1ο Περιστατικό Ι. ΠΡΩΙΜΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

PROSTATE CANCER

1ο Περιστατικό Ι. ΠΡΩΙΜΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Ασθενής 59 ετών, προσέρχεται για προληπτικό έλεγχο για καρκίνο του προστάτη(κ.πρ.). Έχει ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό, είναι ασυμπτωματικός ανησυχεί όμως έπειδή ο αδερφός του διαγνώστηκε, προ τριετίας με Κ. Πρ. σε ηλικία 75 ετών

Ερώτηση 1: Πιστεύετε ό,τι έχει λόγο να ανησυχεί; Έχει αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη; Σε περίπτωση που διαγνωστεί με Κ. Πρ. ποιά η πιθανότητα να πεθάνει από τη νόσο αυτή; Θεωρείτε ότι έχει νόημα σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα να προτείνεται έλεγχος με PSA; Ποιά τα δεδομένα;

should PSA screening be recommended for all asymptomatic men? 1. Should PSA screening be recommended for all asymptomatic men? Recommendation 1a: PSA screening should not be encouraged for all asymptomatic men (and population-based screening should not be recommended). Level of evidence: I Strength of recommendation: C Recommendation 1b: Well-informed men suitable for screening should have access to PSA testing upon request. There is inconsistent evidence about screening men <50 years and in the age group 70 75 years. There is evidence that the harms of screening men >75 years outweigh the benefits. Level of evidence: I Strength of recommendation: A/B

ΠΡΩΙΜΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ To PSA μετράται ως: 0.8ng/ml. Ο ασθενής καθησυχάζεται και ακολουθεί έτήσιος έλεγχος με τιμές: 1.2ng/ml, 1.8ng/ml, 2.4ng/ml. Μετά από 3.5 χρόνια απο το πρώτο PSA 12.ng/ml. Τι θα προτέινατε? Αύξηση του PSA είναι πάντοτε παθολογική?

PSA Levels and Their Predictive Value for Diagnosis Other conditions besides prostate cancer can increase PSA levels infection inflammation benign growths 2004 Study of men: PSA never above 4ng/ml; no abnormal rectal exam Percent with prostate cancer 26% 24% 17% 10% 7 % PSA level (ng/ml) 3.1 to 4.0 2.1 to 3.0 1.1 to 2.0.6 to 1.0 less than.5 In those with cancer and low PSA levels, 12.5% had aggressive, rapidly multiplying high-grade tumors likely to spread. Sources: Cooner WH, Mosley BR, Rutherford CL Dr. et al. Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J Urol. 1990;143:1146-52. Cited in Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, et al. Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, et al. Prostate-specific antigen cutoff of 2.6 ng/ml for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology. 2002;60:469-473.

Should clinical factors including age, symptoms, family history, comorbidity, digital rectal examination and transrectal ultrasound findings be considered in the decision whether to biopsy? Recommendation 3: Clinical factors (age, symptoms, family history, comorbidity, DRE and TRUS findings) should be used in the decision whether to biopsy. Level of evidence: III. Strength of recommendation: A.

ΠΡΩΙΜΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ DRE +, PSA 12 ng/ml Gleason (4+4) MRI,Bone scan T3AN0M0 Ποιο είναι το επόμενο βήμα;

Recurrence Risk for Clinically Localized Prostate Cancer Low Risk: T1-T2a and Gleason score 2-6 and PSA < 10 ng/ml Intermediate Risk: T2b-T2c or Gleason score 7 or PSA 10-20 High Risk: T3a or Gleason score 8-10 or PSA > 20 Very High Risk: T3b-T4(locally advanced)

Survival Hormone Therapy plus Radiation by Gleason Score 95 90 5 year cure rate radiation radiation plus hormones 85 80 75 70 65 60 3+3 3+4 4+4 4+5 5+5

10 Year Cure Rates for Patients with High Risk Prostate Cancer (PSA >20 or Gleason 8-10 or T3) Treatment Number Cure Rate Radical Prostatectomy 1,238 92% Radiation plus Hormones 344 92% Radiation 265 88% Mayo Clinic Study (Cancer Jan 10, 2011)

which patients gain from radical local treatment? Recommendation 8a: In low-risk patients, no benefit in OS for PSAdetected tumors has been demonstrated. Active surveillance should be discussed and should be an option for these patients. Level of evidence: II Strength of recommendation: A Recommendation 8b: Radical treatment should be discussed with intermediate and high-risk patients, if they have a minimal life expectancy of 10 and 5 years, respectively. Level of evidence: I Strength of recommendation: A

ΠΡΩΙΜΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ O ασθενης λαμβάνει RT και ADT Ποια είναι η παρακολούθηση? Ο ασθενής λαμβάνει ADT και το PSA είναι 0.2ng/ml Ποιες αλλαγές στην τιμή του PSA αποτελεί ένδειξη υποτροπής?

Υποτροπή 2 χρόνια μετά ΜΑΡΤΙΟΣ 2013: άλγος στην οσφύ PSA: 0.43ug/L παραμένει χαμηλό??? /////.

Management Κλινική επιδείνωση κοιλιακό άλγος,επιδείνωση ασκιτικής συλλογής CT Chest, Abdomen and Pelvis (12 August 2013): εκταταμενες περιτοναικές εμφυτεύσεις, συμφυόμενες εντερικές ελικές. Ασκιτική συλλογή καθως και διογκωμένους βουβωνικούς λεμφαδένες (αρ), υδρονέφρωση node Παρακέντηση ασκιτικού Poorly differentiated malignant cells. Staining for PSA(-) negative

Lymph Node Biopsy Biopsy Right Inguinal Lymph Node: poorly differentiated small cell carcinoma with neuroendocrine features similar to original prostate cancer consistent with dedeferrentiated prostate cancer. Immunohistochemistry staining positive for AE1/3, chromogranin and synaptophysin. Staining for PSA negative.

Small cell carcinoma of the prostate less than 1% of all prostate cancers. Approximately 50% of patients have pure small cell carcinoma at initial presentation. Some 25-50% of cases are mixed with a conventional prostatic adenocarcinoma. Another 25-40% of cases are initially diagnosed as prostatic adenocarcinoma and recur as small cell carcinoma after hormonal therapy. The median interval between initial diagnosis of prostatic adenocarcinoma and recurrence of small cell carcinoma is 25 months. Unlike prostatic adenocarcinoma, small cell carcinoma of the prostate may present with metastases in up to 25% of patients.

Diagnosis The diagnosis is histologic, based on the morphologic criteria established for small cell carcinomas of the lung and defined in the 1999 WHO classification criteria for pulmonary neoplasms Re-Biopsy of the prostate or biopsy of metastatic sites Immunohistochemistry positive for Chromogranin A, Synaptophysin and negative for PSA supports the diagnosis ERG gene rearrangement on FISH confirms prostatic origin Diagnosis can be based on clinical characteristics and biopsy may not be required especially in patients with aggressive disease that need immediate treatment and in patients with advanced disease where biopsy associated

Small cell carcinoma of the prostate The prognosis of prostatic small cell carcinoma is poor, with a median survival of less than 1 year. There appears to be no significant survival difference between pure prostatic small cell carcinoma and mixed small cell carcinoma/adenocarcinoma. Tumor stage is the single most important predictive factor, although the presence of any amount of small cell carcinoma component is considered to carry a poor prognosis. The experience of treating prostatic small cell carcinomas is limited, as such tumors are rare. These tumors generally do not respond to hormonal therapy or radiation therapy, and surgery is usually not curative. Patients are usually treated in the same manner as those with pulmonary small cell carcinomas, with a regimen of cisplatin and etoposide. The use of hormonal therapy in men with metastatic small-cell prostate carcinoma is somewhat controversial given the unresponsiveness of prostatic SCC to ADT alone. However, ADT should be considered in combination with chemotherapy given the theoretical concern that a subpopulation of adenocarcinomas might survive chemotherapy

Περιστατικο 2 64 ετών με Gleason 7 (4+3) T3NXM1. Ελεύθερο ατoμικό ιστορικό. Απεικονιστικά οστικές μεταστάσεις. Αυξησή του PSA στο 150ng/ml με οστικες μεταστασεις. Ποια είναι η προτεινώμενη θεραπεια απο εσας?

Περιστατικό 2 1)Παρακολούθηση 2)LHRH Agonists 3)LHRH Antagonists 4)Enzalutamide 5)Abiraterone 6)Antiandrogens 7)CAB+Docetaxel 8)Docetaxel 9)Cabazitaxel 10)Zoledronic acid 11)Κατι άλλο (sipuleucel, Ra223,etc)

Περιστατικό 2 1)Παρακολούθηση 2)LHRH Agonists 3)LHRH Antagonists 4)Enzalutamide 5)Abiraterone 6)Antiandrogens 7)CAB+Docetaxel 8)Docetaxel 9)Cabazitaxel 10)Zoledronic acid 11)Κατι άλλο (sipuleucel, Ra223,etc)

The clonal patients in the clinic; where do we find them? High volume hormone naïve metastatic PCa visceral metastases and/or 4 or more bone metastases (with at least 1 beyond pelvis and vertebral column) In patient with a short response on primary ADT In patients with short response on Docetaxel After exposure to AR pathways inhibitors Most plausible theory for cross-resistance

Περιστατικό 2 Ξεκινάει θεραπεία με LHRHa με καλή ανοχή PSA πτώση 4ng/ml. Μετα από 2 χρόνια αυξηση στο 40ng/ml. Ποιά τα επόμενα βήματα; Ποιές οι πιθανές θεραπείες; Ποιοι οι μηχανισμοί;

CASTRATE RESISTANT PROSTATE CANCER PATHOPHYSIOLOGY Testosterone serum levels (ng/dl) 150 Disease tumor progression burden (PSA levels) 100 Castration threshold 50 20 0 Serum testosterone time Stimulation of Tumor Growth De Bono ESMO Educational Program, Genitourinary Cancers 2010 modified

The road to resistance Pathway AR dependence Mechanism Hypersensitive AR dependent AR amplification AR splice variants Promiscuous AR dependent AR mutation Outlaw AR dependent Cross-talk with GF signaling pathways Bypass AR independent Parallel survival pathways Lurker cells AR independent Epithelial stem cells

Περιστατικό 2 Ο ασθενής υποβάλλεται σε θεραπεία με Abiraterone. Μετά από 8 εβδομαδες θεραπείας το PSA παραμένει στην ίδια τιμή PSA 42ng/m Πώς θα αντιδρούσατε; Θα προτείνατε αλλαγή θεραπείας; Ποιά η σημασία του PSA τους πρώτους μήνες θεραπείας; Πιστεύετε ότι δικαιολογημένη η ανησυχία του ασθενή;

Περιστατικο 2 Ερώτηση 2: α) Θεωρείτε σωστή την προτεινόμενη θεραπεία; Ποιές άλλες θεραπείες μπορούν να προταθούν; β) Πόσο χρήσιμο είναι το PSA στην παρακολούθηση των ασθενών αυτών; γ) Κάθε πότε θα προτείνατε απεικονιστικό έλεγχο; δ) Ποιές οι ανεπίθυμητες ενέργειες της Abiraterone; Πώς χορηγείται; Γιατί λαμβάνεται με στεροειδή ε) Ποιά κατηγορία φαρμάκων πρέπει να αποφεύγεται στην αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών της;

Second line hormonal agents Drug Ref Patients (n) N Trials % PSA Response (range) Duration (months) Bicalutamide (150 mg qd ) 1-4 31-52 4 14-45 4 Flutamide (250 mg tid) 5 101 1 23 4,2 Nilutamide (200 or 300 mg qd) 6-7 14-28 2 29-50 7-11 Ketoconazole (200-400 mg tid) + hydrocortisone ± AAW 8-13 28-128 6 27-63 3.5-20 DES (1-3 mg) 14-15 21-42 2 24-43 NA-2.8 % PSA response: % of patients achieving 50% decrease in PSA; AAW = anti-androgen withdrawal

ADT Anti-androgen Pills LHRH Implants and shots LHRH antagonist- degarelix

Στοχεύει απευθείας 3 σημεία στην σηματοδότηση του ΑR μονοπατιού. CYTOPLASM Testosterone DHEA 1. Αναστέλλει την σύνδεση ανδρογόνων στους AR 2. Αναστέλλει την πυρηνική μετατόπιση των AR AR Enzalutamide 3. Αναστέλλει την σύνδεση του ενεργοποιημένου AR με DNA. Enzalutamide AR Enzalutamide NUCLEUS AR=υποδοχέας ανδρογόνων; DHEA=dehydroepiandrosterone. 50

Radium-223 : Μηχανισμός δράσης Μιμείται τη δράση του ασβεστίου Στοχεύει οστεοβλαστικές οστικές μεταστάσεις Προκαλεί διπλό σπάσιμο στην αλυσίδα του DNA Cheetham PJ et al. Oncology 2012;26(4):330-7.

Περιστατικό 2 Αυξηση του PSA 82ng/ml Σπινθηρογραφημά οστων πρόοδο νόσου Άλγος ΟΜΣΣ, κλείδα. Επόμενο στάδιο? ποια είναι η πρόγνωση? Ηλικία αποτελεί αντενδειξη για την θεραπεία?

TAX 327 (Sanofi-Aventis) Transatlantic phase 3 study, 24 countries Primary end-point OS (N=1006) R A N D O M I S A T I O N 1:1 Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg 2dd Docetaxel 30 mg/m2 weekly 5 of 6 weeks + Prednisone 5 mg 2dd Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks + Prednisone 5 mg 2dd Tannock et al, N Engl J Med 2004; 351: 1502-1512

Kans op overleving TAX 327 Survival 1,0 0,9 Docetaxel q 3 weeks 0,8 Docetaxel weekly 0,7 Mitoxantrone 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 OS H Ratio P-value Combined: 18.2 0.83 0.003 D 3 weekly: 18.9 0.76 0.009 D weekly: 17.4 0.91 0.3 Mitoxantrone: 16.5 - - Median OS Δ: 2.9 mo 30% crossover only 3% NF 0,0 0 6 12 18 24 30 Tannock et al, N Engl J Med 2004; 351: 1502-1512 months

Benefit in Subgroups, TAX 327 (posthoc) Hazard Ratios (versus mitoxantrone) All patients Age 68 years Age >68 years PSA <115 ng/ml PSA 115 ng/ml No pain Pain KPS <80% KPS 80% FACT-P <109 FACT-P 109 Minimal symptoms Docetaxel q3w Mitoxantrone All groups have similar survival benefit by docetaxel 0.5 0.7 0.9 1.0 1.1 1.3 1.5 Berthold et al, JCO 2008: 242-245

4 Key Risk Factors for Survival Anemia (hemoglobin < 8,3 mmol/l) Progression by bone scan criteria (2 new lesions) Visceral metastases Presence of clinically significant pain (TAX 327 definition) Armstrong et al, Eur J Cancer 2010; 517-25

Περιστατικό 2 10 κύκλους με Docetaxel. Στους 4 κύκλους 25ng/ml στον 6, 18ng/ml στον 8 25ng/ml και στον 10 55ng/ml. Βελτίωση κλινικών συμπτωμάτων. Μείωση αναλγητικής αγωγής. Επόμενο στάδιο?

Περιστατικό 2 1)Enzalutamide 2)Abiraterone 3)Cabazitaxel 4) BSC

Συνολική επιβίωση Ανάλυση υποομάδων Factor Subgroup Number HR (95% CI) Favours CBZP Favours MP 0 0.5 1 1.5 2 ITT population All patients 755 0.72 (0.61 0.84) ECOG Status 0,1 694 0.71 (0.60 0.84) ECOG Status 2 61 0.78 (0.46 1.33) Measurable disease No 350 0.72 (0.56 0.92) Measurable disease Yes 405 0.71 (0.57 0.88) No. of prior chemo 1 528 0.71 (0.58 0.86) No. of prior chemo >2 227 0.73 (0.54 0.99) Age <65 295 0.81 (0.62 1.05) Age >65 460 0.66 (0.53 0.81) Rising PSA at baseline No 159 0.85 (0.60 1.20) Rising PSA at baseline Yes 583 0.68 (0.56 0.82) Total docetaxel dose* <225 mg/m 2 59 1.02 (0.55 1.87) Total docetaxel dose >225 to 450 mg/m 2 206 0.61 (0.44 0.84) Total docetaxel dose >450 to 675 mg/m 2 217 0.81 (0.59 1.10) Total docetaxel dose >675 to 900 mg/m 2 131 0.77 (0.52 1.12) Total docetaxel dose Progression Progression Progression >900 mg/m 2 During last docetaxel treatment <3 months since last docetaxel dose 3 and 6 months since last docetaxel dose 134 219 339 108 0.57 (0.39 0.84) 0.71 (0.53 0.96) 0.70 (0.56 0.89) 0.76 (0.48 1.20) *The protocol was amended after the first 59 patients were enrolled in order to mandate that eligible patients had to have received >225 mg/m² of docetaxel.

Περιστατικό 2 Κλινική επιδείνωση Αυξηση PSA 120ng/ml Ποια ειναι τα επομενά βήματα? Ο ασθενης ελαβέ θεραπεία με XTANDI το να παραμένει PSA120ng/ml,μετα από δύο μήνες PSA 110ng/ml και 4 μήνες μετα 120ng/ml. Προβληματισμός?

Περιστατικό 2 Κλινική επιδείνωση? Αυξηση PSA με γεωμετρική πρόοδο στο 1100ng/ml BSC? ΒSC με zometa o aσθενής κατέληξε 4 μήνες αργότερα

Περιστατικό 2 Κλινική επιδείνωση? Αυξηση PSA με γεωμετρική πρόοδο στο 1100ng/ml BSC? ΒSC με zometa o aσθενής κατέληξε 4 μήνες αργότερα.

Disease Continuum in Prostate Cancer Docetaxel* Death Castration Abiraterone* Tumor volume Local Therapy 2 nd -line Hormonal therapy Sipuleucel-T* Cabazitaxel* Abiraterone* Enzalutamide* Asymptomatic Non-Metastatic Castration Sensitive Metastatic Symptoms Castration Resistant Death from Prostate Cancer Time

Optimizing Cancer Care Through Genomics: A Decade of the Oncotype DX Assay 91 Genomic Health is dedicated to addressing the challenges of cancer treatment. Their precision genomic assays in breast and colon cancer have helped over 440,000 patients and their physicians precisely plan treatment.

Prostate cancer is not the only cause of death in men