒΟΟ Tinel H, et al. BJU Int 2006 Πυελική αθηρομάτωση/ισχαιμία IPSS: σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς με δύο τουλάχιστον παράγοντες κινδύνου για αθηρομάτωση (Σ/Δ, ΑΥ, υπερλιπιδαιμία, και χρήση νικοτίνης) συγκριτικά με αυτούς που είχαν ένα ή κανένα παράγοντα κινδύνου Ομοιότητες στις αλλοιώσεις των λ.μ.ι. της κύστης, του προστάτη και του πέους σε ζωϊκά μοντέλα υπερχοληστεριναιμίας και πυελικής ισχαιμίας Η πυελική αθηρομάτωση/ισχαιμία είναι συστατικό του μεταβολικού συνδρόμου / ΑΗ, αυξάνει την δραστηριότητα της Rho-κινάσης, μειώνει την έκφραση της NOS Kohler & McVary. Eur Urol 2009 18

Συμπεράσματα τροφή για σκέψη Μοριακές μεταβολές σε πολλαπλά επίπεδα ανιχνεύσιμες τόσο στην ΚΥΠ όσο και στην ΟΑΒ Συχνά παράλληλες μεταβολές σε προστάτη και κύστη αλλά δεν έχουν μελετηθεί σε κοινά πειράματα Οι μεταβολές σε κοινά μεταβολικά μονοπάτια, η παράλληλη αύξηση στην επίπτωση με την ηλικία και κλινικά δεδομένα για επίδραση των αντιμουσκαρινικών τόσο σε προστάτη όσο και στην κύστη μπορεί να υποσημαίνουν ότι η ΚΥΠ και η ΟΑΒ είναι αποτέλεσμα κοινής συστηματικής διαταραχής Δύσκολη επί του παρόντος η μετάφραση από το πειραματικό στο κλινικό επίπεδο και άρα η πρόβλεψη αποτελεσματικότητας θεραπευτικών παρεμβάσεων στην ΚΥΠ/ΟΑΒ όσον αφορά στην παραμονή ΟΑΒ 19