«Είναι απαραίτητος ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης στην χρόνια νεφρική νόσο;» Ρήγας Καλαϊτζίδης Νεφρολόγος Νεφρολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων Θεσ/νικη, 15ο Πανελλήνιο Συνέδριο Υπέρτασης 2015
Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων
Είναι απαραίτητος ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης στην χρόνια νεφρική νόσο; ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους μη διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ ACE inhibitors or ARBs ACE inhibitors and ARBs Renin inhibitors Μελέτες με RAS inhibitors & αρνητικά αποτελέσματα ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους ηλικιωμένους ασθενείς με ΧΝΝ Συμπεράσματα
Kidney International, 8 December 2010; doi:10.1038/ki.2010.483
Rate of Death From Any Cause* 14 12 10 8 6 4 2 0 Rates of Death and Cardiovascular Events in Patients According to egfr 0.76 1.08 >60 45-59 Data From Kaiser Permanente 4.76 30-44 11.36 15-29 14.14 <15 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N = 1,120,295 adults. *Age-standardized rates per 100 person-years; CV event defined as hospitalization for coronary heart disease, heart failure, ischemic stroke, and peripheral arterial disease per 100 person-years. Rate of CV Events 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2.11 3.65 >60 45-59 11.29 30-44 21.80 15-29 36.60 <15 Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305. 6
Patients (%) Death is a more common outcome than dialysis in patients with CKD 5-year outcome follow-up (n=27,998) 50 Renal Replacement Therapy Death 45.5 30 20 19.5 24.3 19.9 10 0 1.1 1.3 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Keith et al. Arch Intern Med. 2004;164:659
Risk Factors for Kidney Disease Progression Related to Hypertension Proteinuria Proteinuria Damage Hypertension GFR Hypertension Kidney Failure Other Other National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2004;43(suppl 1):S1-S290.
Πέρα από την ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης ο αποκλεισμός του RAAS μπορεί να προσφέρει μεγαλύτερη καρδιο- & νεφρο-προστασία
0 αποκλεισμός του συστήματος RAS στους διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ
Τα κύρια καταληκτικά σημεία των μελετών στην νεφρολογία Διπλασιασμός της κρεατινίνης ΤΣΧΝΝ θάνατος
Nεφροπροστατευτική δράση των ΑΜΕΑ σε ΣΔ τύπου Ι 1993 % with doubling of baseline creatinine 100 75 50 25 0 Baseline creatinine >1.5 mg/dl Placebo n=202 P<.001 Captopril n=207 0 1 2 3 4 Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. Copyright 1993 Massachusetts Medical Society. Adapted with permission. Years of follow-up
Events per patient group (%) MICRO-HOPE Events Per Patient Group for Secondary Endpoints 3557 ασθενείς 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 RR=24% P=0.004 RR=17% P=0.03 RR=24% P=0.03 Total mortality Revascularization Overt nephropathy* Placebo Heart failure Ramipril NS κατά 24% του σχετικού κινδύνου εμφάνισης μακροαλβουμινουρίας NS στην ομάδα της ραμιπρίλης vs placebo Unstable angina *Based on positive 24h urine collection or albumin/creatinine ratio 36 mg/mmol Requiring hospital admission RR=Relative risk reduction NS 0.05 HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:253-259.
Cumulative incidence of microalbuminuria (%) Incidence of microalbuminuria over time: ACE inhibitor versus no ACE inhibitor 20 15 No ACE inhibitor 66 events 10 5 ACE inhibitor 35 events No. at risk 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) Estimated acceleration factor 0.44; P <0.001 ACE inhibitor 601 503 469 441 417 399 380 311 220 No ACE inhibitor603 463 424 405 376 357 338 270 188 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.
% with event % with event % with event RENAAL Primary Components 30 20 ESRD Risk Reduction: 28% p=0.002 P (+CT) Doubling of Serum Creatinine 10 L (+CT) 30 20 10 Risk Reduction: 25% p=0.006 P (+CT) Months L (+CT) 0 0 12 24 36 48 P (+ CT) 762 689 554 295 36 L (+ CT) 751 692 583 329 52 Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 0 0 12 24 Months 36 48 P (+ CT) 762 715 610 347 42 L (+ CT) 751 714 625 375 69 50 40 30 20 10 ESRD or Death Risk Reduction: 20% p=0.01 P (+CT) L (+CT) 0 0 12 24 Months 36 48 P (+ CT) 762 L (+ CT) 751 715 714 610 625 347 375 42 69
Proportion with Primary Endpoint IDNT Effect of Treatment on Doubling of Creatinine, ESRD, and Death 0.6 0.5 0.4 Risk Reduction 20% c/w placebo, p=0.02 23% c/w amlodipine, p=0.006 0.3 0.2 0.1 Irbesartan Amlodipine Placebo 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 every 2-fold increase from the baseline urinary excretion of protein doubled the risk of the primary endpoint Lewis EJ, et al. NEJM 2001;345: 851-860 Months of Follow-up
IRMA 2 - Χρόνος ως την εμφάνιση κλινικής πρωτεϊνουρίας Όφελος παρατηρείται από τον 3ο κιόλας μήνα και διατηρείται στη συνέχεια Ασθενείς (%) 20 15 10 Ομάδα ελέγχου Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 39% p=0.085 70% p=0.0004 5 0 0 3 6 12 18 22 24 Παρακολούθηση (μήνες) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
Albuminuria, a Therapeutic Target for Cardiovascular Protection in Type 2 Diabetic Patients With Nephropathy Figure 2. Top, Kaplan-Meier curves for cardiovascular and heart failure end points stratified by month-6 change in albuminuria: <0% (n=631), 0<30% (n=393), and 30% (n=489). de Zeeuw D et al. Circulation. 2004;110:921-927 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
RENAAL: Dominant Role of Altered Proteinuria in Reducing Risk of ESRD Increase in albuminuria constitutes higher risk for ESRD than increase in BP 5 4 RR for ESRD 3 2 1 0 Delta Systolic BP (mmhg) > +15 0 to +15-15 to 0 > -15 > -30 0 to -30 +30 to 0 > +30 Delta Albuminuria (%) Eijkelkamp W et al. J Am Soc Nephrol 2007:18;1540 6
Combined effects of albuminuria and egfr levels at baseline on the risk for adverse outcomes Renal events Ninomiya, T. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:1813-1821
Η αξία της λευκωματουρίας ως ένα ενδιάμεσο τελικό σημείο για το προσδοκώμενο αποτέλεσμα
The LIFE trial was the first to prospectively measure MA in a group of patients with hypertension and high cardiovascular risk, although it was evaluated post hoc. It demonstrated that the group with lowest cardiovascular event rate had the greatest reduction in MA from baseline
Παρεμβάσεις για την πρόληψη της εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ Πρωτογενής Δευτερογενής Τριτογενής Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria GFR ESRD Αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος Αυστηρός έλεγχος υπέρτασης, Χορήγηση ACEi-ARB, πρωτεϊνική πρόσληψη, statins,..
Αναστολή της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας μέσω του αποκλεισμού του RAS ΑRB TRENDY LIFE-Diabetes DETAIL INNOVATION IRMA-2 MARVAL IDNT RENAAL AMADEO VIVALDI Τύπου ΙΙ Σ. Διαβήτης Υπέρταση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Μίκροαλβουμινουρία Αλβουμινουρία Νεφρική Ανεπάρκεια ESRD TRENDY DETAIL?? α-μεα BENEDICT MICRO HOPE Cap.Study Χρόνος εξέλιξης μέχρι 25 χρόνια Schmieder RE. J Hypertens.Suppl 2006;24:S31 S35
Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes olmesartan increases the time to the onset of microalbuminuria in patients with type 2 diabetes, even when blood-pressure control is excellent according to current recommendations
Μελέτες με αποκλεισμό του ΣΡΑΑ σε ασθενείς με μικροαλβουμινουρία Kalaitzidis R, heart.org 2009
ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους μη διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ
AIPRI: Baseline Prognostic Factors and Reduction of Risk for Progressive Renal Insufficiency with ACE-I 0-10 Creatinine Clearance >45 ml/min 45 ml/min 24-Hr Urine Protein Excretion 1gm >1 to <3gm 3gm % risk reduction -20-30 -40-50 -60-70 71% 46% 31% 53% 66% -80 Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.
% of patients without combined endpoint* REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non- Diabetic Nephropathy 100 80 60 40 20 0 Ramipril P=0.02 Placebo 0 6 12 18 24 30 36 Baseline SBP SBP Baseline DBP DBP Ramipril 149.8-5.8 mmhg 92.4-4.2 mmhg Placebo 148.0-3.4 mmhg 91.3-3.4 mmhg *Combined endpoint = doubling of baseline serum creatinine concentration or end stage renal failure Reprinted from The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857 1863 with permission from Elsevier.
Primary Composite End Point of a Doubling of the Serum Creatinine Level, End-Stage Renal Disease, or Death. Group 1 had a serum creatinine level of 1.5 to 3.0 mg per deciliter, and group 2 had a serum creatinine level of 3.1 to 5.0 mg per deciliter at baseline N Engl J Med 2006;354:131-40.
ΧΝΝ σε ασθενείς με προ-υπάρχουσα στεφανιαία νόσο ή με παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο Solomon Circulation 2006 ;114:26-31
NDT2006 Sep;21(9):2507-12
JAMA Intern Med. 2014;174(3):347-354.
agents that block the RAAS system have been demonstrated to reduce albuminuria and slow the progression of diabetic & non diabetic nephropathy to a greater extent than other agents at similar levels of blood pressure reduction
Παθοφυσιολογία
Chronic activation of the renin system contributes to end-organ damage Atherosclerosis Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction Stroke Hypertension Ang II Hypertrophy Fibrosis Remodelling Cell death Heart failure MI Death Glomerular filtration rate Proteinuria Aldosterone release Glomerular sclerosis Renal failure Ang, angiotensin myocardial infarction MI, Adapted from Anderson, Goodfriend, and Phillips In: Hypertension Primer, 2003.
Ο ρόλος της ΑΙΙ στην εξέλιξη της διαβητικής και μη ΧΝΝ Μηχανικό stress Αλλαγές μεσαγγείου Οξειδωτικό stress Πρωτεϊνουρία Ενεργοποίηση NF- B Μορίων προσκόλησης Χημειοτακτικών παρ. Υπερπλασία κυττάρων Απόπτωσης TGF-, CTGF PAI-1 Αγγειοτενσίνη ΙΙ Ενδοσπειραματικής πίεσης Του GFR του νεφρώνα Διήθηση με μακροφάγα Νεφρική νόσος Adapted from B. Berk, 2001 Απώλεια νεφρώνων Νεφροσκλήρυνση & Σωληναριο-διάμεση ίνωση
Θεωρητικός αιμοδυναμικός μηχανισμός σπειραματικής βλάβης από την Αγγ ΙΙ Increased Proteinuria Glomerulus Increased Glomerular Pressure Afferent Arteriolar Dilatation Blood Flow Efferent Arteriole Constriction Blood Flow Angiotensin II
Cascade of intratubular RAS in Ang II dependent hypertension. In Ang II dependent hypertension, the kidney maintains intrarenal Ang II formation, enhanced proximal tubule AGT formation and spillover into distal nephron segments coupled with enhancement of CD renin and stimulation of tubular ACE (refer to text for relevant references). PT indicates proximal tubule; IC, intercalated cell; PC, principal cell; AA, afferent arteriole; EA, efferent arteriole.
Μηχανισμοί εξέλιξης ΧΝΝ Renal growth factor & cytokine activation Renal injury Nephron mass Systemic hypertension Glomerular hypertension Filtration of plasma proteins (Proteinuria) Transdifferentiation of renal cells to fibroblast phenotype Influx of monocytes and macrophages Progressive Loss of Filtration Surface Area GFR Proximal tubule protein uptake Hyperlipidemia Fibrogenesis Brenner BM and Keane WF. 2001. Renal scarring Renal microvascular injury
BP(ACE/ARB)- Reduction for Renal Protection Hemodynamic Effects Reduction in systemic BP Reduction in glomerular capillary pressure because of efferent glomerular arteriolar dilation Reduction in proteinuria Nonhemodynamic Effects Inhibition of macrophage/monocyte infiltration Reduction in Inflammation Reduction in Oxidative Stress
Νεφροπροστατευτικό αποτέλεσμα των α-μεα και ARB Οφείλεται: Ελάττωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης Ελάττωση της σπειραματικής τριχοειδικής πίεσης Ελάττωση της δραστηριότητας του ενδονεφρικού ΣΡΑ Ελάττωση των τροφικών και λοιπών δυσμενών δράσεων της ΑγγΙΙ
Mechanistic Rationale for RAS Blockade in Diabetic Renal Disease Dilation of Efferent Arteriole Only Afferent arteriole Glomerulus Bowman s capsule Efferent arteriole Glomerular pressure Albumin excretion rate Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.
ACE inhibitors or ARBS
Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting Enzyme Inhibition in Type 2 Diabetes and Nephropathy, in Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study (DETAIL) ACEI or ARB? T:-17.5 ml/min/1.73 m 2 E:-14.9 ml/min/1.73 m 2-3.0 (95% CI: -7.6 to 1.6) Barnett AH et al. New Engl J Med 2004; 351:1952-61 Non-inferiority of ARB
% Reduction from Control 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 -80 Antihypertensive and Antiproteinuric Responses to an Increasing Dose of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor* Blood Pressure Urine Protein Lisinopril Dose 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg *Subjects had normal blood pressures that would not be expected to change much with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Palla R, et al. Int J Clin Pharmacol Res. 1994;14:35-43.
Μελέτη DROP 0 εβδομ 4 εβδομ 16 εβδομ 30 % μεταβολή UAER από αρχική τιμή 10 20 30 20 13 18 26 25 40 38 39 50 60 51 49 Valsartan 160 mg (N=130) Valsartan 320 mg (n=130) Valsartan 640 mg (n=131) Note: At week 4, all patients were on valsartan 160mg * Urinary Albumin Excretion Rate. Hollenberg N et al. J Hypertens 2007;25:1921-1926
Μείωση του GFR σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα της πρωτεϊνουρίας Ruggenenti P et al, Kidney Int 1998
Association of the risk of end-stage renal disease (ESRD) with initial change in proteinuria. The relative risks of ESRD during follow-up for different subgroups defined by the change in the urine protein urine creatinine ratio (UP:Cr) from baseline to 6 months controlling for randomized treatment group and the initial level of proteinuria is shown. AASK Lea et al 2005
The Kidney, Hypertension and remaining challenges Άμεση συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της πρωτεϊνουρίας και εξέλιξης σε τελικό στάδιο ΧΝΝ Μείωση της πρωτεινουρίας >30%, μείωση του κινδύνου για ΑΜΚ κατά 39-72% (3-5έτη) Kosla & Kalaitzidis, 2009
ACE inhibitors and ARBS
Additive Effect of ACE Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockade in Type I Diabetic Patients with Diabetic Nephropathy 20 patients, 8 weeks Benazepril 20 mg Valsartan 80 mg Dual SBP: -6, -7 mmhg DBP: -7 mmhg -65% -65% Additional -43% -80% Jacobsen P et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 992-9
Rate of co-prescribing of ACEIs and ARBs per 1000 GMS population (A) from January 2000 to April 2009, (B) according to gender from January 2000 to April 2009 and (C) according to different age groups from January 2000 to April 2009,with intersections representing four major trials. (B) Rate/1000 Males GMS ( ); Rate/1000 Females GMS ( ); Rate/1000 aged 16 44 years GMS ( ); (C) Rate/1000 aged 45 64 years GMS ( ); Rate/1000 aged >65 years GMS. Wan et al BJCP:71:3:458-466, 2010
ONTARGET: Effects of telmisartan, ramipril, and combination on primary renal outcome 0.20 0.15 Cumulative incidence of primary renal outcome* 0.10 0.05 0.968 T vs R; P = 0.068 T+R vs R; P = 0.037 0 0 1 2 3 4 5 Follow-up (years) Telmisartan (T) + ramipril (R) Telmisartan Ramipril *Dialysis, doubling of serum creatinine, death Μann et al, Lancet 2008 Mann JFE et al. Lancet. 2008;372:547-53.
Renin inhibitors
Το Aliskiren εμποδίζει την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας και αναστέλλει την φλεγμονή του νεφρικού ιστού σε dtgr ποντίκια Albuminuria in dtgr (mg/day) 40 * Vehicle Renal macrophage infiltration in dtgr 40 30 30 20 10 mg/kg/d Valsartan 1 Valsartan 10 Aliskiren 0.3 Aliskiren 3 20 10 0 5 6 7 8 9 Weeks 0 1 10 0.3 3 Valsartan Aliskiren mg/kg/d p<0.05 vs all other groups; p<0.05 vs other groups Untreated rats died by Week 8 Pilz B, et al. 2005
ALTITUDE Design overview Randomization (n=~8600 patients) Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg once daily Placebo Conventional treatment (according to national guidelines; must include an ACEI or ARB, but not bo 4 12 weeks 4 weeks ~4 years* *ALTITUDE is an event driven study egfr estimated glomerular filtration rate Parving H-H, et al. 2009 (ALTITUDE)
VA-NEFRON-D The primary end point was the first occurrence of a change in the estimated GFR (a decline of 30 ml per minute per 1.73 m2 if the initial estimated GFR was 60 ml per minute per 1.73 m2 or a decline of 50% if the initial estimated GFR was <60 ml per minute per 1.73 m2), end-stage renal disease (ESRD), or death
RAAS blocker and aldosterone antagonists
Aldosterone Blockade in Diabetic Nephropathy with Proteinuria Mehdi et al, J Am Soc Nephrol 2009
Khosla, Kalaitzidis et al Am J Nephrol 2009; 30:418
Μελέτες με RAAS inhibitors & αρνητικά αποτελέσματα Μη πρωτεινουρικές νεφροπάθειες ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους ηλικιωμένους ασθενείς με ΧΝΝ
Current guidelines for the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II-receptor antagonists in chronic kidney disease are based on evidence with limited relevance to most persons older than 70 years with this condition. Ann Intern Med. 2009 May 19;150(10):717-24
The use of renin-angiotensin system (RAS)inhibitors to slow progression of chronic kidney disease in a large group dominated by elderly people in the real world is not supported by the available evidence. The evidence referred to in the guidelines was produced more than 10 to 20 years ago when the diabetic population was mainly 50 to 60 years of age. the levels of albuminuria and progression of DN are not always in parallel and sometimes independently change. World J Nephrol 2015 February 6; 4(1): 118-126
Η επίδραση της επιδημιολογικής μετάπτωσης στην αναλογία των ηλικιωμένων ασθενών με χρόνια νοσήματα (εκτιμώμενος χρόνος 2000 και προβλεπόμενος χρόνος 2025 της πληθυσμιακής δομής στην Κίνα ) ΜcClellan, NTD 2006;21:1461 More than one third of adults in the general population Are 70 years over and half of them have CKD
In the RENAAL trial, the trial drug was discontinued in 46.5% of patients on losartan vs. a drug discontinuation rate of 53.5% in the placebo arm Macaulay Onuigbo,Nephron Clin Pract 2009;113:c63-c70
Renal outcomes not favored with RAAS blockade: ACE inhibitors & ARBs vs other antihypertensives Kalaitzidis R & Bakris G. et al. Curr Cardiol Rep 2009; 11:436-5442
Kidney International (2006) 69, 913 919. doi
Nephrol Dial Transplant (2009) doi: 10.1093/ndt/gfp511
Preferred first-line agents for hypertensive patients with kidney disease, according to available evidence from trials with renal and/or cardiovascular primary end points PA Sarafidis and LM Ruilope:Kidney International (2014) 85, 536 546;
Συμπέρασματα Η χορήγηση ACEIs and ARBs μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ESRD σε ασθενείς με διαβητική η μη διαβητική νεφροπάθεια με συνοδό λευκωματουρία, να επιβραδύνει την εξέλιξη της μικρο- σε μακρο-αλβουμινουρία Ωστόσο, δεν υπάρχει συγκεκριμένο όφελος από την αναστολή του RAAS σε υπερτασικούς ασθενείς με νορμολευκωματινουρία και ικανοποιητικό egfr. Η αναστολή του άξονα σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να εξατομικεύεται
Επανανακάλυψη της θεωρίας Δεν θα σταματήσουμε να εξερευνούμε. Και το τέρμα της εξερεύνησης μας Θα είναι να φτάσουμε εκεί απ οπού ξεκινήσαμε και να γνωρίσουμε το μέρος για πρώτη φορά. TS. ELIOT: LITTLE GIDDING
Does proteinuric effect predict outcome?
Toward Regression of Chronic Kidney Disease Regression Preventing/arresting progression Retarding progression Baseline ESRD
Impact of ACE-I on BP and GFR: Acute and Chronic Effects 90 SBP (mmhg) 170 155 140 * * * GFR ml/min/1.73m 2 85 80 75 70 65 * * 125 Baseline 1 Month 5.6 Yrs Month off ACE-I +Clonidine *P<0.05 compared to baseline 60 Baseline 1 Month 5.6 Yrs Month off ACE-I +Clonidine Bakris GL, Weir MR. Arch Intern Med. 2000;160(5):685-93.
Μεταβολή του GFR (ml/min/1,73 m 2 ) Detail study: μείωση του GFR με τη μακροχρόνια χρήση 2 Έναρξη έως Έτος 1 Έτος 1 έως Έτος 2 Έτος 2 έως Έτος 3 Έτος 3 έως Έτος 4 Έτος 4 έως Έτος 5 0-2 -4-6 -8 Τελμισαρτάνη Εναλαπρίλη -10 Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952 1961
Initial and long-term change in GFR in patients with Type-2 diabetes initially started on the ACE inhibitor, lisinopril.. Note as well, with better BP reduction, thegfr dropped more, initially in the study, but the overall rate of decline at 5 years was less in the group with better BP control, in spite of a greater initial fall. Bakris et al,arch Intern Med 2000 Κhosla N, Kalaitzidis R et al Med Clin North Am 2009
Thus, in the absence of hyperkalemia (serum potassium 5 6 meq/l), Symptomatic hypotension, or other evidence of drug intolerance, an initial increase in serum creatinine byup to 30% is not an indication to stop the ACE inhibitor orarb