Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης

15 Μέρος IV: ΟΠΙΣΘΙΟΣ ΛΟΒΟΣ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΗΣ - ΚΡΑΝΙΟΦΑΡΥΓΓΙΩΜΑ Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης Γεώργιος Ν. Κουκούλης 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι νεφροί αποτελούν σημαντικά όργανα για τη ρύθμιση του ύδατος και του νατρίου (Να + ) στον οργανισμό 1. Διαταραχή στην αποβολή ύδατος, αυξημένη πρόσληψη ύδατος και σπανιότερα αυξημένη νεφρική αποβολή νατρίου οδηγούν σε αύξηση της περιεκτικότητας του σώματος σε νερό σε σχέση με το νάτριο. Επίπεδα Να + του ορού κατώτερα των 135 meq/l ορίζονται ως υπονατριαιμία 1. Συχνά, η υπονατριαιμία είναι αποτέλεσμα «ανεξήγητης-απρόσφορης» (inappropriate) αύξησης των επιπέδων της ορμόνης αργινίνης-βαζοπρεσίνης, επίσης γνωστής και ως αντιδιουρητικής ορμόνης (AntiDiuretic Hormone), η οποία αποτελεί ουσιώδη ρυθμιστή της νεφρικής επαναφοράς του ύδατος στον οργανισμό. Η υπονατριαιμία είναι η πλέον συχνή ηλεκτρολυτική διαταραχή που παρατηρείται στο 15-30% των ασθενών που νοσηλεύονται και ειδικότερα σε εκείνους των μονάδων εντατικής θεραπείας 2,3. Η υπονατριαιμία αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα θανάτου με τη νοσοκομειακή θνητότητα των βαρέως πασχόντων να προσεγγίζει το 40% 4. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η παρατήρηση ότι ακόμα και η ελαφρά υπονατριαιμία (χωρίς δηλαδή κλινική συμπτωματολογία) σε ηλικιωμένους συνοδεύεται με διάσπαση της προσοχής, αστάθεια στη βάδιση, συχνές πτώσεις και κατάγματα 5. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να παραθέσει τα πρόσφατα δεδομένα που αφορούν την παθοφυσιολογία, τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. 2. ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΑΠΡΟΣΦΟΡΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ADH Πρόκειται για διαταραχή της ισορροπίας της σχέσης νατρίου και ύδατος στον οργανισμό και χαρακτηρίζεται από υποτονική υπονατριαιμία και διαταραχή της αραίωσης των ούρων επί απουσίας νεφρικής νόσου ή γνωστού μη οσμωτικού διεγέρτη της έκκρισης ADH. Διαγιγνώσκεται διά αποκλεισμού.

206 Γ.Ν. Κουκούλης 3. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Το σύνδρομο ΑΕΑΔΟ περιγράφηκε για πρώτη φορά σε 2 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα το 1957 στους οποίους απουσίαζε κάποιος φυσιολογικός διεγέρτης της έκκρισης της ADH 6. Το σύνδρομο αποδόθηκε σε αυξημένη αντιδιουρητική δράση που ασκείται από την ADH στα νεφρικά αθροιστικά σωληνάρια. Επειδή όμως τα επίπεδα της ADH δεν ήταν αυξημένα σε όλους τους ασθενείς προτιμήθηκε ο όρος «απρόσφορη έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης» 7. 4. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗΣ ΥΔΑΤΟΣ ΚΑΙ ΝΑΤΡΙΟΥ Για την ευχερέστερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ κρίθηκε αναγκαίο να παρατεθούν ορισμένα καθοριστικά στοιχεία που αφορούν στη φυσιολογία του ύδατος και του νατρίου: 1. Τα 2/3 του συνολικού ύδατος του σώματος είναι ενδοκυττάριο και το 1/3 εξωκυττάριο. Το ύδωρ έχει τα χαρακτηριστικό να κινείται ελεύθερα διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών. 2. Το νάτριο είναι το κύριο οσμωτικά δραστικό εξωκυττάριο μόριο και η συγκέντρωση του είναι δείκτης του ενδοκυττάριου όγκου. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα ενδοκυττάρια δραστικά μόρια είναι σταθερά και όποια μεταβολή στη συγκέντρωση τους απαιτεί μεγάλο χρονικό διάστημα (μεγαλύτερο από 48 ώρες) για να επιτευχθεί. Όταν η συγκέντρωση του νατρίου μεταβάλλεται στον εξωκυττάριο χώρο, είναι το νερό που μετακινείται διαμέσου των κυτταρικών μεμβρανών ώστε να παραμένει σταθερή η οσμωτική πίεση στα δύο διαμερίσματα. Ως εκ τούτου: 3. Η υπονατριαιμία οποιασδήποτε αιτιολογίας «δείχνει» διογκωμένα κύτταρα. 4. Η κυτταρική διόγκωση λόγω της εισόδου ύδατος, εντός ορίων φυσικά, γίνεται λειτουργικά ανεκτή εκτός και εάν η διόγκωση δεν είναι ανατομικά επιτρεπτή (π.χ. οστέινο περίβλημα του εγκεφάλου). 5. Οι φυσιολογικοί νεφροί έχουν τρομερή ικανότητα στο να μεταβάλλουν τη σχετική αναλογία διαλυτών (μορίων που επηρεάζουν το οσμωτικό φορτίο) και ύδατος στα ούρα. Στην περίπτωση που υπάρχει πλεόνασμα ύδατος στον οργανισμό, που αυτονόητα συνοδεύεται από ελάττωση της οσμωτικής πίεσης, οι νεφροί αποβάλλουν ούρα με πολύ χαμηλό οσμωτικό φορτίο (50 mosm/l). Αντίθετα, όταν υπάρχει έλλειμμα ύδατος και η εξωκυττάρια οσμωτική πίεση αυξάνει, ο νεφρός μπορεί να αποβάλλει ούρα με οσμωτικό φορτίο μεταξύ 1200 και 1400 mosm/l. Και στις δύο ως άνω περιπτώσεις δεν επηρεάζεται η ικανότητα του νεφρού να ρυθμίζει την αποβολή διαλυτών όπως το νάτριο, το κάλιο, το μαγνήσιο κτλ., γεγονός που επιτρέπει την επιβίωση σε συνθήκες μειωμένης πρόσληψης υγρών. 6. Η διαχείριση του ύδατος στους νεφρούς γίνεται υπό την καθοδήγηση της ADH η οποία ασκεί τη δράση της στα επιθηλιακά κύτταρα των άπω τμημάτων των νεφρικών σωληναρίων, και των αθροιστικών σωληναρίων της φλοιώδους και μυελώδους μοίρας, αυξάνοντας τη διαπερατότητα τους στο ύδωρ το οποίο επαναφέρεται στον εξωκυττάριο χώρο (Εικόνα 1). 7. Το νεφρικό διήθημα, μετά το σχηματισμό του, υπόκειται σε μεταβολές που ορίζονται από μηχανισμούς των επιθηλιακών κυττάρων που οδηγούν σε επαναφορά

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης 207 Εικόνα 1. Σχηματική απεικόνιση του νεφρικού σωληναρίου και θέσεις απορρόφησης νατρίου και ύδατος. ορισμένων στοιχείων στην κυκλοφορία και έκκρισης άλλων στον αυλό των νεφρικών σωληναρίων. Όπως φαίνεται στην Εικόνα 1, στο εγγύς τμήμα του νεφρικού σωληναρίου επαναφέρεται στην κυκλοφορία το 65% του ύδατος και του Να + του νεφρικού διηθήματος, και ακολουθεί επαναφορά ενός πρόσθετου 20% στον κατιόντα κλάδο της αγκύλης του Henle. Ο ανιόν κλάδος της αγκύλης του Henle δεν συμμετέχει στη διαχείριση του ύδατος αλλά συμβάλλει στην επαναφορά του 25% του Να +, στο παχύ τμήμα της. Στο αρχικό τμήμα του άπω εσπειραμένου νεφρικού σωληναρίου, παρατηρείται η ίδια λειτουργικότητα με το παχύ τμήμα της αγκύλης και επαναφέρεται στην κυκλοφορία το 5% του νατρίου. Το υπόλοιπο τμήμα του άπω εσπειραμένου τμήματος του νεφρικού σωληναρίου και η φλοιώδης μοίρα του αθροιστικού έχουν παρόμοια ανατομική και λειτουργική συμπεριφορά. Ειδικότερα, το επιθήλιο αποτελείται από δύο είδη κυττάρων: τα κύρια και τα ενδιάμεσα (intercalated). Τα κύρια κύτταρα επαναφέρουν στον εξωκυττάριο χώρο ύδωρ και νάτριο ενώ εκκρίνουν στον αυλό ιόντα καλίου. Αντίστοιχα, τα ενδιάμεσα κύτταρα προσλαμβάνουν τα ιόντα καλίου από τον αυλό και εκκρίνουν ιόντα υδρογόνου. Στη μυελώδη μοίρα των αθροιστικών σωληναρίων συνεχίζεται η επαναφορά στην κυκλοφορία ύδατος και νατρίου. Παρόλο που το ποσοστό αυτό δεν ξεπερνάει το 10% του αρχικού νεφρικού διηθήματος, η θέση αυτή είναι σημαντική γιατί καθορίζει τον όγκο του αποβαλλόμενου ύδατος και των διαλυτών. Η διαπερατότητα στα μόρια του ύδατος των επιθηλιακών κυττάρων των αθροιστικών σωληναρίων ρυθμίζεται από τηn ADH. Επίσης σε αντίθεση με το τμήμα των αθροιστικών σωληναρίων στο νεφρικό φλοιό, στο τμήμα των αθροιστικών σωληναρίων στο

208 Γ.Ν. Κουκούλης νεφρικό μυελό τα επιθηλιακά κύτταρα είναι διαπερατά στην ουρία, στοιχείο που διευκολύνει τη συμπύκνωση των ούρων, και επιπλέον εκκρίνουν ιόντα υδρογόνου παρεμβαίνοντας στη ρύθμιση της οξεοβασικής ισορροπίας. 8. Η διαστολή του εξωκυττάριου χώρου, ακόμα και η παροδική, οδηγεί σε νεφρική αποβολή Να + (νατριούρηση) που ενεργοποιείται από την απόκρυψη (down regulation) των διαύλων νατρίου στο εγγύς τμήμα των νεφρικών σωληναρίων. 5. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΤΗΣ ADH Η περιγραφείσα συμπεριφορά του νεφρού, που αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για τη ρύθμιση της σχέσης νατρίου και ύδατος στον εξωκυττάριο χώρο και συνεπώς της οσμωτικής πίεσης του πλάσματος (και του εξωκυττάριου χώρου, γενικότερα), ρυθμίζεται από μια ανατομική περιοχή του εγκεφάλου που αποτελεί μέρος του μεταιχμιακού συστήματος. Το μεταιχμιακό σύστημα αποτελεί μια ανατομική περιοχή του εγκεφάλου με πολύπλοκη ενδοεπικοινωνία και ρυθμιστική παρέμβαση στη λειτουργία των κέντρων του υποθαλάμου. Ελέγχει τη συμπεριφορά και αρκετές εσωτερικές λειτουργίες στις οποίες περιλαμβάνονται η οσμωτική πίεση των υγρών του σώματος. Στα κύτταρα δύο σημαντικών πυρήνων του υποθαλάμου, του υπεροπτικού και παρακοιλιακού, συντίθεται η ADH που μεταφέρεται και αποθηκεύεται στις τελικές απολήξεις των νευρώνων τους οι οποίοι καταλήγουν στην οπίσθια υπόφυση. Η έκκριση της ορμόνης ρυθμίζεται από μεταβολές: α) της οσμωτικής πίεσης του πλάσματος και β) του όγκου του πλάσματος. Ειδικότερα, στον πρόσθιο υποθάλαμο, κοντά στον υπεροπτικό πυρήνα, εξειδικευμένα κύτταρα (osmoreceptor cells) τα οποία θα ονομάσουμε «οσμωδεκτικά», αντιλαμβάνονται τις μεταβολές της οσμωτικής πίεσης στον εξωκυττάριο χώρο και μέσω ενός τοπικού συστήματος αμφίδρομης αλληλεπίδρασης ρυθμίζουν την έκκριση της ADH από τα κύτταρα του υπεροπτικού και παρακοιλιακού πυρήνα 8. Οι μεταβολές της οσμωτικής πίεσης στον εξωκυττάριο χώρο είναι αποτέλεσμα μεταβολών της συγκέντρωσης του νατρίου, όπως προαναφέρθηκε. Σε συνθήκες αύξησης της οσμωτικής πίεσης προκαλείται «συρρίκνωση» των οσμωδεκτικών κυττάρων και ακολουθεί εντολή αύξησης της έκκρισης ADH. Αντίθετα σε συνθήκες ελάττωσης της οσμωτικής πίεσης τα οσμωδεκτικά κύτταρα διογκώνονται και ακολουθεί εντολή αναστολής της έκκρισης ADH. Μια δεύτερη σημαντική ανατομική θέση του υποθαλάμου για τη ρύθμιση της έκκρισης της ADH βρίσκεται στην προσθιο-κοιλιακή περιοχή της τρίτης κοιλίας και ονομάζεται «AV3V περιοχή». Στην περιοχή αυτή βρίσκεται ο μέσος προοπτικός πυρήνας ο οποίος συνδέεται με τον υπεροπτικό πυρήνα και τα κέντρα που ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση. Βλάβες στην AV3V περιοχή προκαλούν διαταραχή στην έκκριση της ADH, στο αίσθημα της δίψας, στην πρόσληψη νατρίου και την αρτηριακή πίεση 9. Οι μεταβολές του όγκου του πλάσματος επηρεάζουν, επίσης, την έκκριση της ADH μέσω καρδιοαγγειακών αντανακλαστικών τα οποία διεγείρονται από την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης και του όγκου του αίματος. Οι εν λόγω μεταβολές γίνονται αντιληπτές από ειδικούς υποδοχείς, τους τασεοϋποδοχείς, που βρίσκονται σε περι-

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης 209 οχές χαμηλής πίεσης (κόλποι της καρδιάς) και σε περιοχές υψηλής πίεσης (αορτικό τόξο και το καρωτιδικό σωμάτιο). Μέσω ανιουσών νευρικών οδών, τα μηνύματα φθάνουν και πάλι στον υποθάλαμο όπου αξιολογούνται και αναλόγως ρυθμίζεται η έκκριση της ADH. Ελάττωση του όγκου του πλάσματος ή/και της αρτηριακής πίεσης οδηγούν σε αύξηση της έκκρισης της ADH ενώ συμβαίνει το αντίθετο σε περιπτώσεις αύξησης του όγκου του πλάσματος 9. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι η έκκριση της ADH είναι περισσότερο ευαίσθητη στις μεταβολές της οσμωτικής πίεσης από ότι σε παρόμοιες μεταβολές του όγκου του αίματος. Tα ως άνω συστήματα δεν είναι τα μόνα τα οποία επηρεάζουν την έκκριση της ADH. Καταστάσεις που επηρεάζουν γενικότερα τη δραστηριότητα του μεταιχμιακού συστήματος, όπως ο πόνος, η ναυτία, ο φόβος, σοβαρά τραύματα ή εγχειρήσεις κτλ. (Πίνακας 1), προκαλούν αύξηση της έκκρισης ADH, γεγονός που αποτελεί σημαντική παράμετρο στην ερμηνεία του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ όπως θα δούμε στη συνέχεια. Η κυκλοφορούσα ADH μεταβολίζεται γρήγορα (ημιπερίοδος ζωής 18 λεπτά) από την ηπατική και νεφρική αμινοπεπτιδάση, τη βασοπρεσινάση η οποία εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων και εκκρίνεται στην κυκλοφορία μετά από πρωτεολυτική διάσπαση 10. Η κυκλοφορούσα βασοπρεσινάση είναι πιθανώς ένας σημαντικός ρυθμιστής των επιπέδων της ADH και είναι ιδιαίτερα αυξημένη στην εγκυμοσύνη ενοχοποιούμενη για τον άποιο διαβήτη της κύησης 11. Η βιολογική δράση της ADH ασκείται μέσω υποδοχέων οι οποίοι βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων στόχων και συνδέονται (couple) με G πρωτεΐνες. Μέχρι στιγμή είναι γνωστοί τρεις υποδοχείς της ADH, ο V1a, ο V1b (γνωστός και ως V3) και ο V2. Η σύνδεση της ADH με τον V1 υποδοχέα ενεργοποιεί τη φωσφολιπάση C και αυξάνει την ενδοκυτταρική συγκέντρωση ασβεστίου ενώ η σύνδεση της με τον V2 υποδοχέα ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση και αυξάνει το ενδοκυτταρικό camp 12. 6. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΑΕΑΔΟ Την παθοφυσιολογική βάση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ αποτελεί η απόλυτη αύξηση του ύδατος του οργανισμού. Αυτή η αύξηση εξαρτάται από αυξημένη πρόσληψη ύδατος που ξεπερνάει την περιορισμένη νεφρική ικανότητα να το αποβάλλει αραιώνοντας τα ούρα λόγω διαταραχής της έκκρισης της ADH. Πίνακας 1. Φυσιολογικοί και μη παράγοντες που προκαλούν αύξηση ή ελάττωση της έκκρισης ADH. Αύξηση της ADH Αύξηση της οσμωτικής πίεσης του πλάσματος Ελάττωση του όγκου του αίματος Ελάττωση της αρτηριακής πίεσης Ελάττωση της ADH Ελάττωση της οσμωτικής πίεσης του πλάσματος Αύξηση του όγκου του αίματος Αύξηση της αρτηριακής πίεσης Φάρμακα: Μορφίνη Νικοτίνη Κυκλοφωσφαμίδη SSRIs Φάρμακα: Οινόπνευμα Κλονιδίνη Αλοπεριδόλη

210 Γ.Ν. Κουκούλης Η αυξημένη πρόσληψη ύδατος, κυρίως λόγω παρεντερικής χορήγησης ή λόγω διαταραχής του αισθήματος της δίψας, και η μετακίνηση προς τα κάτω του μηχανισμού έκκρισης της ADH είναι αναγκαία στοιχεία για την εκδήλωση του συνδρόμου AEAΔO που οδηγεί σε υπονατριαιμία εξ αραιώσεως. Στην πραγματικότητα η διαδικασία είναι πιο σύνθετη αφού στην προκαλούμενη αύξηση του εξωκυττάριου χώρου ακολουθεί αντισταθμιστική αναστολή της έκκρισης της αλδοστερόνης και αύξησης της έκκρισης των νατριουρητικών πεπτιδίων από τους καρδιακούς κόλπους. Η αντισταθμιστική αυτή απάντηση, η οποία τείνει να διατηρήσει φυσιολογικό τον όγκο του εξωκυττάριου χώρου μέσω νατριούρησης, επιτείνει ακόμα περισσότερο την υπονατριαιμία 13. Όμως σε μερικές περιπτώσεις η αρχική νατριούρηση ακολουθείται από αύξηση του όγκου των ούρων λόγω αποβολής ελεύθερου ύδατος και αποδίδεται σε προστατευτικό φαινόμενο διαφυγής λόγω ανάπτυξης μερικής αντίστασης του νεφρού στη δράση της ADH 14. Η ισορροπία μεταξύ αύξησης του εξωκυττάριου χώρου, νατριούρησης και αποβολής ελεύθερου ύδατος θεωρείται ότι ευθύνονται για την παρουσία κλινικής ευβολαιμίας σε ασθενείς με σύνδρομο ΑΕΑΔΟ. Αν και ο νεφρός είναι το κύριο όργανο που ενέχεται στην ανάπτυξη της υπονατριαιμίας, ο εγκέφαλος είναι εκείνος που υφίσταται τις περισσότερες συνέπειες 15. Η υπονατριαιμία από αραίωση που προκαλείται συνοδεύεται από ελάττωση της οσμωτικής πίεσης του πλάσματος γεγονός που οδηγεί στη μετακίνηση ύδατος από τον εξωκυττάριο χώρο εντός των κυττάρων ώστε να αποκατασταθεί οσμωτική ισορροπία 15,16. Αυτό προκαλεί διόγκωση των κυττάρων. Τα περισσότερα όργανα και ιστοί «ανέχονται» αυτή τη διόγκωση όχι όμως τα κύτταρα του εγκεφάλου για το λόγο ότι αυτός βρίσκεται μέσα σε ένα οστέινο θάλαμο που δεν επιτρέπει σημαντικές μεταβολές του όγκου 16,17. Η διόγκωση του εγκεφάλου είναι η αιτία για τα περισσότερα συμπτώματα της υπονατριαιμίας. Η διόγκωση των εγκεφαλικών κυττάρων λόγω της υπονατριαμίας κινητοποιεί άμεσα αντιρροπιστικούς μηχανισμούς μετακίνησης του ύδατος από το εσωτερικό τους προς το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και μετά στην κυκλοφορία με τη βοήθεια της υδροστατικής πίεσης 16,18. Επίσης ταχέως μετακινούνται ηλεκτρολύτες όπως νάτριο, κάλιο και χλώριο συνοδευόμενα από ύδωρ από τον ενδοκυτταρικό στον εξωκυτταρικό χώρο 16,18. Η μετακίνηση των ηλεκτρολυτών αρχίζει εντός λεπτών από την εγκατάσταση της υπονατριαιμίας και συνεχίζει για περίπου 3 ώρες 19. Η διατήρηση του μηχανισμού αντιρρόπησης της κυτταρικής διόγκωσης στη συνέχεια και μέχρι τις 48 ώρες 19 εξαρτάται από τη μετακίνηση οργανικών ουσιών όπως αμινοξέων (ταυρίνης), πολυαλκοοών και μεθυλαμινών 16,18. Η αποτελεσματικότητα των εγκεφαλικών κυττάρων να προσαρμόζονται σε συνθήκες υπονατριαιμίας και συνεπώς οι κλινικές εκδηλώσεις εξαρτώνται από το ρυθμό εγκατάστασης της. Στη χρόνια υπονατριαιμία, η οποία εγκαθίσταται σε διάστημα μεγαλύτερο των 48 ωρών παρέχεται αρκετός χρόνος για την αντιρροπιστική προσαρμογή του εγκεφάλου. Ως συνέπεια η χρόνια υπονατριαιμία μπορεί να διαδράμει χωρίς συμπτώματα ή με ελάχιστα συμπτώματα ακόμα και σε πολύ χαμηλά επίπεδα νατρίου 20. 7. ΑΙΤΙΑ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΑΕΑΔΟ Το σύνδρομο ΑΕΑΔΟ μπορεί να είναι αποτέλεσμα ποικίλων αιτίων (Πίνακας 2)

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης 211 αν και μερικές φορές μπορεί να ευθύνονται περισσότερες από μία αιτίες. Ορισμένα φάρμακα (Πίνακας 3) προκαλούν αύξηση της έκκρισης ή της δράσης της ADH και συμβάλλουν στην εκδήλωση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Σε μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη 49 περιπτώσεων ΑΕΑΔΟ, οι αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης ευθυνόταν για το 31% των περιπτώσεων, τα αντιεπιληπτικά για το 14%, οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων για το 14% και άλλα φάρμακα για το υπόλοιπο ποσοστό 21. Αρκετές παθήσεις του ΚΝΣ όπως αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, λοίμωξη, τραυματισμός, αιμορραγία ή ακόμα και έντονη ψυχική διαταραχή προκαλούν αύξηση της έκκρισης της ADH 20. Ωστόσο, σε περιπτώσεις υπονατριαιμίας που συνοδεύει σοβαρές νευρολογικές διαταραχές θα πρέπει να γίνεται η διαφορική διάγνωση από το σύνδρομο εγκεφαλικής νατριούρησης (cerebral salt wasting syndrome). Τα νεοπλάσματα του πνεύμονα και ειδικότερα ο μικροκυτταρικός καρκίνος, είναι αρκετές φορές πηγή έκτοπης παραγωγής ADH 22. Πηγή έκτοπης παραγωγής ADH μπορεί να είναι και άλλα νεοπλάσματα όπως ο καρκίνος του παγκρέατος, του 12δακτύλου, της κεφαλής και του τραχήλου 23,24. Επίσης δεν πρέπει να παραγνωρίζεται ότι αρκετά από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των κακοήθων νεοπλασμάτων μπορούν να προκαλέσουν το σύνδρομο ΑΕΑΔΟ (Πίνακας 3). Σημαντική είναι η συμβολή των νοσημάτων των πνευμόνων στη πρόκληση συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Στα νοσήματα των πνευμόνων συμπεριλαμβάνεται η πνευμονία, Πίνακας 2. Ενδεικτικά αίτια του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Φάρμακα Νεοπλάσματα Πνεύμονος Παγκρέατος 12 δακτύλου Κεφαλής Τραχήλου Χειρουργικές επεμβάσεις Παθήσεις του ΚΝΣ Αιμορραγία Λοίμωξη Φλεγμονή Τραύμα Παθήσεις των πνευμόνων Πνευμονία Βρογχεκτασία Βρογχικό άσθμα Πνευμοθώρακας Σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας Ιατρογενή αίτια Χορήγηση βαζοπρεσίνης, δεσμοπρεσίνης, οκυτοκίνης Συγγενή σύνδρομα Ιδιοπαθή Πίνακας 3. Φάρμακα που συνήθως ενέχονται στην πρόκληση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Καρβαμαζεπίνη Χλωροπροπαμίδη Αλοπεριδόλη Βαλπροϊκό νάτριο Αμιοδαρόνη Αμινοτριπτιλίνη Σιπροφλοξασίνη Κυκλοφωσφαμίδη Βινγκριστίνη Βινβλαστίνη Σισπλατίνη Μεθοτρεξάτη Μελφαλάνη Ιματινίμπη Ιντερφερόνη-α Ιντερφερόνη-γ Βρωμοκριπτίνη Αμφεταμίνες Εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης Αναστολείς της ΜΑΟ Οπιούχα Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη

212 Γ.Ν. Κουκούλης το βρογχικό άσθμα, η ατελεκτασία, ο πνευμοθώρακας και η οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια 25. Ο μηχανισμός πρόκλησης μέχρι στιγμής παραμένει άγνωστος. Το σύνδρομο ΑΕΑΔΟ μπορεί επίσης να εκδηλωθεί μετά από μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις σε οποιοδήποτε όργανο του σώματος. Η υπερέκκριση ADH στην οποία οφείλεται το σύνδρομο πιθανώς οφείλεται σε έντονο στρές ή πόνο που μέσω προσαγωγών νευρικών ινών επηρεάζουν τη λειτουργία του υποθαλάμου 26,27. Στις επεμβάσεις που ακολουθούνται από αύξηση της έκκρισης ADH εντάσσεται και η νευροχειρουργική προσπέλαση της υπόφυσης. Όμως εδώ χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή γιατί η υπονατριαιμία που ενδεχομένως θα ακολουθήσει μια νευροχειρουργική επέμβαση για νόσο της υπόφυσης μπορεί να οφείλεται σε ανεπάρκεια κορτιζόλης (φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια) ή σε σύνδρομο εγκεφαλικής νατριούρησης (ΣΕΝ) (Cerebral salt wasting). Επίσης είναι ουσιώδες να γίνει η διάκριση μεταξύ ΣΕΝ και συνδρόμου ΑΕΑΔΟ γιατί ο τρόπος θεραπείας είναι διαφορετικός. Οι ασθενείς με ΣΕΝ παρουσιάζουν ελάττωση του εξωκυττάριου χώρου και ο περιορισμός των προσλαμβανόμενων υγρών έχει δυσμενείς συνέπειες. Το σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας ευθύνεται για την εκδήλωση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Η φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια, οι ευκαιριακές λοιμώξεις και οι κακοήθειες που συνοδεύουν την HIV λοίμωξη ενδεχομένως συμβάλλουν στην εμφάνιση της υπονατριαιμίας 28. Η ιατρική θεραπευτική παρέμβαση μπορεί επίσης να αποτελέσει αιτία πρόκλησης του συνδρόμου μέσω της χρήσης αργινίνης-βασοπρεσίνης, δεσμοπρεσίνης ή οκυτοκίνης, ορμονών που προκαλούν διέγερση των V2 υποδοχέων 29. Επίσης έχουν περιγραφεί δύο γενετικά σύνδρομα που εκδηλώθηκαν με την κλινική μορφή του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Στη μία περίπτωση η διαταραχή οφειλόταν σε ενεργοποιητική (gain of function) μετάλλαξη του γονιδίου του V2 υποδοχέα στους νεφρούς 30 ενώ στη δεύτερη περίπτωση βρέθηκε αδρανοποιητική (loss of function) μετάλλαξη στον υποδοχέα που κωδικοποιεί το TRPV4 γονίδιο του υποθαλάμου 31, ο οποίος αποτελεί τον αισθητήρα των μεταβολών της οσμωτικής πίεσης στον εξωκυττάριο χώρο. 8. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΑΕΑΔΟ Η διόγκωση των κυττάρων του εγκεφάλου λόγω της ενδοκυτταρικής μετακίνησης ύδατος προκαλεί διαταραχή η οποία εκδηλώνεται με νευρολογική συμπτωματολογία που χαρακτηρίζεται από κεφαλαλγία, αδυναμία, ανησυχία, αποπροσανατολισμό, και ελάττωση των αντανακλαστικών 15-17. Φυσικά οι κλινικές εκδηλώσεις εξαρτώνται από την ταχύτητα με την οποία εγκαθίσταται η υπονατριαιμία. Η οξεία υπονατριαιμία (εγκαθιστάμενη εντός 48 ωρών) μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές δευτεροπαθείς επιπλοκές και να εκδηλωθεί με τη μορφή νευρογενούς πνευμονικού οιδήματος, εγκεφαλικού έμφρακτου, σπασμών, αναπνευστικής ανεπάρκειας, κώματος, ενσφήνωσης του προμήκους και θανάτου 15-17. Αντίθετα, στη χρόνια υπονατριαιμία (εγκαθιστάμενη σε διάστημα > 48 ωρών) η συμπτωματολογία είναι ήπια ή απούσα ακόμα και σε πολύ χαμηλά επίπεδα νατρίου 20. Ο βαθμός της υπονατριαιμίας αποτελεί επίσης παράμετρο που συσχετίζεται με τη συμπτωματολογία. Σε συγκεντρώσεις Να + του ορού <125 meq/l η κλινική εικόνα περιλαμβάνει συνήθως αδυναμία, κεφαλαλγία, απάθεια, ναυτία και

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης 213 εμέτους ενώ, σε συγκεντρώσεις Νa + <115 meq/l επέρχεται διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, σπασμοί, κώμα αναπνευστική ανεπάρκεια και ενδεχομένως θάνατος 32. Αξίζει να σημειωθεί ότι, σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υπονατριαιμική εγκεφαλοπάθεια ο κίνδυνος νευρολογικών συνεπειών είναι περίπου 20πλάσιος σε σχέση με άρρενες ή μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες 33, γεγονός που αποδίδεται στην ιδιότητα των οιστρογόνων και της προγεστερόνης να διεγείρουν την έκκριση της ADH και να εμποδίζουν την ενεργοποίηση των αντισταθμιστικών μηχανισμών 15. Στους ασθενείς με σύνδρομο ΑΕΑΔΟ απουσιάζουν τα κλινικά χαρακτηριστικά ενδεικτικά αύξησης του εξωκυττάριου χώρου όπως το οίδημα ή η αύξηση της φλεβικής πίεσης αν και μικρή αύξηση του σωματικού βάρους μπορεί να είναι παρούσα 34,35. 9. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΚΑΙ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΑΕΑΔΟ 9.1. Αποκλεισμός της ψευδοϋπονατριαιμίας Όπως προαναφέρθηκε, το χαρακτηριστικό στοιχεία του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ είναι η υπονατριαιμία και η ελάττωση της οσμωτικής πίεσης του πλάσματος. Η πρώτη διαγνωστική σκέψη πρέπει να αφορά στον αποκλεισμό της ψευδώς ελαττωμένης τιμής του νατρίου. Οι πλέον συχνές αιτίες είναι η αύξηση της συγκέντρωσης των λιπιδίων και των πρωτεϊνών στο πλάσμα (Πίνακας 4). Τα λιπίδια και οι πρωτεΐνες καθορίζουν το 7% περίπου του όγκου του πλάσματος με το ύδωρ να αποτελεί το υπόλοιπο 93%. Σε περιπτώσεις σοβαρής υπερλιπιδαιμίας ή υπερπρωτεϊναιμίας η περιεκτικότητα του πλάσματος σε νερό μπορεί να κατέρχεται και μέχρι το 80% οπότε η μέτρηση του νατρίου δίνει ψευδώς χαμηλότερες τιμές. Στην περίπτωση αυτή η οσμωτική πίεση του πλάσματος παραμένει φυσιολογική. Ψευδώς χαμηλό νάτριο μπορεί να βρεθεί επίσης σε ασθενείς με σοβαρή υπεργλυκαιμία διότι η υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης, ασκώντας οσμωτική δράση, προσελκύει ύδωρ εντός του αγγειακού χώρου με αποτέλεσμα αραίωση του νατρίου. 9.2. Εκτίμηση της ΟΠ πλάσματος Η ΟΠ του πλάσματος δεν μετριέται, συνήθως, στη χώρα μας με κάποια αντικειμενική μέθοδο. Στην περίπτωση αυτή δεν υφίσταται ουσιώδες πρόβλημα επειδή υπάρχει αξιόπιστος εναλλακτικός τρόπος εκτίμηση της που στηρίζεται στο γεγονός ότι το νάτριο και τα συνοδεύοντα αυτό ανιόντα (χλώριο και διτανθρακικό) αποτελούν το 94% των διαλυτών στον εξωκυττάριο χώρο. Έτσι η οσμωτική πίεση του πλάσματος Πίνακας 4. Διαφορική διάγνωση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Ψευδοϋπονατριαιμία Υπετριγλυκεριδαιμία Υπερπρωτεϊναιμία Υπερ γ-σφαιριναιμία Υπεργλυκαιμία Αληθής Υπονατριαιμία Ψυχογενής πολυδιψία Υποφυσιακή ανεπάρκεια Φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια Υποθυρεοειδισμός Σύνδρομο εγκεφαλικής νατριούρησης

214 Γ.Ν. Κουκούλης μπορεί να εκτιμηθεί πολλαπλασιάζοντας τη συγκέντρωση του νατρίου στο αίμα επί 2,1. Σε περιπτώσεις νεφρικής έκπτωσης η επίδραση της γλυκόζης και της ουρίας πρέπει να λαμβάνονται υπόψη αν και η τελευταία δεν δημιουργεί πρόβλημα επειδή διέρχεται ελεύθερα τη μεμβράνη των κυττάρων. 9.3. Διάγνωση του συνδρόμου Τα επίπεδα της ADH δεν είναι αξιόπιστος δείκτης εκτίμησης του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ επειδή παρατηρείται διακύμανση στους διαφόρους τύπους του. Η διάγνωση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ γίνεται με τη μέθοδο του αποκλεισμού άλλων αιτίων υπονατριαιμίας. Ιδιαίτερα σημαντικό είναι να αποκλεισθεί ο υποθυρεοειδισμός και η φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια ως αιτίων της υπονατριαιμίας. Το ιστορικό του ασθενούς βοηθάει για τον αποκλεισμό αιτίων απώλειας ύδατος και ηλεκτρολυτών ή αυξημένης πρόσληψης ύδατος από το πεπτικό σύστημα. Στον Πίνακα 5 παρατίθενται τα κριτήρια που προτείνονται για τη διάγνωση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται για τον αποκλεισμό του ΣΕΝ. Στον Πίνακα 6 παρατίθενται κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια που βοηθούν στη διαφορική διάγνωση των δύο καταστάσεων. 9.4. Διαγνωστική προσέγγιση στην περίπτωση ασθενών που λαμβάνουν διουρητικό Η διάγνωση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ είναι δύσκολη στις περιπτώσεις που ο ασθενής λαμβάνει διουρητικά γιατί το κριτήριο της απρόσφορης για την υπονατριαιμία νεφρικής αποβολής νατρίου ακυρώνεται. Στην περίπτωση αυτή η κλασματική αποβολή του ουρικού οξέως είναι χρήσιμος διαγνωστικός δείκτης συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Κλασματική αποβολή ουρικού οξέως 8% έχει ευαισθησία και αρνητική προγνωστική αξία 100% 36. Στη διαφορική διάγνωση της υπονατριαιμίας, η εκτίμηση της κατάστασης του όγκου του εξωκυττάριου χώρου είναι κριτικής σημασίας επειδή επιτρέπει τη διάκριση μεταξύ υπονατριαιμίας από αραίωση και υπονατριαιμίας από απώλεια Να + γεγονός που καθορίζει το θεραπευτικό σχεδιασμό 37. Ο προσδιορισμός της νεφρικής αποβολής Να + σε δείγμα ούρων είναι διαγνωστικά χρήσιμος και θεωρείται σταθερά αναφοράς για τη διαφορική διάγνωση του ελαττωμένου δραστικού αγγειακού Πίνακας 5. Διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Ελαττωμένη οσμωτική πίεση του πλάσματος (< 275 mosm/kg) Απρόσφορα αυξημένη νεφρική αποβολή Na + (>30 meq/l) (σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν διουρητικά). Κλασματική νεφρική απέκκριση ουρικού οξέως >12% (σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά). Χαμηλό ουρικό οξύ και ουρία αίματος Απρόσφορα αυξημένη συμπύκνωση των ούρων (>100 mosm/kg) Φυσιολογικός όγκος εξωκυττάριου χώρου Φυσιολογική θυρεοειδική, φλοιοεπινεφριδιακή και νεφρική λειτουργία

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης 215 Πίνακας 6. Κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ και του συνδρόμου εγκεφαλικής νατριούρησης (ΣΕΝ). Παράμετρος ΑΕΑΔΟ ΣΕΝ Όγκος εξωκυτταρικού χώρου Σωματικό βάρος Πίεση ενσφήνωσης Όγκος ούρων Ταχυκαρδία Αιματοκρίτης Λευκωματίνη ορού Ουρία αίματος Ουρικό οξύ αίματος Διατανθρακικά αίματος Νάτριο ούρων Κλασματική απέκκριση ουρικού οξέως Α: αύξηση, Φ: φυσιολογικό, Ε: ελάττωση Α Α Φ ή Α Φ ή Ε - - - Φ ή Ε Ε Φ ή Ε Α Α Ε Ε Ε Φ ή Α + Α Α Α Φ ή Α Α Α Ε όγκου, σε περιπτώσεις υποογκαιμίας ή υπερογκαιμίας (Να + ούρων <30 meq/l), από την ευογκαιμική υπονατριαιμία του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ (Να + ούρων >30 meq/l) 38. Όμως ο προσδιορισμός του Να + στα ούρα έχει μικρή διαγνωστική αξία σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά όπου το διουρητικό αυξάνει την αποβολή νατρίου. Συνήθως αυτές οι περιπτώσεις υπονατριαιμίας χαρακτηρίζονται ως οφειλόμενες στο λαμβανόμενο διουρητικό 39. Χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο, στις περιπτώσεις ασθενών με υπονατριαιμία και λήψη διουρητικού, είναι ο προσδιορισμός της κλασματικής νεφρικής απέκκρισης ουρικού οξέως, λειτουργία που δεν επηρεάζεται από το διουρητικό 36 και υπολογίζεται από τον τύπο: Κλασματική απέκκριση ουρικού οξέως = (ουρικό οξύ ούρων Χ κρεατινίνη πλάσματος / κρεατινίνη ούρων Χ ουρικό οξύ πλάσματος) Χ 100. Τιμή κλασματικής απέκκρισης 12% έχει θετική προγνωστική διαγνωστική αξία 100% ενώ τιμή 8% αποκλείει την παρουσία συνδρόμου ΑΕΑΔΟ 36. Η αποβολή του ουρικού οξέως, μεταβολικού προϊόντος της διάσπασης των πουρινών, γίνεται κυρίως από τους νεφρούς και ειδικότερα από το εγγύς τμήμα του νεφρικού σωληναρίου το οποίο δεν επηρεάζεται από τα διουρητικά. Σε φυσιολογικά άτομα η κλασματική νεφρική απέκκριση του ουρικού οξέως είναι 10% 40. Η υπονατριαιμία του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ τυπικά συνοδεύεται από αύξηση της κάθαρσης του ουρικού οξέως (και συνεπώς συνοδεύεται από χαμηλό ουρικό οξύ αίματος) και της κλασματικής νεφρικής απέκκρισης που επανέρχονται στο φυσιολογικό μετά τη διόρθωση της υπονατριαιμίας 41. Αλλά ως συνήθως στον κανόνα υπάρχουν εξαιρέσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις κίρρωσης του ήπατος 42 και σε ασθενείς με σύνδρομο ΣΕΝ διαπιστώθηκαν τιμές κλασματικής απέκκρισης ουρικού οξέως >12% 43. Το σύνδρομο ΣΕΝ, μια σχετικά σπάνια νοσολογική οντότητα ασθενών με παθολογίες του ΚΝΣ, εκδηλώνεται με υποογκαιμία λόγω νεφρικής απώλειας Να +35 σε αντίθεση με το σύνδρομο ΑΕΑΔΟ, η

216 Γ.Ν. Κουκούλης διόρθωση της υπονατριαιμίας δεν αποκαθιστά την αυξημένη κλασματική έκκριση ουρικού οξέως 44. Συνεπώς, σε ασθενείς με τιμές κλασματικής απέκκρισης ουρικού οξέως >12%, απαιτείται αποκλεισμός του ΣΕΝ πριν την αποδοχή της διάγνωσης του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ. Φυσικά, η αξιολόγηση του κριτηρίου του ουρικού οξέως προϋποθέτει και τον αποκλεισμό λήψης φαρμάκων που επηρεάζουν την αποβολή του όπως η προβενεκίδη, η σουλφοπυραζόνη και η βενπρομαρόνη, καθώς και αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ 45. Το κριτήριο της κλασματικής νεφρικής απέκκρισης του ουρικού οξέως καταργεί την ανάγκη διακοπής της λήψης του διουρητικού και υπάρχουν ενδείξεις ότι υποκαθιστά τη δοκιμασία 24ωρης φόρτισης με φυσιολογικό ορό για τη διαφορική διάγνωση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ από καταστάσεις αρνητικού ισοζυγίου νατρίου. 10. ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗΣ ΝΑΤΡΙΟΥΡΗΣΗΣ Αποτελεί μια άλλη αιτία υπονατριαιμίας σε ασθενείς με ενδοκρανιακές διαταραχές και ειδικά σε περιπτώσεις υπαραχνοειδούς αιμορραγίας 44,46. Χαρακτηρίζεται από αυξημένη νεφρική αποβολή νατρίου λόγω μειωμένης επαναπορρόφησής του στο εγγύς τμήμα του νεφρικού σωληναρίου 44,46. Η αιτία για την εκδήλωση αυτή δεν είναι γνωστή. Υποστηρίζεται ότι οφείλεται σε διαταραχή της συμπαθητικής διέγερσης των νεφρών και την υπερέκκριση νατριουρητικών ουσιών όπως το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο ή πεπτίδια που μοιάζουν με την ουαμπαίνη 44,46. Οι νευρολογικές εκδηλώσεις της υπονατριαιμίας από το ΣΕΝ είναι παρόμοιες με τις αντίστοιχες του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ και εκείνο που διαφοροποιεί τα δύο σύνδρομα είναι η διαφορά στον όγκο του εξωκυττάριου χώρου. Είναι ελαττωμένος στο ΣΕΝ ενώ στο σύνδρομο ΑΕΑΔΟ είναι φυσιολογικός ή ελαφρά αυξημένος. Η ελάττωση του όγκου του εξωκυττάριου χώρου στο ΣΕΝ εκδηλώνεται κλινικά με εικόνα αφυδάτωσης, ταχυκαρδίας, ορθοστατικής υπότασης και μείωσης του σωματικού βάρους 44,47. Στη διαφορική διάγνωση βοηθούν ορισμένα εργαστηριακά ευρήματα. Υπέρ του ΣΕΝ συνηγορούν η αύξηση του αιματοκρίτη και της λευκωματίνης του αίματος 44,47 καθώς και τα φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα ουρίας και ουρικού οξέως. 11. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σημαντική παράμετρο στη θεραπευτική διαχείριση της υπονατριαιμίας αποτελεί η ταξινόμηση της ως «οξείας» ή «χρόνιας». Ο χρόνος των 48 ωρών αποτελεί το όριο για τη διάκριση αυτή. Αυτό είναι το χρονικό όριο που χρειάζονται τα κύτταρα του εγκεφάλου για να δημιουργήσουν οσμωτικά ενεργά μόρια στην αντισταθμιστική απάντηση της διόγκωσής τους. Ως γενικός κανόνας ισχύει το ότι εάν ο ασθενής είναι χωρίς συμπτώματα η υπονατριαιμία είναι μάλλον χρόνια 48. Προτεραιότητα πρέπει να δοθεί στην αντιμετώπιση των οξέων καταστάσεων που απειλούν τη ζωή οι οποίες συνήθως συνοδεύουν τη συμπτωματολογία της οξέως εγκαθιστάμενης υπονατριαιμίας. Ο περιορισμός των προσλαμβανόμενων υγρών σε σχέση με τα αποβαλλόμενα αποτελεί την πρώτη θεραπευτική ενέργεια σε σταθερούς ασυμπτωματικούς ασθενείς 49. Επειδή όμως αυτό έχει δυσκολίες εφαρμογής στην πράξη και το αποτέλεσμα

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης 217 καθυστερεί, έχει αναδειχθεί η χορήγηση νατρίου ως η βάση της θεραπείας. Σε ελαφρά συμπτωματικούς ασθενείς και στις περιπτώσεις που είναι δύσκολη η διάκριση μεταξύ ευβολαιμικής και υποβολαιμικής κατάστασης, χορηγείται φυσιολογικός ορός (NaCl 0,9%). Όμως και στην περίπτωση αυτή χρειάζεται παρακολούθηση γιατί μπορεί να προκληθεί περαιτέρω ελάττωση του νατρίου του ορού 50. Στις περιπτώσεις οξέως εγκαθιστάμενης και/ή της σοβαρής υπονατριαιμίας απαιτείται χορήγηση υπέρτονου διαλύματος NaCl (3 ή 5%). Στη χορήγηση του NaCl, τo ουσιώδες στοιχείο είναι η τήρηση κανόνων στο ρυθμό αύξησης του νατρίου του ορού. Η χορήγηση του διαλύματος NaCl πρέπει να γίνει έτσι ώστε η αύξηση του Να+ να μη ξεπερνάει τα 8-10 mεq το 24ωρο. Με αυτό το ρυθμό αποφεύγεται ο κίνδυνος πρόκλησης οσμωτικής απομυελίνωσης της γέφυρας και άλλων ανατομικών δομών του εγκεφάλου 51,52. Η διαταραχή αυτή συνήθως εκδηλώνεται μετά μια αρχική βελτίωση της νευρολογικής συμπτωματολογίας του ασθενούς, και χαρακτηρίζεται από λήθαργο ακολουθούμενο από δυσαρθρία, τετραπάρεση και ψευδοπρομικική παράλυση. Στην ηλεκτρονική διεύθυνση http://www.medcalc.com/sodium.html μπορεί κάποιος να βρει πληροφορίες για τον τρόπο χορήγησης του διαλύματος NaCl αλλά γενικά στην κλινική πράξη ο απλούστερος τρόπος είναι η χορήγηση NaCl 3% με ρυθμό 0,5-1,0 ml/kg βάρους/h με στόχο την αύξηση του νατρίου του ορού κατά 0,4-0,5 meq/l/h. Η ανά 2ωρο εκτίμηση του Να + του ορού αποτελεί ασφαλή οδηγό. Η χορήγηση DDAVP μπορεί να χρησιμεύσει ως μια ασφαλής και αποτελεσματική ενέργεια στο πλαίσιο της πρόληψης ή της αναστροφής της πάνω από το σχεδιαζόμενο όριο αύξησης του Νa + του ορού 53. Στην περίπτωση σοβαρών κλινικών εκδηλώσεων όπως σπασμών και κώματος ή σε περιπτώσεις με ιδιαίτερα χαμηλό Νa (<120 meq/l) ενδείκνυται επιθετική θεραπευτική προσέγγιση. Στην περίπτωση αυτή, ο ρυθμός χορήγησης αυξάνεται για τις επόμενες 3 4 ώρες στα 1-2 ml/kg βάρους/h με στόχο την αύξηση του Να + του ορού κατά περίπου 4 meq/l αλλά δεν παραβιάζεται ο κανόνας που αφορά στον 24ωρο ρυθμός αύξησης του Νa + του ορού. Φυσικά πρέπει να αναζητηθεί και να αντιμετωπισθεί η υποκείμενη αιτία, εφόσον αυτό είναι εφικτό. Η χορήγηση φουροσεμίδης έχει προταθεί ως υποβοηθητική αγωγή στη θεραπεία του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ αλλά τα υπάρχοντα δεδομένα δείχνουν ότι βοηθάει μόνο στην οξεία φάση της διόρθωσης 54 αυξάνοντας την αποβολή ελεύθερου ύδατος μέσω επηρεασμού της οσμωτικής διαφοράς στη μυελώδη μοίρα του νεφρού 55. Πρόσφατα στη θεραπευτική φαρέτρα προστέθηκε μια νέα ομάδα φαρμάκων, οι βαπτάνες, που λειτουργούν ως μη πεπτιδικοί αναστολείς των V2 υποδοχέων 56. Με βάση τα δεδομένα δύο πρόσφατων μελετών φάσης 3, στις οποίες εξετάσθηκε η χρήση της τολβαπτάνης στην αντιμετώπιση της υπονατριαμίας, από ποικίλα αίτια, σε ασθενείς με φυσιολογικό ή αυξημένο εξωκυττάριο χώρο, εγκρίθηκε η χρήση της τολβαπτάνης από το FDA to 2008 και τον ΕΜΕΑ το 2009 για την αντιμετώπιση της υπονατριαιμίας στο σύνδρομο ΑΕΑΔΟ. Η αναστολή των V2 υποδοχέων της ADH συνοδεύεται από ελάττωση της έκφρασης των διαύλων υδροπορίνης-2 στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων των αθροιστικών σωληναρίων και κατ ακολουθία από αύξηση αποβολής ελεύθερου ύδατος 57. Σε πρόσφατη μετα-ανάλυση 15 προ-οπτικών μελετών με χρήση εικονικού φαρμάκου βρέθηκε ότι τα φάρμακα αυτά είναι αποτελεσματικά και ασφαλή στην αντιμετώπιση της υπονατριαιμίας του

218 Γ.Ν. Κουκούλης συνδρόμου ΑΕΑΔΟ 58. Μέχρι σήμερα διατίθενται στην κυκλοφορία δύο σκευάσματα, το ένα για ενδοφλέβια χορήγηση (κονιβαπτάνη) και το άλλο για λήψη από του στόματος (τολβαπτάνη). Η κονιβαπτάνη είναι μη εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων V1a και V2 που διατίθεται για ενδοφλέβια χρήση (20 mg IV σε 30 λεπτά και 20/40 mg το 24ωρο και μέχρι 4 24ωρα) 59. Συνήθεις παρενέργειες από τη χρήση της κονιβαπτάνης είναι πυρετός, υποκαλιαιμία, γαστρεντερικές διαταραχές και κυρίως κίνδυνος υπότασης λόγω αποκλεισμού των V1a υποδοχέων. Ενδιαφέρον είναι ότι σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια η χορήγηση του φαρμάκου αύξησε την αποβολή ούρων και είχε μέτρια επίπτωση στις πιέσεις πλήρωσης των καρδιακών κοιλοτήτων 60. Σε αντίθεση με την κολιβαπτάνη, η τολβαπτάνη είναι εκλεκτικός αναστολέας των V2 υποδοχέων και συνεπώς δεν προκαλεί υπόταση ενώ λαμβάνεται από το στόμα. Η αρχική δόση είναι 15mg την ημέρα και μπορεί να αυξηθεί μέχρι τα 60 mg ανάλογα με την κλινική απάντηση. Δύο τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές μελέτες φάσης 3 με τη χρήση εικονικού φαρμάκου (SALT-1 και SALT-2) εξέτασαν τη χρήση της τολβαπτάνης στην αντιμετώπιση της υπονατριαμίας, από ποικίλα αίτια, σε ασθενείς με φυσιολογικό ή αυξημένο εξωκυττάριο χώρο και βρήκαν ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική 61. Σε μια πρόσφατη μελέτη 62 εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τολβαπτάνης στην υποομάδα των μελετών SALT που περιελάμβανε ασθενείς με σύνδρομο ΑΕΑΔΟ. Σε υποομάδα 323 ασθενών με υπονατριαιμία (Νa + ορού <134 meq/l) η χορήγηση τολβαπτάνης αύξησε σημαντικά τα μέσα επίπεδα νατρίου την 7 η ημέρα που διατηρήθηκε έως την 40 η εβδομάδα. Οι κύριες παρενέργειες είναι αδυναμία, ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, πολυουρία, δίψα και υπεργλυκαιμία. Αντενδείκνυται όταν υπάρχει ανάγκη για ταχεία αύξηση του Na + του ορού, στις περιπτώσεις υπονατριαιμίας με ελαττωμένο όγκο του εξωκυττάριου χώρου και σε ασθενείς οι οποίοι δεν έχουν το αίσθημα της δίψας. Περιορισμός υγρών και χορήγηση υπέρτονου διαλύματος NaCl πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν τολβαπτάνη. Επί λήψης τολβαπτάνης οι ασθενείς πρέπει να έχουν ελεύθερη πρόσβαση στη λήψη ύδατος. Με βάση την ανάλυση των δεδομένων που παρατέθηκαν στη θεραπευτική προσέγγιση προτείνεται ένας αλγόριθμος (Εικόνα 2). Στη θεραπευτική φαρέτρα υπάρχουν επίσης η υδροχλωρική δομεκλοκυκλίνη και το λίθιο. Η δομεκλοκυκλίνη διεγείρει τη νεφρική αποβολή ελεύθερου ύδατος (νεφρογενής άποιος διαβήτης) με μηχανισμό που δεν έχει πλήρως αποσαφηνισθεί. Μπορεί να δοθεί σε δόση 300-600 mg δύο φορές την ημέρα αλλά έχει το μειονέκτημα συχνών παρενεργειών όπως ναυτία, φωτοευαισθησία και κυρίως νεφροτοξικότητα. Παρόμοια, το λίθιο μειώνει την έκφραση των διαύλων υδροπορίνης και κατ ακολουθία την ικανότητα των νεφρών να συμπυκνώνουν τα ούρα (νεφρογενής άποιος διαβήτης) οπότε ενδείκνυται για τη θεραπεία του συνδρόμου ΑΕΑΟ. Δυστυχώς και αυτό έχει νεφροτοξικότητα και προκαλεί διάμεσο νεφρίτιδα λόγοι που οδήγησαν στην εγκατάλειψή του. Στην αντιμετώπιση της υπονατριαιμίας του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ έχει χρησιμοποιηθεί και η ουρία (15-60 gr/ημέρα) η οποία αυξάνει τη νεφρική αποβολή ελεύθερου ύδατος. Είναι χρήσιμη για την αντιμετώπιση του συνδρόμου ΑΕΑΔΟ σε παιδιά. Η μακροχρόνια όμως χορήγηση της περιορίζεται από την κακή της γεύση.

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης 219 Εικόνα 2. Αλγόριθμος θεραπευτικής αντιμετώπισης σοβαρής υπονατριαιμίας. 12. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Το σύνδρομο ΑΕΑΔΟ είναι μια συχνή αιτία υπονατριαιμίας με ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων που κυμαίνονται από την ασυμπτωματική μορφή έως την περίπτωση που απειλεί τη ζωή. Συνεπώς η σωστή διάγνωση είναι ουσιώδης όπως επίσης και η εκτίμηση της κατάστασης του εξωκυττάριου χώρου. Η κλασσική θεραπευτική προσέγγιση περιλαμβάνει περιορισμό των προσλαμβανόμενων υγρών, χορήγηση φυσιολογικού ορού και φουροσεμίδης στην αρχή αλλά όλα αυτά έχουν τους περιορισμούς τους. Ο κίνδυνος της ταχείας διόρθωσης της υπονατριαιμίας πρέπει να αποφεύγεται με τον συνεχή έλεγχο της κατάστασης του ασθενούς. Η εισαγωγή στην κλινική πράξη των ανταγωνιστών των υποδοχέων της ADH φαίνεται να προσφέρει ένα σημαντικό εργαλείο για την αντιμετώπιση της ελαφράς και μέτριας βαρύτητας υπονατριαιμία. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Moritz ML, Ayus JC. The pathophysiology and treatment of hyponatraemic encephalopathy: an update. Nephrol Dial Transplant 2003;18:2486 2491. 2. Hawkins RC. Age and gender as risk factors for hyponatremia and hypernatremia. Clin Chim

220 Γ.Ν. Κουκούλης Acta 2003;337:169-172. 3. Rabinstein AA, Wijdicks EFM. Hyponatremia in critically ill neurological patients. Neurologist 2003;9:290 300. 4. Tierney WM, Martin DK, Greenlee MC, Zerbe RL, McDonald CJ. The prognosis of hyponatremia at hospital admission. J Gen Intern Med 1986;1:380 385. 5. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, Manto MU, Decaux G. Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and attention deficits. Am J Med 2006;119:71.e1 71.e8. 6. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC: A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957;23:529 542. 7. Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007;356:2064 2072. 8. Schally AV: Hormones of the neurohypophysis; in Lock W, Schally AV (eds): The Hypothalamus and Pituitary in Health and Disease. Springfield, Thomas, 1972, pp 154 171. 9. Guyton AC & Hall JA. Textbook of Medical Physiology. 11 th Edetion, Elsevier Saunders, Philadelphia, 2006:348-64. 10. Tsujimoto M, Goto Y, Maruyama M, Hattori A: Biochemical and enzymatic properties ofthe M1 family of aminopeptidases involved in the regulation of blood pressure. Heart Fail Rev 2008;13: 285 291. 11. Durr JA, Hoggard JG, Hunt JM, Schrier RW: Diabetes insipidus in pregnancy associatedwith abnormally high circulating vasopressinase activity. N Engl J Med 1987;316:1070 1074. 12. Ball SG: Vasopressin and disorders of water balance: the physiology and pathophysiology of vasopressin. Ann Clin Biochem 2007;44:417 431. 13. Manoogian C, Pandian M, Ehrlich L, et al: Plasma atrial natriuretic hormone levels in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:571 575. 14. Tian Y, Sandberg K, Murase T, et al: Vasopressin V2 receptor binding is down-regulated during renal escape from vasopressininduced antidiuresis. Endocrinology 2000;141:307 314. 15. Fraser CL, Arieff AI. Epidemiology, pathophysiology, and management of hyponatremic encephalopathy. Am J Med 1997;102:67 77. 16. Pasantes-Morales H, Franco R, Ordaz B, Ochoa LD. Mechanisms counteracting swelling in brain cells during hyponatremia. Arch Med Res 2002;33:237 244. 17. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342:1581 1589. 18. Massieu L, Montiel T, Robles G, Quesada O. Brain amino acids during hyponatremia in vivo: Clinical observations and experimental studies. Neurochem Res 2004;29:73 81. 19. Gullans SR, Verbalis JG. Control of brain volume during hyperosmolar and hypoosmolar conditions. Annu Rev Med 1993;44:289 301. 20. Palmer BF, Gates JR, Lader M. Causes and management of hyponatremia.ann Pharmacother 2003;37:1694 1702. 21. Fenoglio I, Guy C, Beyens MN, Mounier G, Marsille F, Mismetti P. Drug Induced Hyponatremia. About a Series of 54 Cases Notified to The Regional Center of Pharmacovigilance of Saint- Étienne. Therapie 2011;3-4;66:139-148. 22. Johnson BE, Chute JP, Rushin J, Williams J, Le PT, Venzon D, et al. A prospective study of patients with lung cancer and hyponatremia of malignancy. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1669 78. 23. Sorensen JB, Andersen MK, Hansen HH. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) in malignant disease. J Intern Med 1995;238:97 110. 24. Ferlito A, Rinaldo A, Devaney KO. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion with head and neck cancers: Review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997;106:878 83. 25. Anderson RJ. Hospital associated hyponatremia. Kidney Int 1986;29:1237 47.

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης 221 26. Fieldman NR, Forsling ML, Le Quesne LP. The effect of vasopressin on solute and water excretion during and after surgical operations. Ann Surg 1985;201:383 90. 27. Gowrishankar M, Lin SH, Mallie JP, Oh MS, Halperin ML. Acute hyponatremia in the perioperative period: Insights into its pathophysiology and recommendations for management. Clin Nephrol 1998;50:352 60. 28. Vitting KE, Gardenswartz MH, Zabetakis PM, Tapper ML, Gleim GW, Agrawal M, et al. Frequency of hyponatremia and nonosmolar vasopressin release in the acquired immunodeficiency syndrome. JAMA 1990;263:973 8. 29. Dunn AL, Powers JR, Ribeiro MJ, Rickles FR, Abshire TC. Adverse events during use of intranasal desmopressin acetate for haemophilia A and von Willebrand disease: A case report and review of 40 patients. Haemophilia 2000;6:11 4. 30. Gitelman SE, Feldman BJ, Rosenthal SM. Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: A novel disorder in water balance in pediatric patients. Am J Med 2006;119:S54 58. 31. Tian W, Fu Y, Garcia-Elias A, et al. A loss of function nonsynonymous polymorphism in the osmoregulatory TRPV4 gene is associated with human hyponatremia. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:14034 39. 32. Ayus JC, Arieff AI: Abnormalities of water metabolism in the elderly. Semin Nephrol 1996;16:277 288 33. Ayus JC, Wheeler JM, Arieff AI. Postoperative hyponatremic encephalopathy in menstruant women. JAMA 1992;117:891 897. 34. Rabinstein AA, Wijdicks EFM. Hyponatremia in critically ill neurological patients. Neurologist 2003;9:290 300. 35. Palmer BF. Hyponatremia in patients with central nervous system disease: SIADH versus CSW. Trends Endocrinol Metab 2003;14:182 187. 36. Fenske W, Störk S, Koschker AC, et al. Value of fractional uric acid excretion in differential diagnosis of hyponatremic patients on diuretics. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2991 7. 37. Verbalis JG. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and other hypoosmolar disorders. In: Schrier RW, ed. Diseases of the kidney and urinary tract. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006, 2511 2548. 38. Verbalis JG. Disorders of body water homeostasis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003;17:471 503. 39. Musch W, Hedeshi A, Decaux G. Low sodium excretion in SIADH patients with low diuresis. Nephron Physiol 2004;96:P11 P18. 40. Maesaka JK, Fishbane S. Regulation of renal urate excretion: a critical review. Am J Kidney Dis 1998;32:917 933. 41. Decaux G, Prospert F, Cauchie P, Soupart A. Dissociation between uric acid and urea clearances in the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone related to salt excretion. Clin Sci (Lond) 1990;78:451 455. 42. Decaux G,DumontI, Naeije N, Mols P, Melot C, Mockel J. High uric acid and urea clearance in cirrhosis secondary to increased effective vascular volume. Am J Med 1982;73:328 334. 43. Maesaka JK, Miyawaki N, Palaia T, Fishbane S, Durham JH. Renal salt wasting without cerebral disease: diagnostic value of urate determinations in hyponatremia. Kidney Int 2007;71:822 826. 44. Maesaka JK, Gupta S, Fishbane S. Cerebral salt-wasting syndrome: does it exist? Nephron 1999;82:100 109. 45. Burnier M, Waeber B, Brunner HR. The advantages of angiotensin II antagonism. J Hypertens Suppl 1994;12:S7 S15. 46. Albanese A, Hindmarsh P, Stanhope R. Management of hyponatremia in patients with acute cerebral insults. Arch Dis Child 2001;85:246 251.

222 Γ.Ν. Κουκούλης 47. Harrigan MR. Cerebral salt wasting syndrome. Crit Care Clin 2001;17:125 138. 48. Pillai BP, Pavithran PV. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: Revisiting a classical endocrine disorder. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(Suppl3):S208 S215. 49. Decaux G, Unger J, Brimioulle S, Mockel J. Hyponatremia in the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Rapid correction with urea, sodium chloride, and water restriction therapy. JAMA 1982;247:471 474. 50. Steele A, Gowrishankar M, Abrahamson S, et al. Postoperative hyponatremia despite near isotonic saline infusion: a phenomenon of desalination. Ann Intern Med 1997;126:20 25. 51. Sterns RH, Riggs JE, Schochet SS Jr: Osmoticdemyelination syndrome following correction of hyponatremia. N Engl J Med 1986;314:1535 1542. 52. Sterns RH, Cappuccio JD, Silver SM, Cohen EP. Neurologic sequelae after treatment of severe hyponatremia: a multicenter perspective. J Am Soc Nephrol 1994;4:1522 1530. 53. Perianayagam A, Sterns RH, Silver SM, et al. DDAVP is effective in preventing and reversing inadvertent overcorrection of hyponatremia. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: 331 336. 54. Ghali JK. Mechanisms, risks and new treatment options for hyponatremia. Cardiology 2008; 111:147 157. 55. Decaux G. Treatment of the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone by long loop diuretics. Nephron 1983;35:82 88. 56. Decaux G, Soupart A, Vassart G. Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 2008;371:1624 1632. 57. Costello-Boerrigter LC, Boerrigter G, Burnett JC, Jr. Pharmacology of vasopressin antagonists. Heart Fail Rev 2009;14:75 82. 58. Rozen-Zvi B, Yahav D, Gheorghiade M, et al. Vasopressin receptor antagonists for the treatment of hyponatremia: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2010;56:325 337. 59. Esposito P, Piotti G, Bianzina S, Malul Y, Canton AD. The Syndrome of Inappropriate Antidiuresis: Pathophysiology, Clinical Management and New Therapeutic Options. Nephron Clin Pract 2011;119:c62 c73. 60. Udelson JE, Smith WB, Hendrix GH, et al. Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V1A and V2 vasopressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure. Circulation 2001;104:2417 2423. 61. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, Orlandi C, Tolvaptan. Α selective oral vasopressin V 2 -receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099 2112. 62. Verbalis JG, Adler S, Schrier RW, Berl T, Zhao Q, Czerwiec FS, for the SALT Investigators. Efficacy and safety of oral tolvaptan therapy in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Eur J Endocrinol. 2011;164:725-32.