Εισαγωγή στην Ανοσολογία Επίκτητη Ανοσία I Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. 14/10/2016 Φυσιολογία Συστημάτων Ακαδημαϊκό Ετος 2016-2017
Γενικά στοιχεία Τα λεμφοκύτταρα είναι τα κύτταρα με ουσιαστικό ρόλο στους ειδικούς αμυντικούς μηχανισμούς Πρέπει να αναγνωρίσουν το ειδικό «ξένο» σώμα εναντίον του οποίου θα επιτεθούν. Αυτά τα «ξένα» σώματα καλούνται αντιγόνα ή ανοσογόνα. Συνήθως είναι πρωτείνες ή πολυσακχαρίτες.
Στάδια ειδικής ανοσολογικής απάντησης 1. Συνάντηση και αναγνώριση του αντιγόνου από τα λεμφοκύτταρα 2. Λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση 3. Επίθεση από τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα
Στάδια τυπικής ανοσολογικής απάντησης 1. Συνάντηση και αναγνώριση του αντιγόνου από τα λεμφοκύτταρα Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξής του κάθε λεμφοκύτταρο συνθέτει έναν υποδοχέα που είναι ειδικός για ένα μόνο αντιγόνο και τον εναποθέτει στην επιφάνειά του. Ετσι μπορεί να αναγνωρίζει το αντιγόνο όταν το συναντήσει (αναγνώριση). Υπάρχουν περίπου 100 εκ. διαφορετικοί υποδοχείς αντιγόνων. Ενας κλώνος λεμφοκυττάρων αναγνωρίζει ένα αντιγόνο άρα υπάρχουν περίπου 100 εκ. διαφορετικοί κλώνοι λεμφοκυττάρων στο σώμα.
Στάδια τυπικής ανοσολογικής απάντησης 2. Λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση Η λεμφοκυτταρική ενεργοποίηση πραγματοποιείται με την σύνδεση του αντιγόνου στον αντίστοιχο λεμφοκυτταρικό υποδοχέα. Ακολουθούν αλλεπάλληλες διαιρέσεις του λεμφοκυττάρου προς σχηματισμό πολλών θυγατρικών (κλωνική επέκταση). Μετά την ενεργοποίηση τα Β λεμφοκύτταρα και τα Τ κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα λειτουργούν ως «τελεστικά λεμφοκύτταρα», ενώ τα βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα ενισχύουν την απάντηση μέσω έκκρισης κυτοκινών.
Στάδια τυπικής ανοσολογικής απάντησης 3. Επίθεση από τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα Τα ενεργοποιημένα τελεστικά λεμφοκύτταρα εξαπολύουν επίθεση εναντίων των αντιγόνων από τα οποία ξεκίνησε η ανοσολογική απάντηση. Τα ενεργοποιημένα Β λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα στο αίμα ενώ τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα επιτίθενται άμεσα και σκοτώνουν τα κύτταρα που φέρουν τα αντιγόνα. Με το πέρας της επιτυχούς ανοσολογικής απάντησης η πλειονότητα των κυττάρων που συμμετείχαν σε αυτή αποπίπτουν (ομοιστατικός μηχανισμός). Μικρό μέρος των κυττάρων παραμένουν ως κύτταρα μνήμης.
Λεμφοειδή όργανα Τα λεμφοκύτταρα κυκλοφορούν στο αίμα (περίπου 2%), όμως κυρίως συναθροίζονται σε μια ομάδα οργάνων και ιστών που καλούνται λεμφοειδή όργανα, τα οποία κατηγοριοποιούνται σε πρωτογενή (κύρια) και δευτερογενή (περιφερικά).
Λεμφοειδή όργανα
Λεμφοειδή όργανα Πρωτογενή Μυελός των οστών Θύμος αδένας Λεμφοειδή όργανα Αμυγδαλές Αδενοειδείς Εκβλαστήσεις Σπλήνας Δευτερογενή Λεμφαδένες Συσσωρεύσεις λεμφοκυττάρων στους βλεννογόνους του εντερικού, αναπνευστικού, γεννητικού και ουροποιητικού σωλήνα.
Λεμφοειδή όργανα Τα πρωτογενή λεμφοειδή όργανα είναι ο μυελός των οστών και ο θύμος αδένας. Σε αυτά τα όργανα ωριμάζουν τα λεμφοκύτταρα και κατόπιν κατευθύνονται στα δευτερογενή λεμφοειδή όργανα. Στα πρωτογενή λεμφοειδή όργανα τα λεμφοκύτταρα δεν έρχονται σε επαφή με αντιγόνα.
Λεμφοειδή όργανα Τα δευτερογενή λεμφοειδή όργανα, δηλαδή οι λεμφαδένες, ο σπλήνας, οι αμυγδαλές και οι συσσωρεύσεις λεμφοκυττάρων στους βλεννογόνους του εντερικού, αναπνευστικού, γεννητικού και ουροποιητικού σωλήνα. Στα δευτερογενή λεμφοειδή όργανα τα λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται προκειμένου να συμμετάσχουν σε ειδικές ανοσολογικές απαντήσεις.
Λεμφαδένες Οι λεμφαδένες αποτελούν λεμφοειδή όργανα που είναι μέρος και του λεμφικού συστήματος (λεμφαγγείαλεμφαδένες). Η λέμφος (μεσοκυττάριο υγρό που ρέει στα λεμφαγγεία για να καταλήξει σε μεγάλες φλέβες) περνώντας από τους λεμφαδένες αποτελεί το μέσο δια του οποίου τα λεμφοκύτταρα συναντούν τα αντιγόνα που θα τους ενεργοποιήσουν. Κάθε λεμφαδένας είναι μια κυψέλη με κολπίσκους γεμάτους με λέμφο ενώ υπάρχουν συναθροίσεις λεμφοκυττάρων (αλλά και μακροφάγων) μεταξύ των κολπίσκων.
Σπλήνας Ο σπλήνας που βρίσκεται στο αριστερό μέρος της κοιλιάς μεταξύ στομάχου και διαφράγματος, αποτελεί για το αίμα ότι οι λεμφαδένες για την λέμφο. Το αίμα διηθείται μέσω του αγγειακού δικτύου στο εσωτερικό του σπλήνα όπου βρίσκονται μεγάλες συγκεντρώσεις λεμφοκυττάρων (αλλά και μακροφάγων).
Λεμφοκυτταρική προέλευση
Λειτουργίες των Β και Τ λεμφοκυττάρων Τα Β λεμφοκύτταρα με την ενεργοποίησή τους διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα τα οποία εκκρίνουν αντισώματα. Τα αντισώματα διοχετεύονται στο αίμα και οδηγούν στην καταστροφή των αντιγόνων ή των κυττάρων που τα φέρουν. Οι αποκκρίσεις που διαμεσολαβούνται από αντισώματα ονομάζονται χυμικές αποκκρίσεις. Επίσης μετά από μια ειδική ανοσιακή απόκκριση έχουμε και Β λεμφοκύτταρα μνήμης.
Λειτουργίες των Β και Τ λεμφοκυττάρων Τα Τ λεμφοκύτταρα αποτελούνται από 2 κύριες κατηγορίες, τα Τ κυτταροτοξικά κύτταρα (CD8 + ) και τα Τ βοηθητικά κύτταρα (CD4 + ). Μετά από μια ανοσιακή απόκκριση έχουμε και τα Τ λεμφοκύτταρα μνήμης. Τα CD8 + συνδέονται με τα κύτταρα στόχους και τα σκοτώνουν μέσω χημικών ουσιών που εκκρίνουν, χωρίς να μεσολαβούν αντισώματα. Τα CD4 + είναι απαραίτητα στην έκλυση της ειδικής ανοσιακής απάντησης μέσω έκκρισης κυτοκινών που που δρούν στα Β και Τ CD8 + λεμφοκύτταρα που έχουν συνδεθεί με το αντιγόνο.
Λειτουργίες των Β και Τ λεμφοκυττάρων Τα Τ βοηθητικά κύτταρα (CD4 + ) χωρίζονται σε υπότυπους, π.χ. Th1, Τh2, Th17. Τα Th1 εκκρίνουν IL-2 και IFNγ και σχετίζονται κυρίως με την κυτταρική ανοσία. Τα Th2 εκκρίνουν IL-4 και IL-5 και αλληλεπιδρούν κυρίως με τα Β λεμφοκύτταρα στα πλαίσια της χυμικής ανοσίας.
Αλληλεπιδράσεις των Β και Τ (CD4 + και CD8 + ) λεμφοκυττάρων
Αλληλεπιδράσεις των Β και Τ (CD4 + και CD8 + ) λεμφοκυττάρων
Β λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς Οι Β λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς (BcR) και τα αντισώματα ονομάζονται ανοσοσφαιρίνες (immunoglobulins; Ig). Υπάρχουν 5 μεγάλες τάξεις, οι IgA, IgD, IgE, IgG, και IgM. Οι ειδικές περιοχές σύνδεσης του αντιγόνου των ανοσοσφαιρινών με το αντιγόνο είναι ανάλογες της αλληλεπίδρασης τύπου κλειδιού-κλειδαριάς.
Β λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς Οι Β λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς και τα αντισώματα ονομάζονται ανοσοσφαιρίνες (immunoglobulins; Ig). Υπάρχουν 5 μεγάλες τάξεις, οι IgA, IgD, IgE, IgG, και IgM. Οι ειδικές περιοχές των ανοσοσφαιρινών σύνδεσης του αντιγόνου με το αντιγόνο είναι ανάλογες της αλληλεπίδρασης τύπου κλειδιού-κλειδαριάς.
Τ λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς Τα Τ λεμφοκύτταρα δεν εκκρίνουν ανοσοσφαιρίνες, είτε πρόκειται για κυτταροτοξικά είτε πρόκειται για βοηθητικά. Είναι πρωτεϊνες που αποτελούνται από δύο αλυσίδες πρωτεϊνών που έχουν ειδικές περιοχές που διαφέρουν από κλώνο σε κλώνο. Κατά την ωρίμανσή τους (στο θύμο) πολλές αναδιατάξεις του DNA οδηγούν σε εκατομμύρια διαφορετικούς κλώνους που αντίστοιχα φέρουν διαφορετικούς υποδοχείς.
Τ λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς Οι υποδοχείς των Τ λεμφοκυττάρων (TcR), συνδέονται με μεμβρανικές πρωτεϊνες που είναι γνωστές ως Μείζον Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας (Major Histocompakbility Complex; MHC). Είναι γενετικοί σημαντήρες της βιολογικής ατομικότητας, κυτταρικές σημάνσεις ταυτότητας. Υπάρχουν 2 τάξεις MHC: οι τάξεως Ι και τάξεως ΙΙ.
Τ λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς Οι τάξης Ι MHC πρωτεϊνες βρίσκονται στην επιφάνεια πρακτικά όλων των σωματικών κυττάρων του οργανισμού (πλήν ερυθροκυττάρων). Οι τάξης ΙΙ MHC πρωτεϊνες βρίσκονται μόνο στην επιφάνεια των μακροφάγων, δενδριτικών κυττάρων, Β και ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων. Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα απαιτούν το αντιγόνο να είναι συνδεδεμένο με τάξης Ι MHC πρωτεϊνες (ένωση με CD8; λειτουργία ως συνυποδοχέας), ενώ τα βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα απαιτούν το αντιγόνο να είναι συνδεδεμένο με τάξης ΙΙ MHC πρωτεϊνες (ένωση με CD4; λειτουργία ως συνυποδοχέας).
Τ λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς
Τ λεμφοκυτταρικοί υποδοχείς Οι πρωτεϊνες τάξεως Ι συνδέονται κυρίως με πεπτιδικά θραύσματα που προέρχονται από πρωτεϊνες μέσα στα κύτταρα. Τα πεπτίδια στα οποία ο ξενιστής δεν εμφανίζει ανοχή (ιών ή μεταλλαγμένες ίδιες πρωτεϊνες) αναγνωρίζονται από τα Τ κύτταρα. Η πέψη των πρωτεϊνών γίνεται στα πρωτεασώματα και πεπτιδικά κλάσματα συνδέονται με τις MHC πρωτεϊνες στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Οι τάξεως ΙΙ MHC πρωτεϊνες συνδέονται κυρίως με πεπτιδικά προϊόντα εξωκυττάριων αντιγόνων που εισέρχονται στο κύτταρο μέσω ενδοκυττάρωσης και διασπώνται στα ενδοσωμάτια.
Αντιγονοπαρουσίαση Στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα ανήκουν τα δενδριτικά κύτταρα στους λεμφαδένες και το σπλήνα και τα δενδριτικά κύτταρα του Langerhans στο δέρμα. Επίσης τα μακροφάγα, τα Β λεμφοκύτταρα και πολλά άλλα κύτταρα του σώματος (π.χ. επιθηλιακά). Στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα πεπτιδικά προϊόντα πέψης του αντιγόνου συνδέονται με πρωτεϊνες που κωδικοποιούνται από τα γονίδια του MHC και εκφράζονται στην επιφάνεια του κυττάρου. Τα προϊόντα των MHC γονιδίων ονομάζονται αντιγόνα ανθρώπινων λευκοκυττάρων (human leucocyte an gens; HLA).
Αντιγονοπαρουσίαση Αν και παρουσιάζεται επίτοπος του αντιγόνου, αναφερόμαστε σε παρουσίαση αντιγόνου.
Ενεργοποίηση Τ βοηθητικών λεμφοκυττάρων 1. Παρουσίαση του αντιγόνου. 2. Παροχή συνδιέγερσης υπό τη μορφή αρμόζουσας μη αντιγονικής μεμβρανικής πρωτεϊνης. 3. Διέγερση του βοηθητικού Τ λεμφοκυττάρου με IL-1 και TNF που εκκρίνεται από το αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο.
Ενεργοποίηση Τ κυτταροτοξικών κυττάρων
Η ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων μπορεί και να ανασταλεί από αντίστοιχους υποδοχείς
Ανάπτυξη ανοσολογική ανοχής Κλωνική επάλειψη: Διαδικασία κατά τη διάρκεια της εμβρϋικής και πρώιμης νεογνικής ηλικίας κατά την οποία τα Τ λεμφοκύτταρα εκτίθενται σε μια ποικιλία αυτο-πρωτεϊνών στο θύμο και όσα έχουν υποδοχείς με μεγάλη συγγένεια σε αυτά αποπίπτουν. Κλωνική απενεργοποίηση: Διαδικασία που λαμβάνει χώρα στην περιφέρεια και κάνει τα δυνάμει αυτο-αντιδρώντα Τ λεμφοκύτταρα μη αντιδραστικά. Παρόμοιες διαδικασίες υπάρχουν για τα Β λεμφοκύτταρα.
Υλικό για μελέτη Vander Φυσιολογία του ανθρώπου Ganong Κεφάλαιο 20 Ιατρική Φυσιολογία Κεφάλαιο 3