Nεώτερα δεδομένα και χρήση ως παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου Νικόλαος Γ.Πατσουράκος Καρδιολόγος Εντατικολόγος Επιμελητής Καρδιολογικού Τμήματος Υπεύθυνος Μονάδας Εμφραγμάτων Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά
Το 50% των εμφραγμάτων μυοκαρδίου συμβαίνουν σε άτομα που δεν έχουν δυσλιπιδαιμία. Το 20% των καρδιαγγειακών συμβαμάτων επισυμβαίνει σε άτομα που δεν έχουν τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου ( δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, κάπνισμα, σακχαρώδη διαβήτη). Hackam DG et alljama. 2003 Aug 20;290(7):932-40. Review. Khot UN, et all JAMA. 2003 Aug 20;290(7):898-904
. Aναγκαία η διερεύνυση νέων παραγόντων κινδύνου. Να μπορούν να προβλέπουν μελλοντικά καρδιακά συμβάματα Να προσφέρουν πρόσθετη προγνωστική αξία στους γνωστούς παράγοντες κινδύνου και στα μοντέλλα που στηρίζονται σε αυτούς Να είναι αξιόπιστη,αναπαραγώγιμη και φτηνή η μέθοδος προσδιορισμού τους Consensus panel,davidson et all,mh Am J Cardiol. 2008 Jun 16;101(12A):51F-57F. Review
Η φλεγμονή παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της αθηροσκλήρυνσης και των επιπλοκών της. Braunwald s HD 2012
Oυρικό οξύ Disorder of urate metabolism, results in deposition of monosodium urate (MSU) crystals in joints and soft tissues. 1 st described 5 th century BC Hippocrates described gout as the king of diseases and the disease of kings Burden: In 1981, 37 million lost work days in US* 2003 Kim et al estimates the anual cost of Acute Gout is $27,378,494 in the USA (underestimate: women excluded & not all indirect and intangible costs included) Roubenoff et al
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Σε πειραματικό μοντέλο : χορήγηση αναστολέα της ουρικασης, αυξάνονται τα επίπεδα ουρικού, μετά από μερικές εβδομάδες αναπτύσσεται υπέρταση, η υπέρταση σχετίζεται με τα επίπεδα του ουρικού. Μείωση του ουρικού προκαλεί μείωση της πίεσης. Η υπέρταση δημιουργείται από αγγειοσυσπαση των νεφρικών αρτηριολιων λογω μειωσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και ενεργοποίηση του συστήματος (RAS). Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού στους ανθρώπους συνδέονται, με δυσλειτουργία ενδοθηλίου και αύξηση της δραστικής ρενινης πλάσματος. Μακροπρόθεσμα οι μικραγγειακες βλάβες στους νεφρούς είναι ομοιες.
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ-ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Οι μικροαγγειακές αλλαγές παραμένουν ακόμη και εάν ρυθμίσουμε την πίεση με διουρητικό, αυτό συνδέεται με την άμεση δράση του ουρικού στα ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα τό ουρικό πιθανώς προκαλεί μικραγγειακή βλάβη ανεξάρτητα από την πίεση. Πειραματικά: σε καλλιέργεια λείων μυϊκών κυττάρων το ουρικό επάγει, τόν πολλαπλασιασμό, την φλεγμονή, το οξειδωτικό stress, και την ενεργοποίηση τοπικά του (RAS). H μικροαγγειακή βλάβη στους νεφρούς παρέχει έναν επιπλέον μηχανισμό μέσω του όποιου μπορεί να αναπτυχτεί πίεση. Παρόμοιες βλάβες μπορεί να προκληθούν με χορήγηση αγγειοτασινης ιι, ή αποκλεισμό της δρασης του (ΝΟ)
Ιστική υποξία Κυτταρικός Θάνατος Αντοχή στην ινσουλίνη Κύτταρο Πουρίνες ΧΟ Ουρικό οξύ Υπερπλασία λείου μυϊκού κυττάρου Υπερουριχαιμία Αγγειόσπασμος Φλεγμονή Υπέρταση Φλεγμονή Εξέλιξη νεφρικής νόσου Ενδοθηλιακή βλάβη και καρδιαγγειακή νόσος COX -2 Σύστημα Ρενίνης Αγγειοτασίνης Avram Z Rheumatology 2008
ΟΥΡΙΚΟ ΟΞΥ & ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Η συσχέτιση του ουρικού οξέως με καρδιοαγγειακές παθήσεις αγνοήθηκε έως τις αρχές του 1960. Επιδημιολογικές μελέτες συσχέτισαν τα επίπεδα του ουρικού με υπέρταση, στεφανιαία νόσο, μεταβολικό σύνδρομο, προεκλαμσια,εγκεφαλικα επεισοδια,και νεφρική νόσο. Η συσχέτιση αυτή παραμένει αμφιλεγόμενη, η ομάδα της μελέτης FRAMINGHAM δεν παραδέχεται το ουρικό οξύ ως παράγοντα κινδύνου, ούτε έγινε δεκτό ως παράγων κινδύνου από μεγάλα ιατρικά σώματα.
Επίπεδα ουρικού και καρδιοαγγειακή νόσος Παραμένει αμφισβητούμενη η συσχέτιση,πρόσφατα δεδομένα από την Framingham Heart Study & ARIC Study 200.000 άνδρες γυναίκες δηλώνουν δεν υπάρχει συσχέτιση ουρικού και καρδιοαγγειακής νόσου σε πολυπαραγοντικη ανάλυση. Αντίθετα άλλες πρόσφατες μελέτες απέδειξαν συσχέτιση επιπέδων ουρικού και καρδιοαγγειακής νόσου NHANES I Epidemiologic Follow Up Study για κάθε αυξηση 1mg/dl ουρικου αυξανει η πιθανοτητα κινδυνου για καρδιαγειακη θνητοτητα και ισχαιμικη νοσο 1,09 1,17 στους ανδρες και1,26 1,3 στις γυναικες.
Μολονότι μερικοί ερευνητές διαπίστωσαν ότι η υπερουριχαιμία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την στεφανιαία νόσο και την συνολική θνητότητα, άλλοι κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η σχέση αυτή είναι αποτέλεσμα των συνοδών νοσημάτων όπως η υπέρταση, η χρήση διουρητικών και η υπερλιπιδαιμία. Η μελέτη Framingham δεν περιλαμβάνει το ουρικό οξύ ως ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου γιατί τον συνδυάζει με την υπέρταση.
Παθήσεις του καρδιαγγειακού και παράγοντες κινδύνου που συνδυάζονται με αυξημένο ουρικό οξύ
23% του πληθυσμού των ΗΠΑ έχουν ΜΣ Όψεις του μεταβολικού συνδρόμου Αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στον ορό και αντοχή στην ινσουλίνη Αντοχή στην γλυκόζη ή διαβήτης τύπου ΙΙ Κοιλιακή παχυσαρκία Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση Υπερουριχαιμία Αυξημένο κίνδυνο αρτηριοσκλήρυνσης και επεισόδια αρτηριακής απόφραξης λόγω υπερπηκτικότητας Σε μια μελέτη ασθενών με ουρική αρθρίτιδα το 85% πληρούσαν τα κριτήρια για μεταβολικό συνδρομο Ford JAMA 2002 Vasquez-Mellado J Clin Rheum 2004
Σύνολο 16 μελέτες : 238.499 άτομα Υπερουριχαιμία συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για ΑΕΕ και θνησιμότητα. Η μετανάλυση έδειξε ότι υπερουριχαιμία ελαφρά αυξάνει την επίπτωση για ΑΕΕ, και θνησιμότητα. Εάν η μείωση των επίπεδων του ουρικού είναι ωφέλιμη,μένει να αποδειχθεί Έγινε προσαρμογή ως προς τους κλασσικούς παράγοντες και η συσχέτιση παρέμεινε υψηλή Arthritis Rheum.2009. July 15: 61 (7) 885-892
Υπερουριχαιμία και εν απουσία αρθρίτιδος Σ & Δ Υπέρταση Ανεξάρτητος παράγων κινδύνου Ouppatham S J Postgr Med 2008 Διαλυτό ουρικό: βιολογικό ενεργό μόριο με προ-υπερτασικές επιδράσεις στο αγγειακό ενδοθήλιο και νεφρό λόγω: 1. Άμεσης διέγερσης συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης 2. Αναστολής του αγγειοδιασταλτικού παράγοντα ΝΟ 3. Επαγωγής υπερπλασίας λείων μυϊκών κυττάρων με αποτέλεσμα την στένωση και απόφραξη των αγγείων 4. Προαγωγής διάμεσης νεφρικής φλεγμονής και σωληναριακής βλάβης που έμμεσα προκαλούν υπέρταση Mazzali Hypertension, 2001 Pillinger MH B NYUHJD 2010
Σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση η στάθμη του ουρικού οξέος στο αίμα, συχνά ανευρίσκεται αυξημένη. Παρόλο που η αύξηση της συγκέντρωσης του ουρικού οξέος στον ορό, καθώς και τα επεισόδια οστεοαρθρίτιδας αποδίδονται πολλές φορές στην αγωγή που χορηγείται για την αντιμετώπιση της υπέρτασης, ασυμπτωματική υπερουριχαιμία, είναι δυνατό να προηγείται της διάγνωσης και της αντιμετώπισης της υπέρτασης.
Η υπερουριχαιμία που εκδηλώνεται στην υπέρταση αποδίδεται στην μείωση της νεφρικής διήθησης, καθώς και στην πρώιμη υπερτασική αστηριοσκλήρυνση. Οι ενδείξεις που ενισχύουν την άποψη αυτή είναι η αύξηση της αντίστασης των νεφρικών αγγείων που παρατηρείται μόνο σε ασθενείς με υπερουριχαιμία, ή άμεση σχέση μεταξύ της μικρολευκωματινουρίας και στάθμης του ουρικού οξέος ( η μικρολευκωματινουρία στην ιδιοπαθή υπέρταση αποτελεί στοιχείο αγγειακής βλάβης ) και τα υψηλά επίπεδα έχουν σχέση με βαρύτερη νεφρική και συστηματική αγγειακή προσβολή.
Σύνολο 18 προοπτικές μελέτες συμπεριέλαβαν 55,607 άτομα. Υπερουριχαιμια συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για υπέρταση RR: 1,41 95% CI:1,23-1,58 1 mg/dl ^ του ουρικού ο σχετικός κίνδυνος για υπέρταση,μετά την διόρθωση ως προς συγχυτικούς παράγοντες ήταν 1,3 95% CI Συμπέρασμα: υπερουριχαιμια συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για υπέρταση, ανεξάρτητα από παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου. O κίνδυνος είναι πιο έντονος σε νεώτερα άτομα και γυναίκες Arhtritis Care Res (Hoboken) 2011 Jan63 (1) 102-110
Θεραπευτικοί στόχοι ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Εξάρσεις/ Συμπτώματα Δεξαμενή ουρικού Μη φαρμακολογική ΜΣΑΦ Κολχικίνη Γλυκοκορτικοειδή Αναστολή IL-1 Φάρμακα μείωσης ουρικού Βέλτιστη εξέλιξη Rider TG Rheumatology 2010, Sundy JS Cur. Op. Rheum 2010
ACR Guidelines 2012
Αλκαλοποίηση ούρων Διαλυτότητας ουρικού Νεφρικής απέκκριση του ουρικού Ουρικού στο πλάσμα
Treatment Acute Gout NSAIDs Contraindicated? Renal insufficiency Peptic ulcer disease Congestive heart failure NSAID intolerance yes no NSAIDs Antiinflamatory doses Are Corticosteroids Contraindicated? no Corticosteroids yes Oral Colchicine Lipsky PE, Alarcon GS, Bombardier C, Cush JJ, Ellrodt AG, Gibofsky A, Heudebert G, Kavanaugh AF, et al. Am J Med 103(6A):49S-85S, 1997 1 Intraarticular PO Steroid # Joints Involved? >1 Oral or Intraarticular Steroid
Σκέψεις για το σπίτι Η υπερουριχαιμία είναι αποτέλεσμα των συνοδών νοσημάτων όπως η υπέρταση και η παχυσαρκία Η αυξημένη τιμή του ουρικού οξέος στην υπέρταση είναι πιθανό να συνοδεύεται με βαρύτερη νεφρική και συστηματική αγγειακή προσβολή. Διατροφικές παρεμβάσεις, διερεύνηση συνοδών νόσων όπως αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη, νεφροπάθεια και επανέλεγχο για τον ασυμπτωματικό ασθενή