Κεφάλαιο 7: Αρωματική υποκατάσταση

Κεφάλαιο 7: Αρωματική υποκατάσταση Σύνοψη Το κεφάλαιο αυτό ασχολείται με τη μελέτη των αντιδράσεων ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης (μηχανισμός S E Ar) και των αντιδράσεων πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης (μηχανισμοί S Ν Ar, S Ν 1 και βενζυνίου). Γίνεται ανάλυση διαφόρων παραμέτρων που επηρεάζουν την πορεία και έκβασή τους και δίνονται κάποιες από τις σημαντικότερες υποκαταστάσεις που χωρούν με αυτού του είδους τις αντιδράσεις. Η συγγραφή του κεφαλαίου βασίστηκε εν μέρει στα σχετιζόμενα κεφάλαια των βιβλιογραφικών αναφορών [1-11]. Προαπαιτούμενη γνώση Για την ευκολότερη και καλύτερη κατανόηση αυτού του κεφαλαίου ο αναγνώστης θα πρέπει να είναι σε θέση να σχεδιάζει σωστές δομές Lewis, να έχει εξοικειωθεί με τη χρήση κυρτών βελών, να κατέχει τους βασικούς κανόνες ονοματολογίας και στερεοχημείας, να αναγνωρίζει τις διάφορες τάξεις οργανικών ενώσεων και να γνωρίζει καλά τους μηχανισμούς πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης (Κεφάλαιο 2), τους μηχανισμούς ηλεκτρονιόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης (Κεφάλαιο 4) και τις έννοιες: ηλεκτρονιόφιλο, πυρηνόφιλο, καρβοκατιόντα, καρβανιόντα, αρωματικότητα, συντονισμός, θερμοδυναμική θεώρηση μιας οργανικής αντίδρασης (και ό,τι σχετίζεται με αυτήν) και ισοτοπικό φαινόμενο. Για τα αντικείμενα αυτά ο αναγνώστης μπορεί να ανατρέχει στα σχετιζόμενα κεφάλαια των βιβλιογραφικών αναφορών [1-11] και στα προηγούμενα κεφάλαια του παρόντος συγγράμματος. 7. Αρωματική υποκατάσταση Οι αρωματικές υποκαταστάσεις διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: τις ηλεκτρονιόφιλες και τις πυρηνόφιλες. 7.1 Ηλεκτρονιόφιλη αρωματική υποκατάσταση 7.1.1 Γενική θεώρηση της ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης Μια από τις πιο σημαντικές αντιδράσεις των αρωματικών ενώσεων είναι η ηλεκτρονιόφιλη αρωματική υποκατάσταση (electrophilic aromatic substitution, S E Ar). Οι π δεσμοί στις αρωματικές ενώσεις είναι γενικά δραστικοί έναντι ηλεκτρονιόφιλων. Σύμφωνα με αυτήν τη διαδικασία, ένα ηλεκτρονιόφιλο (Ε + ) προσβάλλεται από τον αρωματικό δακτύλιο (δρα ως βάση κατά Lewis) για να δώσει αρχικά ένα π σύμπλοκο, το οποίο στη συνέχεια μετατρέπεται, με καταστροφή του αρωματικού χαρακτήρα, σε ένα σ σύμπλοκο (ενδιάμεσο καρβοκατιόν). Στο δεύτερο στάδιο, στο ενδιάμεσο γίνεται απόσπαση ενός Η + από το άτομο C στο οποίο έχει συνδεθεί το ηλεκτρονιόφιλο και επέρχεται επαναρωματοποίηση. Δηλαδή συνολικά γίνεται υποκατάσταση ενός Η από μιαν ηλεκτρονιόφιλη ομάδα, Σχήμα 7.1. Το πιο αργό στάδιο του μηχανισμού αυτού και, κατά συνέπεια, αυτό που καθορίζει συνολικά την ταχύτητα της αντίδρασης, είναι το πρώτο, δηλαδή ο σχηματισμός του καρβοκατιώντος, Εικόνα 7.1. Ο μηχανισμός αυτός αποδείχθηκε με τη μέτρηση μηδενικού ή πολύ μικρού ισοτοπικού φαινομένου για τον δεσμό που διασπάται (αν συνέβαινε αρχικά διάσπαση του δεσμού C-H ή ταυτόχρονη διάσπασή του με δημιουργία του νέου δεσμού C-E θα παρατηρούταν μεγάλο ισοτοπικό φαινόμενο, δείτε και την παράγραφο 1.10.2). Σε ορισμένες δε περιπτώσεις τα ενδιάμεσα κατιόντα έχουν απομονωθεί. 1

Σχήμα 7.1 Το γενικό σχήμα μιας ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης. Εικόνα 7.1 Το ενεργειακό διάγραμμα μιας ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης. Για τον μηχανισμό S Ε Ar δείτε το Video 7.1. Video 7.1 Ο μηχανισμός S E Ar. Το ηλεκτρονιόφιλο μπορεί να είναι ένα θετικά φορτισμένο ιόν ή ένα δίπολο. Από την άλλη, η αποχωρούσα ομάδα είναι συνήθως ένα πρωτόνιο. Υπάρχουν όμως και ορισμένες περιπτώσεις στις οποίες γίνεται υποκατάσταση άλλης ομάδος (ipso-υποκατάσταση, ipso-substitution). Η διαδικασία αυτή ευνοείται κυρίως με τριμεθυλοσιλυλο-παράγωγα και ιωδίδια, σύμφωνα με τη σειρά: Μe 3 Si + > I + H + > RCO + > R +. Σε κάθε περίπτωση η αποχωρούσα ομάδα είναι ένα πολύ ασθενές οξύ κατά Lewis. Λόγω της μικρότερης, σε σχέση με τα αλκένια, δραστικότητας έναντι ηλεκτρονιόφιλων (δείτε την παράγραφο 5.1.1), οι αρωματικοί π δεσμοί υποκαθίστανται με τη μεσολάβηση πολύ δραστικών ηλεκτρονιόφιλων, τα οποία σχηματίζονται με τη χρήση οξέων κατά Lewis. Μια άλλη διαφορά είναι ότι στα αρωματικά συστήματα δεν γίνεται προσθήκη στον διπλό δεσμό, αφού αυτό θα οδηγούσε σε απώλεια της αρωματικότητας. 7.1.2 Μετατροπές μέσω αντιδράσεων ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης Με τις αντιδράσεις αρωματικής ηλεκτρονιόφιλης υποκατάστασης μπορούν να εισαχθούν στον αρωματικό δακτύλιο διάφοροι υποκαταστάτες. Έτσι, με κατάλληλη επιλογή αντιδραστηρίων είναι δυνατό να επιτευχθεί, μεταξύ άλλων, αλογόνωση, νίτρωση, σουλφονίωση, αλκυλίωση, ακυλίωση κ.λ.π., Σχήμα 7.2. 2

Σχήμα 7.2 Παραδείγματα μετατροπών μέσω αντιδράσεων ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης. 7.1.2.1 Αλογόνωση Η αλογόνωση (χλωρίωση ή βρωμίωση) επιτυγχάνεται με την επίδραση του αντίστοιχου μοριακού αλογόνου (Χ 2 ) και FeΧ 3. Το οξύ κατά Lewis συναρμόζεται με το αλογόνο για να δώσει το ηλεκτρονιόφιλο, Σχήμα 7.3. Σχήμα 7.3 Χλωρίωση και βρωμίωση αρωματικού δακτυλίου. Η ιωδίωση επιτυγχάνεται με την επίδραση I 2 παρουσία κάποιου οξειδωτικού μέσου (π.χ. πυκνό HNO 3 ή Η 2 Ο 2 ή CuCl 2 ) ώστε να σχηματιστεί το ηλεκτρονιόφιλο Ι +. 7.1.2.2 Νίτρωση Η νίτρωση επιτυγχάνεται συνήθως με την επίδραση μίγματος πυκνού ΗΝΟ 3 -πυκνού H 2 SO 4. Το νιτρικό οξύ πρωτονιώνεται από το ισχυρότερο οξύ (H 2 SO 4 ) για να δώσει με αφυδάτωση το πολύ δραστικό ηλεκτρονιόφιλο ΝΟ 2 + (κατιόν νιτρωνίου), Σχήμα 7.4. 3

Σχήμα 7.4 Νίτρωση αρωματικού δακτυλίου. 7.1.2.3 Σουλφονίωση Η σουλφονίωση επιτυγχάνεται με την επίδραση SΟ 3 σε πυκνό H 2 SO 4, Σχήμα 7.5. Στην πράξη το ατμίζον θειικό οξύ περιέχει SO 3. Η αντίδραση αυτή έχει βρεθεί ότι είναι αμφίδρομη (αντιστρεπτή) κυρίως σε υψηλές θερμοκρασίες, ενώ σε συνηθισμένες θερμοκρασίες είναι μετατοπισμένη προς τα δεξιά. Σχήμα 7.5 Σουλφονίωση αρωματικού δακτυλίου. 7.1.2.4 Αλκυλίωση Η αλκυλίωση επιτυγχάνεται συνήθως με την επίδραση ενός αλογονοαλκανίου και καταλυτικής ποσότητας AlCl 3 ή άλλου οξέως κατά Lewis, όπως π.χ. AlBr 3, BF 3, FeCl 3 (αλκυλίωση κατά Friedel-Crafts, Friedel-Crafts alkylation). Σχηματίζεται έτσι ένα πολύ δραστικό καρβοκατιόν (R + ). Απαιτείται καταλυτική μόνο ποσότητα του οξέος κατά Lewis, αφού αυτό αναγεννάται στο τέλος της μετατροπής, Σχήμα 7.6. Η σειρά δραστικότητας για τα διάφορα αλογονοαλκάνια είναι RF > RCl > RBr > RI. Οι αντιδράσεις αυτές δεν χωρούν όταν ο αρωματικός δακτύλιος φέρει ήδη ομάδες δέκτες ηλεκτρονίων. Σχήμα 7.6 Αλκυλίωση αρωματικού δακτυλίου. Λόγω του σχηματισμού δεσμού C-C θεωρείται αντίδραση μεγάλης παρασκευαστικής αξίας στην Οργανική Σύνθεση. Εντούτοις, η αντίδραση με αλογονίδια τα οποία δίνουν καρβοκατιόντα με δυνατότητα ισομερείωσης (αναδιάταξης) περιπλέκεται, οδηγώντας σε ισομερή προϊόντα, Σχήμα 7.7. Επιπλέον, η εισαγωγή της αλκυλομάδας προκαλεί ενεργοποίηση του αρωματικού δακτυλίου (δείτε την παράγραφο 7.1.3.1) και είναι εξαιρετικά πιθανή η πολυ-αλκυλίωση, Σχήμα 7.8. 4

Σχήμα 7.7 Παράδειγμα σχηματισμού ισομερούς προϊόντος κατά την αλκυλίωση. Σχήμα 7.8 Παράδειγμα πολυ-υποκατάστασης κατά την αλκυλίωση. Η αλκυλίωση μπορεί να επιτευχθεί και με τη χρήση αλκενίων, αλκοολών και σπανιότερα αλκυνίων. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις λαμβάνει χώρα ενδιάμεσα ο σχηματισμός ενός καρβοκατιόντος (ηλεκτρονιόφιλο, R + ). 7.1.2.5 Ακυλίωση Η ακυλίωση αρωματικών συστημάτων (ακυλίωση κατά Friedel-Crafts, Friedel-Crafts acylation) επιτυγχάνεται με την επίδραση ενός ακυλοχλωριδίου (1) ή ενός ανυδρίτη (συνήθως συμμετρικού) (2) και AlCl 3, Σχήμα 7.9, και σπανιότερα με καρβοξυλικά οξέα και κετένες. Σε όλες τις περιπτώσεις σχηματίζεται το πολύ δραστικό ακυλο-κατιόν (RCO + ). Όπως και οι αντιδράσεις αλκυλίωσης, οι αντιδράσεις ακυλίωσης δεν χωρούν όταν ο αρωματικός δακτύλιος φέρει ήδη ομάδες δέκτες ηλεκτρονίων. 5

Σχήμα 7.9 Ακυλίωση αρωματικού δακτυλίου. Παρά τις πολλές ομοιότητες, υπάρχουν ορισμένες σημαντικές διαφορές μεταξύ της αλκυλίωσης και της ακυλίωσης κατά Friedel-Crafts: Στην ακυλίωση απαιτείται ποσότητα οξέος κατά Lewis λίγο μεγαλύτερη της στοιχειομετρικής (σε ό,τι αφορά το υπόστρωμα) όταν το ακυλιωτικό μέσο είναι ακυλοχλωρίδιο και λίγο μεγαλύτερη ποσότητα της διπλάσιας της στοιχειομετρικής όταν το ακυλιωτικό μέσο είναι ανυδρίτης. Αυτό εξηγείται από το γεγονός πως για κάθε καρβονυλική ομάδα στο ακυλιωτικό υφίσταται δέσμευση ενός ισοδύναμου του οξέος κατά Lewis και το σύμπλοκο αυτό διασπάται μόνο μετά την υδατική κατεργασία του μίγματος της αντίδρασης. Στην ακυλίωση δεν παρατηρείται ο σχηματισμός ισομερών προϊόντων. Στην ακυλίωση δεν παρατηρείται πολυ-υποκατάσταση, αφού η εισαγωγή μιας ακυλο-ομάδος προκαλεί απενεργοποίηση του δακτυλίου. 7.1.3 Επίδραση των υποκαταστατών στην ταχύτητα και στην τοποεκλεκτικότητα της υποκατάστασης Οι προϋπάρχοντες υποκαταστάτες στον αρωματικό δακτύλιο καθορίζουν τη δραστικότητα του αρωματικού συστήματος (δηλαδή την ταχύτητα) στην αρωματική ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση και την κατεύθυνση (τοποεκλεκτικότητα) της υποκατάστασης. Αυτό γίνεται με την παραδοχή ότι στις περισσότερες αυτών των αντιδράσεων το προϊόν αντιπροσωπεύει το αποτέλεσμα κινητικού και όχι θερμοδυναμικού ελέγχου. 7.1.3.1 Η ταχύτητα της αντίδρασης ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης Υποκαταστάτες δότες ηλεκτρονίων κάνουν τον αρωματικό δακτύλιο περισσότερο πλούσιο ηλεκτρονικά και κατά συνέπεια περισσότερο δραστικό (ενεργοποιημένο). Έτσι, οι υποκαταστάτες που είναι δότες ηλεκτρονίων (Υ ) καλούνται ενεργοποιητές (activators), ενώ οι υποκαταστάτες δέκτες ηλεκτρονίων (Υ ) καλούνται απενεργοποιητές (deactivators), Σχήμα 7.10. 6

Σχήμα 7.10 Επίδραση των υποκαταστατών στην ταχύτητα της αντίδρασης. Οι διάφοροι υποκαταστάτες μπορούν, με βάση το επαγωγικό (I) και το συζυγιακό (R) φαινόμενο, να ταξινομηθούν όπως φαίνεται παρακάτω: Ως ενεργοποιητές θεωρούνται οι ομάδες: -O, -ΟΗ, -ΟR, -NH 2, -NHCOR (+R > I) και τα αλκύλια (+Ι). Ως απενεργοποιητές θεωρούνται οι ομάδες: -COR, -COOH, -COOR, CONHR, -CN, -ΝΟ 2, SO 3 H ( R, I), -ΝR + 3 ( I) και τα αλογόνα (+R < I). Παρακάτω δίνεται μια αντιπροσωπευτική σειρά δραστικότητας διαφόρων μονο-υποκατεστημένων βενζολίων: PhO > PhOH > PhNHCOR> PhR > PhH > PhX > PhCOOR > PhNO 2 > PhNR 3 + Η αύξηση της θερμοκρασίας διευκολύνει την αντίδραση απενεργοποιημένων αρωματικών συστημάτων, αλλά μπορεί να οδηγήσει και σε πολυ-υποκατάσταση στην περίπτωση ενεργοποιημένων ή σχετικά ενεργοποιημένων υποστρωμάτων (πολλαπλή ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση). Ειδικότερα για την αμινομάδα, τις περισσότερες φορές προτιμάται η προστασία της (ως αμίδιο), ώστε να αποτραπεί η μεγάλη ενεργοποίηση του δακτυλίου ή η απενεργοποίησή του σε όξινο περιβάλλον (θα μετατραπεί στο αντίστοιχο άλας). Οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες αντιδρούν γενικά ταχύτερα του βενζολίου λόγω της περισσότερο εκτεταμένης απεντόπισης των φορτίων στο ενδιάμεσο καρβοκατιόν. Οι πενταμελείς ετεροκυκλικές αρωματικές ενώσεις, όπως το φουράνιο, το θειοφαίνειο και το πυρρόλιο αντιδρούν επίσης ταχύτερα. 7.1.3.2 Η τοποεκλεκτικότητα της αντίδρασης αρωματικής ηλεκτρονιόφιλης υποκατάστασης Στην περίπτωση υποκατεστημένων αρωματικών δακτυλίων η θέση της υποκατάστασης εξαρτάται από τη φύση (ηλεκτρονικά φαινόμενα) των υποκαταστατών. Η επίδραση αυτή μπορεί να περιγραφεί περιληπτικά ως εξής: Ενεργοποιητές (+R ή/και +Ι) οδηγούν κυρίως σε ο- και π-υποκατάσταση, π.χ. Σχήμα 7.11. Απενεργοποιητές που είναι δότες ως προς το συζυγιακό φαινόμενο (+R) οδηγούν κυρίως σε ο- και π-υποκατάσταση, π.χ. Σχήμα 7.12. Απενεργοποιητές που είναι δέκτες ως προς το επαγωγικό ( I) ή/και το συζυγιακό φαινόμενο ( R) οδηγούν κυρίως σε μ-υποκατάσταση, π.χ. Σχήμα 7.13. 7

Σχήμα 7.11 Επίδραση των υποκαταστατών στην τοποεκλεκτικότητα της αντίδρασης (1). 8

Σχήμα 7.12 Επίδραση των υποκαταστατών στην τοποεκλεκτικότητα της αντίδρασης (2). 9

Σχήμα 7.13 Επίδραση των υποκαταστατών στην τοποεκλεκτικότητα της αντίδρασης (3). Όπως φαίνεται στα παραπάνω σχήματα, η κατεύθυνση της υποκατάστασης σχετίζεται άμεσα με την ικανότητα σταθεροποίησης (δομές Α και Β, στο Σχήμα 7.11 και στο Σχήμα 7.12) ή αποσταθεροποίησης (δομές Α και Β, στο Σχήμα 7.13, λόγω εμφάνισης θετικού φορτίου στη θέση του υποκαταστάτη δέκτη) του ενδιάμεσου καρβοκατιόντος. Στις περισσότερες περιπτώσεις της ο- και π-υποκατάστασης το κύριο προϊόν είναι το π λόγω της μικρότερης στερεοχημικής παρεμπόδισης. Γενικότερα, η αναλογία ο-/π-προϊόντων εξαρτάται από το μέγεθος του προϋπάρχοντα και του εισερχόμενου υποκαταστάτη χωρίς να αποκλείονται δευτερεύουσες ηλεκτρονικές αλληλεπιδράσεις και διαφοροποιήσεις ανάλογα με τις συνθήκες της αντίδρασης. Δύο ή περισσότεροι υποκαταστάτες επιδρούν παρομοίως με συνδυαστικό ή ανταγωνιστικό αποτέλεσμα στον προσανατολισμό της υποκατάστασης. Έτσι διακρίνονται οι παρακάτω περιπτώσεις: Συνδυαστική επίδραση, π.χ. Σχήμα 7.14. Ανταγωνιστική επίδραση δότη και δέκτη: Υπερισχύει ο δότης. Ανταγωνιστική επίδραση δύο δοτών: Υπερισχύει ο ισχυρότερος δότης. 10

Σχήμα 7.14 Παράδειγμα συνδυαστικής δράσης κατά την υποκατάσταση. Επιπλέον (π.χ. Σχήμα 7.15): Στην περίπτωση ανταγωνιστικής επίδρασης οι δότες/δέκτες μπορούν να ταξινομηθούν σε σχέση με την ισχύ τους χονδρικά σύμφωνα με τη σειρά: ΝH 2, OH, NR 2, O > OR, OCOR, NHCOR > R, Ar > X > όλοι οι δέκτες. Ο νεοεισερχόμενος υποκαταστάτης πολύ δύσκολα εισέρχεται ανάμεσα σε δύο προϋπάρχοντες υποκαταστάτες των οποίων η σχετική θέση είναι μ. Όταν δύο υποκαταστάτες, ένας δέκτης και ένας δότης, βρίσκονται σε μ-θέση η εισερχόμενη ομάδα θα βρίσκεται κυρίως στην π-θέση ως προς τον δότη (και όχι στην ο-). Σημειώνεται ότι όταν υφίσταται ανταγωνιστική επίδραση των προϋπάρχοντων υποκαταστατών σχηματίζεται συνήθως μίγμα προϊόντων και κύριο είναι αυτό που προβλέπεται από την παραπάνω θεώρηση. Σχήμα 7.15 Παράδειγμα ανταγωνιστικής δράσης κατά την υποκατάσταση. Οι ίδιοι κανόνες πρόβλεψης της τοποεκλεκτικότητας, μέσω της μελέτης της σταθεροποίησης του ενδιάμεσου καρβοκατιώντος, εφαρμόζονται τόσο στα υποκατεστημένα (ή μη) πολυκυκλικά αρωματικά συστήματα όσο και στα ετερο-αρωματικά ανάλογά τους. Για παράδειγμα στο ναφθαλίνιο η υποκατάσταση χωρεί εκλεκτικά στην 1- και όχι στη 2-θέση και στο φαινανθρένιο στην 9-θέση. 7.1.4 Άλλες χρήσιμες αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης 7.1.4.1 Η αντίδραση υδροξυμεθυλίωσης φαινολών Η υδροξυμεθυλίωση φαινολών επιτυγχάνεται μέσω των αντίστοιχων φαινοξειδικών αλάτων, Σχήμα 7.16. 11

Σχήμα 7.16 Υδροξυμεθυλίωση της φαινόλης. 7.1.4.2 Η αντίδραση Kolbe-Schmitt H καρβοξυλίωση φαινοξειδικών αλάτων με διοξείδιο του άνθρακα σε υψηλή πίεση καλείται αντίδραση Kolbe- Schmitt (Kolbe-Schmitt reaction), Σχήμα 7.17. Σχηματίζεται το ο-προϊόν λόγω του σχηματισμού ενός συμπλόκου μεταξύ των αντιδρώντων, το οποίο καθορίζει την τοποεκλεκτικότητα της αντίδρασης. Σχήμα 7.17 Αντίδραση Kolbe Schmitt. 7.1.4.3 Η αντίδραση Mannich αρωματικών παραγώγων Η αμινομεθυλίωση φαινολών ή Ν-υποκατεστημένων αρυλαμινών μπορεί να γίνει με την αντίδραση Mannich αρωματικών ενώσεων (γενικότερα για την αντίδραση Mannich δείτε και την παράγραφο 6.2.7). Το ηλεκτρονιόφιλο αντιδραστήριο είναι ένα ιμινιακό κατιόν που παράγεται από μια δευτεροταγή αμίνη και τη φορμαλδεΰδη, όπως αναφέρθηκε και στην παράγραφο 5.4.2.7, Σχήμα 7.18. Σχήμα 7.18 Αντίδραση Mannich αρωματικών παραγώγων. 12

7.1.4.4 Η αντίδραση Blanc Η αντίδραση Blanc (Blanc reaction) είναι μια αντίδραση χλωρομεθυλίωσης. Πρόκειται ουσιαστικά για μια παραλλαγή της αντίδρασης ακυλίωσης κατά Friedel-Crafts και χωρεί παρουσία φορμαλδεΰδης και ZnCl 2, τα οποία σχηματίζουν αρχικά ένα οξώνιο κατιόν, Σχήμα 7.19. Σχήμα 7.19 Αντίδραση Blanc. 7.1.4.5 Η αντίδραση Vilsmeier-Haak Η αντίδραση Vilsmeier-Haak (Vilsmeier-Haak reaction) είναι μια διαδικασία φορμυλίωσης. Το ηλεκτρονιόφιλο αντιδραστήριο σχηματίζεται από το διμεθυλοφορμαμίδιο με την επίδραση POCl 3. Η αρχικά σχηματιζόμενη α-χλωραμίνη υδρολύεται για να δώσει το τελικό φορμυλο-παράγωγο, Σχήμα 7.20. Η μέθοδος αυτή βρίσκει εφαρμογή σε σχετικά ενεργοποιημένα συστήματα. Σχήμα 7.20 Η αντίδραση Vilsmeier-Haak. 7.1.4.6 Διαζωνιακή σύζευξη Τα διαζωνιακά άλατα που προκύπτουν από νιτρόδωση πρωτοταγών αρωματικών αμινών (δείτε την παράγραφο 4.5.5 και την παράγραφο 8.6.2) μετατρέπονται με φαινόλες ή ανιλίνες (και τα παράγωγά τους) σε αζω-ενώσεις που καλούνται αζωχρώματα (λόγω του έντονου χρώματός τους), Σχήμα 7.21. Η αντίδραση αυτή καλείται διαζωνιακή σύζευξη (diazonium coupling). 13

Σχήμα 7.21 Διαζωνιακή σύζευξη. 7.1.4.7 H αναδιάταξη Fries Η αναδιάταξη Fries (Fries rearrangement) είναι μετατροπή που λαμβάνει χώρα σε φαινολεστέρες υπό τις συνθήκες της ακυλίωσης κατά Friedel-Crafts (ηλεκτρονιόφιλη υποκατάσταση). Με μετακίνηση της ακυλομάδας σχηματίζονται οι αντίστοιχες ο- και π-υδροξυκετόνες, Σχήμα 7.22. Ο μηχανισμός της αντίδρασης αυτής δεν έχει πλήρως αποδειχθεί. Σχήμα 7.22 Αναδιάταξη Fries. 7.2 Πυρηνόφιλη αρωματική υποκατάσταση Σε αντίθεση με τις αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωματικής υποκατάστασης, οι αντιδράσεις πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης είναι δυσκολότερες και πιο σπάνιες. Οι αντιδράσεις αυτές χωρούν σε αρωματικά συστήματα που φέρουν έναν ή περισσότερους ισχυρούς δέκτες ηλεκτρονίων και μπορούν να περιλαμβάνουν την αποβολή ενός Η (εξαιρετικά δύσκολο) ή μιας ομάδας Υ (περισσότερο ευνοούμενη ipso-υποκατάσταση), π.χ. Σχήμα 7.23. Eίναι πιθανόν ο μηχανισμός να είναι μονομοριακός (S N 1) ή διμοριακός (S N Ar). 14

Σχήμα 7.23 Παραδείγματα πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης. 7.2.1 Ο μηχανισμός S N Ar 7.2.1.1 Γενική θεώρηση του μηχανισμού S N Ar Ο διμοριακός μηχανισμός S N Ar είναι ανάλογος του S N 2 (παράγραφος 2.2) και περιλαμβάνει το σχηματισμό ενός ενδιάμεσου ανιόντος στο οποίο η αποχωρούσα και η εισερχόμενη ομάδα (Nu) είναι ταυτόχρονα συνδεδεμένες στο ίδιο άτομο C, Σχήμα 7.24. Σχήμα 7.24 Γενική περιγραφή μιας πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης με τον μηχανισμό S Ν Ar. Η εισερχόμενη ομάδα είναι γενικά ένα ισχυρό πυρηνόφιλο (με γενικευμένη σειρά δραστικότητας: ΝΗ 2 > RO > R 2 NH > HO > NH 3 > I > Cl > Br > ROH). Στις αποχωρούσες ομάδες συμπεριλαμβάνονται οι κλασικές ομάδες αλλά και μερικές που δεν θεωρούνται καλές αποχωρούσες για τον μηχανισμό πυρηνόφιλης αλειφατικής υποκατάστασης (όπως π.χ. η νιτρο-ομάδα). Για να επιτευχθεί η αντίδραση πρέπει η ομάδα δέκτης ηλεκτρονίων να είναι σε κατάλληλη θέση ώστε να σταθεροποιείται το ενδιάμεσο ανιόν (μέσω των δομών συντονισμού). Έτσι, π.χ. μεταξύ των τριών ισομερών νιτροχλωροβενζολίων μόνο τα ο- και π- αντιδρούν. Το πρώτο στάδιο του μηχανισμού είναι συνήθως, αλλά όχι πάντα, το βραδύτερο. Ο S N Ar διαφέρει από τον S N 2 στη σειρά ταχύτητας υποκατάστασης των αλογόνων, ισχύει δηλαδή: F >> Cl > Br > I. 7.2.1.2 Παραδείγματα αντιδράσεων που χωρούν με τον μηχανισμό S N Ar Δύο χαρακτηριστικά παραδείγματα αντιδράσεων που χωρούν με τον μηχανισμό S N Ar και μάλιστα με αποβολή Η είναι οι αντιδράσεις αλκυλίωσης (1) και αμίνωσης (2) της πυριδίνης (και παραγώγων της) με την επίδραση οργανολιθιακών αντιδραστηρίων και νατραμιδίου, αντίστοιχα, Σχήμα 7.25. Η πρώτη αντίδραση καλείται αντίδραση Ziegler (Ziegler reaction), ενώ η δεύτερη καλείται αντίδραση Chichibabin (Chichibabin reaction). 15

Σχήμα 7.25 Παραδείγματα αντιδράσεων πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης που χωρούν με τον μηχανισμό S Ν Ar. 7.2.2 Ο μηχανισμός S N 1 σε αρωματικά συστήματα Ο μονομοριακός μηχανισμός S N 1 στα αρωματικά συστήματα είναι ανάλογος του S N 1 των αλειφατικών (παράγραφος 2.3) και περιλαμβάνει τον σχηματισμό ενός ενδιάμεσου κατιόντος, Σχήμα 7.26. Το πρώτο στάδιο αυτού του μηχανισμού είναι το βραδύτερο. Σχήμα 7.26 Γενική περιγραφή μιας πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης με τον μηχανισμό S Ν 1. Αντιπροσωπευτικό παράδειγμα αντίδρασης πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης με μηχανισμό S N 1 αποτελεί η διάσπαση σε όξινο ή ουδέτερο περιβάλλον των διαζωνιακών αλάτων παρουσία ενός πυρηνόφιλου, Σχήμα 7.27. Σχήμα 7.27 Παραδείγματα πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης με τον μηχανισμό S Ν 1. Όταν το διαζωνιακό άλας θερμανθεί παρουσία BF 4 (αντίδραση Schiemann, Schiemann reaction), Σχήμα 7.28. προκύπτει το αντίστοιχο φθορο-παράγωγο Σχήμα 7.28 Η αντίδραση Schiemann. 7.2.3 Πυρηνόφιλη αρωματική υποκατάσταση με τη μεσολάβηση βενζυνίου Τα αρωματικά αλογονίδια δίνουν με την επίδραση ισχυρής βάσης προϊόντα υποκατάστασης, τα οποία εκ πρώτης όψεως μοιάζουν να έχουν προέλθει μέσω μηχανισμού S N Ar. Στην πράξη όμως η μετατροπή αυτή 16

(μηχανισμός βενζυνίου, benzyne mechanism) χωρεί με έναν μηχανισμό δύο σταδίων (απόσπαση με σχηματισμό βενζυνίου και στη συνέχεια προσθήκη), Σχήμα 7.29. Η προσβολή από το πυρηνόφιλο μπορεί να γίνει και στους δύο C του τριπλού δεσμού του βενζυνίου και όχι μόνο στον C που έφερε το αλογόνο. Επιπλέον, τα αλογονίδια με δύο ο-υποκαταστάτες δεν δίνουν την αντίδραση. Τα δεδομένα αυτά αποτελούν και απόδειξη του μηχανισμού. Βέβαια, οι προϋπάρχοντες υποκαταστάτες (εκτός του αλογόνου) καθορίζουν ποιο Η θα αποσπασθεί (το πιο όξινο) και σε ποια θέση θα γίνει μετέπειτα η πυρηνόφιλη προσβολή (σταθεροποίηση του ενδιάμεσου καρβανιόντος μέσω του επαγωγικού φαινομένου). Σχήμα 7.29 Παράδειγμα αρωματικής υποκατάστασης με τον μηχανισμό βενζυνίου. 7.2.4 Αναδιατάξεις που χωρούν με μηχανισμό πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης Μια σειρά από αναδιατάξεις χωρούν με τον μηχανισμό πυρηνόφιλης αρωματικής υποκατάστασης. Αντιπροσωπευτικές περιπτώσεις είναι η αναδιάταξη Smiles (Smiles rearrangement) διαφόρων υποστρωμάτων (ενδομοριακή), Σχήμα 7.30, η αναδιάταξη Bamberger (Bamberger rearrangement) αρυλοϋδροξυλαμινών που οδηγεί π-αμινοφαινόλες, Σχήμα 7.31, και η αναδιάταξη von Richter (von Richter rearrangement) που χωρεί σε π-νιτροαλογονοπαράγωγα με την επίδραση κυανιούχων, Σχήμα 7.32. Σχήμα 7.30 Αναδιάταξη Smiles. Σχήμα 7.31 Αναδιάταξη Bamberger. 17

Σχήμα 7.32 Αναδιάταξη von Richter. Βιβλιογραφία/Αναφορές [1] Ν. Ε. Αλεξάνδρου, Γενική Οργανική Χημεία: Δομή-Φάσματα-Μηχανισμοί, Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Εκδόσεις Ζήτη, 1985, Τεύχη Α και Β. [2] A. Βάρβογλης, Χημεία Οργανικών Ενώσεων, Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Παρατηρητής, 1986. [3] R. B. Grossman, The Art of Writing Reasonable Organic Reaction Mechanisms, New York, USA: Springer, 1999. [4] W.C. Groutas, Organic Reaction Mechanisms, New York, USA: Wiley, 2000. [5] M. G. Moloney, Reaction Mechanisms at a Glance, Oxford, UK: Blackwell Science, 2000. [6] Μ. Στρατάκης, Οργανική Χημεία, Πάτρα, Ελλάς: Ελληνικό Ανοικτό Πανεπιστήμιο, 2000, Τόμος Α. 18

[7] Δ. Παπαϊωάννου, Οργανική Χημεία, Πάτρα, Ελλάς: Ελληνικό Ανοικτό Πανεπιστήμιο, 2000, Τόμος Β. [8] Μ. Β. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 5 th Ed., John Wiley & Sons, Inc., 2001. [9] J. McMurry, Οργανική Χημεία, (Μετάφραση Α. Βάρβογλης, Μ. Ορφανόπουλος, Ι. Σμόνου, Μ. Στρατάκης), Ηράκλειο, Ελλάς: Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης, 2012. [10] P. Vollhardt, N. Schore, Οργανική Χημεία: Δομή και Λειτουργικότητα (Μετάφραση: Ε. Μαλαμίδου, Ν. Ρόδιος, Σ. Σπυρούδης), Θεσσαλονίκη, Ελλάς: Εκδόσεις Αφοί Κυριακίδη, 2012, Τόμος Β. [11] Θ. Μαυρομούστακος, Θ. Τσέλιος, Κ. Παπακωνσταντίνου, Θεμελιώδεις Αρχές Οργανικής Χημείας, Αθήνα, Ελλάς, Εκδόσεις Συμμετρία, 2014. Κριτήρια αξιολόγησης Κριτήριο αξιολόγησης 1 Κριτήριο αξιολόγησης 2 Κριτήριο αξιολόγησης 3 Κριτήριο αξιολόγησης 4 Κριτήριο αξιολόγησης 5 Κριτήριο αξιολόγησης 6 Κριτήριο αξιολόγησης 7 Κριτήριο αξιολόγησης 8 Κριτήριο αξιολόγησης 9 19