Φαρμακευτική αντιμετώπιση με ινσουλίνη Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ
Δήλωση συμφερόντων Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από: ΜENARINI HELLAS AE ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ AstraZeneca
Φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης Bolus έκκριση ως απάντηση στη λήψη γευμάτων Βασική έκκριση ινσουλίνης καθ,όλη τη διάρκεια του 24ωρου
Φυσική εξέλιξη του ΣΔ τύπου 2 Years from diagnosis Incretin effect -Cell function 10 5 0 5 10 15 Onset Diagnosis Insulin resistance Insulin secretion Postprandial glucose Fasting glucose Prediabetes Microvascular complications Macrovascular complications Type 2 diabetes 4 Figure courtesy of CADRE. Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25; Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789; Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349; UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258
Προοδευτική επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας ανεξάρτητα από την εφαρμοζόμενη θεραπεία UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853
Με την πάροδο των ετών ανάγκη χορήγησης ινσουλίνης για τη διατήρηση της ευγλυκαιμίας Κάλυψη bolus έκκρισης Κάλυψη βασικής έκκρισης
Μίγματα ινσουλίνης Σε μία ένεση δύο ινσουλίνες διαφορετικής ταχύτητας και διάρκειας - μία ταχεία και μία ενδιάμεση - Humalog Mix 25, Mix 50 Novomix 30 Mixtard 30 Humulin M3 Πρωινό Μεσημεριανό Βραδυνό
1 ο Περιστατικό Άντρας 61 ετών, συνταξιούχος, με ΣΔ τύπου 2 από 10ετίας, προσήλθε στο Διαβητολογικό Ιατρείο παραπονούμενος για άλγος στα κάτω άκρα κατά τη βάδιση. Προηγούμενη επίσκεψη σε ιατρό πριν από 1 έτος, για απoρύθμιση του ΣΔ (HbA1c:7,3%), οπότε και του έγινε αύξηση της δόσης της σουλφονυλουρίας που ελάμβανε στη μέγιστη δυνατή δόση.
Έκτοτε ο ασθενής δεν ασχολήθηκε με τη ρύθμιση του διαβήτη. Πραγματοποιούσε μόνο σποραδικές μετρήσεις του σακχάρου (2-3 φορές/εβδομάδα), οι οποίες ήταν πάντα πρωινές νηστείας. Οι πρωινές μετρήσεις σακχάρου, σύμφωνα με τα λεγόμενά του, κυμαίνονταν γύρω στα 160 mg/dl, ενώ σπάνια ανέβαιναν μέχρι τα 200 mg/dl.
Αγωγή που ελάμβανε για τη ρύθμιση του ΣΔ: 1. Γλιμεπιρίδη 4 mg πρωί βράδυ 2. Λιραγλουτίδη 1,8 mg/ημέρα 3. Μετφορμίνη 1000 mg πρωί βράδυ ΒΜΙ: 30 Kg/m 2, ΑΠ: 135/80 mmhg Ατομικό αναμνηστικό: αρτηριακή υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, κάπνισμα Διαιτητικές συνήθειες: τρία κύρια γεύματα με σταθερό ωράριο
Κλινική εξέταση Απουσία σφύξεων άκρου πόδα άμφω, φύσημα (ΔΕ) μηριαίας αρτηρίας Ελάττωση εν τω βάθει αισθητικότητας και κατάργηση αχίλλειου αντανακλαστικού άμφω Μικροανευρύσματα άμφω κατά τη βυθοσκόπηση
Δόθηκε εργαστηριακός έλεγχος και ζητήθηκε από τον ασθενή να πραγματοποιήσει 3 μετρήσεις σακχάρου/ημέρα, προγευματικά, για 2 συνεχείς ημέρες
Επανέλεγχος HbA1c: 7,8 % Cr: 1,1 mg/dl και GFR: 69 ml/min/1.73 m 2 και UACR: 60 mg/g Cr Ημερολόγιο αυτοελέγχου Προγευματικά Πρωί Μεσημέρι Βράδυ 1 η ημέρα 170 150 2 η 181 154 162 3 η 175 163 144 4 η 184
Τα πρωινά επίπεδα γλυκόζης συμμετείχαν σε μεγαλύτερο βαθμό στην απορύθμιση του διαβήτη
Άμεση έναρξη ινσουλινοθεραπείας Αρχικά ο ασθενής προέβαλε αντιρρήσεις (φόβος ενέσεων πολλαπλές μετρήσεις σακχάρου φόβος υπογλυκαιμίας). Τελικά όμως δέχθηκε. Ποιο είναι το ενδεικνυόμενο σχήμα ινσουλινοθεραπείας για τον ασθενή;
Κάθε διαβητικός ασθενής αποτελεί ξεχωριστή περίπτωση Και έτσι πρέπει να αντιμετωπίζεται
Η θεραπεία με ινσουλίνη πρέπει να εξατομικεύεται Ιδανικά, για κάθε ασθενή, πρέπει να σχεδιάζεται ξεχωριστό πρόγραμμα ινσουλινοθεραπείας, το οποίο θα ταιριάζει στις διαιτητικές του συνήθειες, στη φυσική του δραστηριότητα και φυσικά στο profile του σακχάρου του DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012
Αναφέρεται ότι με την πρόοδο του ΣΔ τύπου 2 πρώτα αυξάνονται οι μεταγευματικές τιμές γλυκόζης Diabetes Care 26:881 885, 2003
Γλυκόζη (mg/dl) Γλυκόζη (mg/dl) Αύξηση HbA1c από 6,5 6,9 % 150 140 130 120 110 100 90 160 140 120 Περίοδος νηστείας Πρωινή περίοδος Μεταγευματική περίοδος Κυρίως αύξηση των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης 100 80 60 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 Diabetes Care 30:263 269, 2007
Τι γίνεται όμως όταν η HbA1c ξεπερνάει το 7% ; Συνεχίζει η μεταγευματική υπεργλυκαιμία να διαδραματίζει τον κυρίαρχο ρόλο στην απορύθμιση του γλυκαιμικού ελέγχου;
Γλυκόζη (mg/dl) Γλυκόζη (mg/dl) Αύξηση HbA1c από 7 7,9 % 170 160 150 140 130 120 110 100 90 180 160 140 120 Περίοδος νηστείας Πρωινή περίοδος Μεταγευματική περίοδος Κυρίως αύξηση των επιπέδων γλυκόζης κατά την πρωινή περίοδο 100 80 60 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 Diabetes Care 30:263 269, 2007
Πρωινή περίοδος : 1 ώρα πριν και 2 ώρες μετά το πρωινό γεύμα (7.00-10.00) Diabetes Care 30:263 269, 2007
Annu. Rev. Nutr. 2007. 27:329 45
Αυξημένη γλυκονεογένεση που συνδυάζεται με αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης και μείωση των επιπέδων μελατονίνης Diabetologia (2006) 49: 1619 1628
Πρωινή γλυκόζη νηστείας Πρωινή ινσουλίνη Πρωινή GH Πρωινή κορτιζόλη Endocrine Reviews 18(5): 716 738,1997
Αυτές οι ορμονικές μεταβολές ιδίως κατά τις πρωινές ώρες οδηγούν σε περαιτέρω αύξηση της ινσουλινοαντίστασης με αποτέλεσμα τα ήδη ελαττωμένα επίπεδα ινσουλίνης να αδυνατούν να καταστείλουν την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης Πρωινές εξάρσεις υπεργλυκαιμίας
Ινσουλίνη Πλάσματος (mu/lt) Γλυκόζη Πλάσματος (mmol/lt) Δράση βασικής ινσουλίνης Γεύματα 50 25 0 Bolus έκκριση (50%) Βασική έκκριση (50%) Ινσουλίνη Γλυκόζη 08 12 16 20 24 04 08 Χρονική στιγμή της ημέρας (h) 8 7 6 5 4 Καταστολή παραγωγής γλυκόζης κατά τη διάρκεια της νύχτας και μεταξύ των γευμάτων
Δράση βασικής ινσουλίνης H ινσουλίνη glargine όταν χορηγηθεί σε παχύσαρκους διαβητικούς σε δόση 0,5 U/Kg προκαλεί μείωση του σακχάρου μειώνοντας την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης Diabetes Care. 2010 Jul; 33(7): 1555 1560.
Aυξημένα επίπεδα γλυκόζης το πρωϊ Diabetes Care 25:737 741, 2002
Οι προγευματικές τιμές γλυκόζης συσχετίζονται με τις μεταγευματικές τιμές της γλυκόζης συμμετέχοντας κατά 50% στη μεταβλητότητα των μεταγευματικών τιμών Diabetes care, 25, 2002: 1247
Μεταγευματική γλυκόζη (mg/dl) Η μείωση των προγευματικών τιμών οδηγεί και σε μείωση των μεταγευματικών τιμών 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 <120 120-160 160-200 >200 Προγευματική γλυκόζη (mg/dl) Diabetologia (2006) 49: 846 854
Προσθήκη μίας βραδυνής ένεσης βασικής ινσουλίνης Καταστολή ηπατικής γλυκονεογένεσης κατά τη διάρκεια της νύκτας και ιδίως τις πρωινές ώρες Αναχαίτηση πρωινών εξάρσεων υπεργλυκαιμίας Ταυτόχρονη μείωση ως ένα βαθμό και των μεταγευματικών σακχάρων
Γλυκόζη (mg/dl) Αύξηση HbA1c > 8 % 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 Περίοδος νηστείας Πρωινή περίοδος Μεταγευματική περίοδος Diabetes Care 30:263 269, 2007
fglu: 110 mg/dl
Μείωση HbA1c HbA1c > 8,5% : μείωση αποτελεσματικότητας 8,5% > 8,5% 0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0 Glargine Μίγμα ινσουλίνης Diabetes Care 28:260 265, 2005
Η υψηλή αρχική HbA1c, η μεγάλη διάρκεια διαβήτη και τα υψηλά μεταγευματικά σάκχαρα κατά την έναρξη της αγωγής παράγοντες αποτυχίας διατήρησης του γλυκαιμικού ελέγχου με τη βασική ινσουλίνη Mελέτη DURABLE: Παράγοντες που επηρέασαν την μη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου στις δύο ομάδες Mix 25 Glargine Duration of DM (yrs) 8.4±4.9 vs 9.7±6.1 P=0.036 HbA1C (%) 8.5±1.1 vs 8.8±1.2 P=0.043 8.3±0.9 vs 8.8±1.1 p<0.001 PPG (mg/dl) 219.3±51.2 vs 233.5±54.9 P=0.01 Diabetes Care 34:249 255, 2011
Ο ασθενής μας έχει HbA1c < 9% (7,8 %), διάρκεια διαβήτη 10 έτη και τα πρωινά σάκχαρα νηστείας είναι υψηλότερα σε σχέση με τα σάκχαρα κατά τη διάρκεια της ημέρας Τέλος ο ασθενής παρουσιάζει τόσο μικροαγγειακές, όσο και μακροαγγειακές επιπλοκές και δεν υπάρχει λόγος για αδικαιολόγητη καθυστέρηση στη ρύθμιση του σακχάρου Έναρξη βασικής ινσουλίνης
Ιδανική βασική ινσουλίνη Μιμείται τη φυσιολογική παγκρεατική έκκριση βασικής ινσουλίνης Παρατεταμένη διάρκεια δράσης περίπου 24 ωρών Δεν παρουσιάζει αιχμή δράσης Αναπαραγώγιμη και προβλέψιμη δράση Μικρός κίνδυνος νυχτερινής υπογλυκαιμίας Χορήγηση μία φορά την ημέρα
Approaches to Glycemic Treatment Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S41 S48
2 Ο Περιστατικό Ασθενής 72 ετών με 18 χρόνια διαβήτη τύπου 2 βρίσκεται σε αγωγή με: Γλικλαζίδη 4 δισκία/η Μετφορμίνη 1000 mg πρωί βράδυ Σιταγλιπτίνη 100 mg πρωί Βασική ινσουλίνη 48 U προ ύπνου Ατομικό αναμνηστικό: Αρτηριακή υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, υπερπλασία προστάτη, παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή Είναι συνταξιούχος και έχει σταθερό ωράριο γευμάτων με 3 κύρια γεύματα
Πρόσφατη HbA1c: 8,8% Ημερολόγιο αυτοελέγχου Προγευματικά Πρωί Μεσημέρι Βράδυ 1 η ημέρα 190 230 2 η 110 210 215 3 η 95 205 220 4 η 102
Του αναφέρεται ότι πρέπει να αυξήσει τον αριθμό των ενέσεων και τις μετρήσεις του σακχάρου κάθε ημέρα. Ο ασθενής αρνείται κατηγορηματικά. Αναφέρει ότι λαμβάνει ήδη 14 δισκία την ημέρα σε διαφορετικές ώρες του 24 ώρου και τα δάκτυλά του πονάνε από τις καθημερινές μετρήσεις του σακχάρου. Αποκλείεται να τα καταφέρει. Τελικά πείθεται για μία επιπλέον ένεση ινσουλίνης. Ποιο είναι το ενδεικνυόμενο σχήμα ινσουλινοθεραπείας για τον ασθενή;
Treatment intensification with stepwise addition of prandial insulin aspart boluses compared with full basal-bolus therapy (FullSTEP Study) Lancet Diabetes Endocrin 2014; 2: 30 37
Προσθήκη γευματικής ινσουλίνης προ μεσημεριανού Προγευματικά Πρωί Μεσημέρι Βράδυ 1 η ημέρα 190 230 2 η 110 210 215 3 η 95 205 220 4 η 102
Journal Issue Endocrine Practice, Volume 17, Number 5 / September-October 2011 Comparison of 2 Intensification Regimens with Rapid-Acting Insulin Aspart in Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled by Once- Daily Insulin Detemir and Oral Antidiabetes Drugs: The Step-Wise Randomized Study
Κατανομή των γευματικών (bolus) ινσουλινών : Extra STEP : Προσθήκη ταχείας δράσης ινσουλίνης στο γεύμα με την μεγαλύτερη μετρήσιμη μεταγευματική υπεργλυκαιμία 60% 55% 40% Endocrine Practice, Volume 17, Number 5 / September-October 2011
Αποτυχία σχήματος basal plus σε 9 μήνες & ανάγκη μετάταξης σε basal bolus στο 75% των ασθενών >75% σε 3 γευματικές ενέσεις Endocr Pract 2011;17:727 736
70% των ασθενών δεν πέτυχαν τον στόχο κατά την προσθήκη 1 έως 2 γευματικών ινσουλινών πάνω σε βασική ινσουλίνη 80 60 40 30% 33% 343 ασθενείς για 6 μήνες 46% 20 1 γευματική ινσουλίνη 2 γευματικές ινσουλίνες 3 γευματικές ινσουλίνες Endocr Pract. 2011;17:395-403
The FullSTEP Study Lancet Diabetes Endocrin 2014; 2: 30 37
The FullSTEP Study
Basal plus Basal bolus Βασική Ινσουλίνη Διφασικό μίγμα αναλόγου
Η θεραπεία με ινσουλίνη πρέπει να εξατομικεύεται, λαμβάνοντας υπόψη και το επόμενο θεραπευτικό βήμα Το προσδοκώμενο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα θα πρέπει να εξισορροπείται με την απλότητα του σχήματος της ινσουλινοθεραπείας DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012
Ο ασθενής, το επίκεντρο της θεραπείας Όλες οι αποφάσεις πρέπει να λαμβάνονται μαζί με τον ασθενή (εφόσον είναι δυνατόν) με έμφαση στις προτιμήσεις, ανάγκες και αξίες του DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012
Γιατί επιλέγουμε σχήμα basal-plus Επιβάρυνση μόνο των σακχάρων που ακολουθούν το μεγαλύτερο γεύμα του Δεν επιθυμεί να τρώει πρωϊνό Είναι σχετικά νέος με καλό πνευματικό επίπεδο, δεξιότητα και συνεργασιμότητα Έχει ασυνήθιστο ωράριο εργασίας και ύπνου, άρα χρειάζεται ελευθερία κινήσεων στα ωράρια των γευμάτων του Επιθυμεί ευελιξία στα γεύματά του με μεταβαλλόμενη ποσότητα υδατανθράκων Προετοιμασία για εφαρμογή του basal-bolus
Βasal bolus μετ εμποδίων
Ο ασθενής επιθυμεί το απλούστερο σχήμα ινσουλινοθεραπείας που μπορεί να βελτιώσει το γλυκαιμικό του profile Δεν πιστεύει εξάλλου ότι θα τα καταφέρει με πιο σύνθετα σχήματα ινσουλινοθεραπείας Ο ασθενής δεν επιθυμεί να πραγματοποιεί πολλαπλές μετρήσεις σακχάρου την ημέρα Έχει σταθερές ώρες γευμάτων Έναρξη διφασικού μίγματος αναλόγου
Μετάβαση από βασική ινσουλίνη σε διφασικό ανάλογο ινσουλίνης Δίνουμε τις μονάδες της βασικής ως μονάδες μίγματος πρωί και βράδυ (50:50), και τιτλοποιούμε με βάση τα σάκχαρα νηστείας (πρωί και βράδυ). -> Τιτλοποίηση κάθε 3 μέρες (συνήθως κατά 2-4μονάδες) DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013
Η θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται Οι ασθενείς που πρέπει να ξεκινήσουν ινσουλίνη έχουν κλινική εικόνα που ποικίλλει σημαντικά Η θεραπεία με ινσουλίνη εξατομικεύεται και προσαρμόζεται στο προφίλ του εκάστοτε ασθενούς Κατά την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας πρέπει να σκεπτόμαστε το επόμενο θεραπευτικό βήμα ADA-EASD Position Statement 2012 ΕΔΕ 2013