Οφέλη και παράγοντες συμμόρφωσης που κατατάσσουν την ολμεσαρτάνη στις θεραπείες πρώτης εκλογής για την αντιμετώπιση της υπέρτασης Δρ. Δημήτρης Π. Παπαδόπουλος-FESC Clinical Assistant Professor George Washington University USA Επιμελητής Α Καρδιολογικής Κλινικής Π.Γ.Ν.Α. «ΛΑΪΚΟ» Υπεύθυνος Ιατρείου Υπέρτασης και Λιπιδίων Clinical Hypertension Specialist ESH
Disclosures Research Grants, Honoraria, Advisory Boards SERVIER ELPEN MENARINI NOVARTIS PFIZER PHARMANEL CHIESI SPECIFAR SANOFI AMGEN
Cardiovascular disease Europe s No. 1 killer Main cause of disease More than 4.3 million deaths/year 48% of all deaths Coronary heart disease most common cause of death in Europe 1.9 million deaths/year Stroke more than 500,000 deaths/year burden (23%) Cost to EU estimated at 192 billion per year Allender et al. European Heart Network 2008
EU Prevalence of Hypertension ~81 Million Adults have elevated Blood Pressure 81M Patients with HTN Diagnosed HTN Treated HTN EU Patients with HTN 81.0M Diagnosed HTN 78% Treated HTN 68% Uncontrolled HTN Uncontrolled HTN 38% Resistant HTN 9% - $7.2M Lloyd-Jones D: Circulation 2010;121:e46 e215 Persell SD: Hypertension 2011;57:1076-1080 HTN=Hypertension
Complications of Hypertension: Hypertension is a risk factor TIA, stroke Peripheral vascular disease LVH, CHD, HF Renal failure TIA = transient ischemic attack; LVH = left ventricular hypertrophy; CHD = coronary heart disease; HF = heart failure.cushman WC. J Clin Hypertens. 2003;5(Suppl):14-22.
200 177.1 Billions of Dollars 160 120 80 40 73.7 76.6 39.2 0 Coronary Heart Disease Stroke Hypertensive Disease Heart Failure Estimated direct and indirect costs (in billions of dollars) of major cardiovascular diseases and stroke (United States: 2010). Source: NHLBI.
2013 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension European Society of Hypertension European Society of Cardiology Blood Press. 2013 22(4):193-278.
Goals of Antihypertensive Treatment Favourable effects on risk factors / inflammatory markers NOD prevention HT prevention AF prevention BP ESRF Stroke TOD regression / prevention CHF CAD / MI LVH Arterial thickening / plaques Proteinuria / microalbuminuria Arterial stiffness Arteriolar remodelling Reduced GFR / SCr Endothelial dysfunction Arteriolar remodelling Coronary Ca ++ Cerebral lacunae / WMLs Retinopathy Cardiac fibrosis (collagen markers Cognitive dysfunction / Dementia
2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines Blood Pressure Goals In Hypertension A SBP < 140 mmhg recommended/considered, regardless the level of risk Low/moderate risk (IB) Diabetes (IA) Diabetic/nondiabetic CKD ((IIaB) Patients with CHD/previous stroke or TIA (IIaB) A DBP < 90 mmhg recommended Diabetic Patients A DBP < 85 mmhg recommended
Θεραπεία
Μη φαρμακευτικά μέσα - Υγιεινοδιαιτητικές αλλαγές Περιορισμός άλατος τροφής ( 5-6 g/ημέρα) Μείωση κατανάλωσης αλκοόλ (άνδρες 20-30 g/ημέρα, γυναίκες 10-20 g/ημέρα). Αύξηση της κατανάλωσης λαχανικών, φρούτων και γαλακτοκομικών προϊόντων με χαμηλή περιεκτικότητα σε λίπη Μείωση σωματικού βάρους σε ΔΜΣ <25 kg/m2 και περίμετρο μέσης < 102 cm στους άνδρες και < 88 cm στις γυναίκες. Τακτική άσκηση 5-7 μέρες / εβδομάδα (τουλάχιστον 30 λεπτά μέτριας δυναμικής άσκησης). Διακοπή καπνίσματος (πιθανή παραπομπή σε ειδικό ιατρείο) 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension
Large Reduction in Systolic and Diastolic BP with Dietary Na Restriction 24h ambulatory BP Pimenta E et al. Hypertension 2009;54:475-481
Περπάτημα - 30 min./day
Treatment strategies and choice of drugs Diuretics ( thiazides, chlorthalidone and indapamide ) Beta-blockers Calcium antagonists ACE inhibitors, and Αngiotensin receptor blockers Are all suitable and recommended for the initiation and maintenance of antihypertensive treatment, either as monotherapy or in some combinations with each other. Category I Level A 2013 ESH Guidelines for the Management of Hypertension
Combinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs Thiazide diuretics Thiazide diuretics ß- blockers AT 1 - receptor antagonists ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET AT 1 - receptor antagonists athers Calcium antagonists Calcium antagonists ACE inhibitors ACE inhibitors Pronounced antihypertensive effect CV protection Optimal tolerability
The Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Nitric Oxide Kininogen Bradykinin Kallikrein Inactive Peptides ACEIs ACE Blood Pressure Vascular Proliferation Oxidative Stress Vascular Inflammation Thrombogenesis ACEI Angiotensinogen Renin Angiotensin I Angiotensin II ARB Adapted with permission from Brown NJ et al. Circulation. 1998;97:1411-1420. Endemann DH. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1983-1992. AT1 ARBs ARBs
ARBs, Morbidity, and Mortality Along the Cardiovascular Continuum Life Ontarget Transcend Optimaal Valiant Remodeling Ventricular Dilation Elite II Val-HeFT CHARM Myocardial Infarction Congestive Heart Failure Direct Atherosclerosis and LVH Navigator End-Stage Micro-vascular and Heart Disease Risk Factors Diabetes Hypertension Trophy Value Scope Renaal IDNT IRMA-2 Marval Death Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.
RAAS Versus Non-RAAS Regimens: Impact On Cardiovascular Endpoints HOPE ALLHAT LIFE VALUE ASCOT n=9,297 n=33,357 n=9,193 n=15,245 n=19,342 Age (yrs) 66 67 67 67 63 CAD (%) 80 25 16 45 17 Diabetes 39 36 13 33 22 SBP Difference - 10 mhg ABPM -3 to -5 mhg -1.3 mmhg -2 to 4 mhg -2.9 mhg - 3 mhg Office BP Advantag e RAAS Regimen Non-RAAS Regimen RAAS Regimen Non-RAAS Regimen RAAS Regimen End Point: CV Death -22% No Difference -13% No Difference -24% Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105.
Απαιτήσεις Αντιυπερτασικής Θεραπείας Αποτελεσματική μείωση ΑΠ 24-ωρη δράση Ελάχιστες παρενέργειες Ουδέτερη μεταβολικά Οργανοπροστασία Μείωση θνητότητας Καρδιά Νεφροί Αγγεία Υπερτροφία Στεφανιαία νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια Πρωτεινουρία Σπειραματοσκλήρυνση Ελαστικότητα,Ενδοτικότητα Ενδοθήλιο, Αθηρωμάτωση Παχος έσω-μέσου χιτώνα Εγκέφαλος ΑΕΕ
OLMESARTAN: Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση*: (t max ): 1 2 ώρες Ταχεία απορρόφηση και έναρξη δράσης Ημιπερίοδος ζωής: (t 1/2 ): 10 15 ώρες Εφικτή η χορήγηση μία φορά την ημέρα Διπλή αποβολή του Olmesartan από το ήπαρ (60%) και από τους νεφρούς (40%) Η αντιυπερτασική δράση εκδηλώνεται στις 2 εβδομάδες από την έναρξη και μεγιστοποιείται στις 8 εβδομάδες Brunner HR. J Hum Hypertens 2002;16(Suppl 2):S13-S16 Pűchler, et al. J Hypertens 2001;19(Suppl 1):S41-S49
Μείωση της ΔΑΠ σε άμεσα συγκριτικές μελέτες μεταξύ των ARBs Μείωση της ΔΑΠ (mmhg) Stumpe & Ludwig 4 2002 1 0 OLM 10-20 LOS 50-100 OLM 20 Oparil et al. 2001 2 Brunner et al. 2003 3 Giles et al. 2007 4 LOS 50 VAL 80 IRB 150 OLM 20 CAN 8 OLM 20 LOS 50 VAL 80-4 -8-12 -10,6-8,5 * -11,5-8,2-7,9-9,9 * -9,3-7,8 * -10,6-9,1-9,2 * P<0.05 vs. olmesartan; P<0.001 vs. 1Stumpe & Ludwig. J olmesartan Hum Hypertens 2002; 16:S24 8 3 Brunner HR et al. Clin Drug Invest 2 Oparil S et al. J Clin Hypertens 2001;3:283-912003;23:419-30 4 Giles TD et al. J Clin Hypertens 2007;9:187-95 * *
mmhg OlMESARTAN vs άλλων ΑΥΑ/HCTZ συνδυασμών σταθερής δόσης ελάττωση της ΔΑΠ, ΣΑΠ Ιρμπεσαρτάνη/HCTZ 300/12,5 mg Τελμισαρτάνη/HCTZ 40/12,5 mg Τελμισαρτάνη/HCTZ 80/12,5 mg Μια Βαλσαρτάνη/HCTZ 80/12,5 mg Βαλσαρτάνη/HCTZ 160/12,5 mg Ram C.V.: Βαλσαρτάνη/HCTZ AJH, 2004; 17: 160/25 277 280 mg Ολμεσαρτάνη μεδοξομιλική/hctz 20/12,5 mg Ολμεσαρτάνη μεδοξομιλική/hctz 20/25 mg
ARBs are highly effective in fragile patients: Olmesartan is more effective than ramipril (ESPORT) The ESPORT (Efficacy and Safety in elderly Patients with Olmesartan medoxomil vs. Ramipril Treatment) study Elderly patients (65 89 years) Mild-to-moderate hypertension Treated with olmesartan (OLM) or ramipril (RAM) for 12 weeks Randomised n=1102 OLM 10 40 mg RAM 2.5 10 mg Malacco et al. J Hypertens 2010;28:2342 50
Change in SeBP at Week 12 (mmhg) Olmesartan provided significantly greater mean reductions in SeSBP and SeDBP than ramipril Week 12 (N=1081) 0.0 Seated SBP Seated DBP 5.0 10.0 9.2 7.7 p<0.01 15.0 15.7 20.0 17.8 p<0.01 Olmesartan 10 40 mg (n=542) Ramipril 2.5 10 mg (n=539) Malacco et al. J Hypertens 2010;28:2342 50
Ανοχή-Παρενέργειες
Cumulative Incidence of Discontinuation of Initial Antihypertensive Monotherapy over 1 Year (Lombardia Data-base; n = 445356) Diuretics Beta-blockers Alpha-blockers Calcium channel blockers 1.83 (1.81-1.85) 1.64 (1.62-1.67) 1.23 (1.20-1.27) 1.08 (1.06-1.09) ACE-inhibitors Angiotensin-receptor blockers 0.92 (0.90-0.94) 0. 5 1. 0 - + 2. 0 17/02/2017 17:10:00 32 Corrao, Zambon, Parodi, Poluzzi, Baldi, Merlino, Cesana, Mancia, J Hypert 2008; 26: 819-824
Παραμονή ασθενών σε αντιυπερτασικά* 70 Patients Continuing Initial Therapy 64 58 60 % 50 40 30 50 43 38 20 10 0 ARB ACE-I CCB BB Diuretic n = 567 5842 5094 4994 5226 *Measured by prescription refills for 21,723 patients at 1 year. P <0.007 vs ACE-I. Adapted with permission from Bloom BS. Clin Ther. 1998;20:671-681.
Παραμονή ασθενών σε αντιυπερτασικά* Persistence (%) 80 70 60 50 40 30 20 67.4 50.9 60.7 46.5 54.1 40.7 45.6 34.7 1 year 4 years 20.8 16.4 10 0 Angiotensin II receptor antagonists ACE inhibitors Calcium channel blockers β-blockers Thiazide diuretics
Treatment choice: Within-class discontinuation rate differences* show that side effects can affect adherence Captopril Moexipril Spirapril Fosinopril Quinapril Benazepril Trandolapril Delapril Cilazapril Lisinopril Enalapril Perindopril Zofenopril Ramipril ACEIs 0 10 20 30 40 Standardised discontinuation rate (100 patients/month) Losartan Eprosartan Telmisartan Irbesartan Candesartan Valsartan Olmesartan ARBs 0 2 4 6 8 10 12 Standardised discontinuation rate (100 patients/month) *Discontinuation rates showed significant heterogeneity (p<0.05) for each drug class. For ARBs, the rate was significantly greater for losartan. Mancia et al. J Hypertens 2011;29:1012-1018
OASYS Μελέτη Olmesartan And Nitrendipine in SYStolic Hypertension in the Elderly J.Mallion et al,j of Hypertension 2007.25,No 10
Ασθενείς (%) Ανεπιθύμητες Ενέργειες Θεραπείας 7 6 5 4 3 2 1,2 6,3 2,3 4,8 3,1 Olmesartan 2,4 2,4 2 Nitrendipine 3,5 1,6 1 0 Peripheral oedema Headache Dizziness Vertigo Nasopharyngitis Περιφερικό Οίδημα παρατηρήθηκε στο 6.3% των ασθενών με nitrendipine σε σύγκριση με 1.2% των ασθενών με olartan Κεφαλαλγία αναφέρθηκε πιο συχνά στους ασθενείς με nitrendipine (4.8%) από ότι στους ασθενείς με olartan (2.3%) J.Mallion et al,j of Hypertension 2007.25,No 10
Olartan Plus Προφίλ ανοχής Πολύ χαμηλό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών οδηγώντας σε υψηλό ποσοστό συμμόρφωσης σε ένα πληθυσμό από 502 υπερτασικούς Ποσοστό συμμόρφωσης Rump LC et al. J Hum Hypertens 2006;20: 299-301 Chrysant SG et al. Am J Hypertens 2004;17:252-259
OLMEPAS STUDY Olartan Προφίλ ανοχής Σε 11.959 υπερτασικούς με ήπια προς μέτρια υπέρταση OLARTAN 10-20-40 mg Ανοχή του OLARTAN κατά τη γνώμη των γιατρών Πολύ καλή ή καλή Συμμόρφωση στην θεραπεία με OLARTAN κατά τη Γνώμη των γιατρών Πολύ καλή ή καλή Scholze J et al. 9th International foum for evaluation of CV care Montecarlo 15-17 february 2006. Abstract book
Έλεγχος επιτυγχάνεται με συνδυασμένη θεραπεία 1. Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S 8; 2. Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895 906 3. Jamerson et al. Blood Press 2007;16:80 6; 4. Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28 Trial (SBP achieved) MDRD (132 mmhg) HOT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) AASK (128 mmhg) ABCD (132 mmhg) IDNT (138 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ASCOT-BPLA (136.9 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) ACCOMPLISH (132 mmhg) Initial 2-drug combination therapy 1 2 3 4 Average no. of antihypertensive medications
Patients (%) Increasing BP goal rate achievement requires greater usage of combination therapy 1 Drug 2 Drugs 3 Drugs Controlled <140/90 mmhg 100 80 60 40 20 0 Baseline 6 months 1 year 3 years 5 years Cushman et al. J Clin Hypertens 2002;4:393-404
2013 ESH/ESC Hypertension Guidelines Συνδυασμοί φαρμάκων Στην πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δυο τουλάχιστον αντιυπερτασικών φαρμάκων Ο συνδυασμός δυο αντιυπερτασικών φαρμάκων μπορεί να προσφέρει πλεονεκτήματα στην έναρξη της θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς με υψηλό κκ κίνδυνο η αυξημένα επίπεδα ΑΠ κατά την έναρξη της θεραπείας, στους οποίους είναι επιθυμητή η έγκαιρη ρύθμιση της ΑΠ. Η χρήση των σταθερών συνδυασμών πρέπει να προτιμάται διότι η απλοποίηση της θεραπείας και η μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών προσφέρει πλεονεκτήματα για καλύτερη συμμόρφωση στη θεραπεία.
Incremental SBP reduction ratio of observed to expected additive effects Ratio of observed to expected incremental blood pressurelowering effects* of adding a drug or doubling the dose according to the class of drug 1.5 1.16 (0.93-1.39) 1.0 0.5 1.04 (0.88-1.20) 0.19 (0.08-0.30) 1.00 (0.76-1.24) 0.23 (0.12-0.34) 0.20 (0.14-0.26) 0.89 (0.69-1.09) 0.37 (0.29-0.45) 1.01 (0.90-1.12) 0.22 (0.19-0.25) Adding a drug from another class (on average standard doses) Doubling dose of same drug (from standard dose to twice standard) 0.0 Thiazide Betablocker ACEinhibitor Calcium channel blocker All classes * The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug), assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the lower pretreatment blood pressure because of the other Wald DS et al., Am J Med 2009; 122: 290
ΟΡΓΑΝΑ-ΣΤΟΧΟΙ
Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΤΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΤΟΧΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΟ ΜΕΛΗΜΑ / ΣΚΟΠΟ ΠΕΡΑΝ ΤΗΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΠ, ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ B. Dahlof Eur H J 2003;5:SF(F 33 -F 39 ).
37 EUTOPIA 199 ασθενείς με υπέρταση,χρόνια αγγειακή νόσο, διαβήτη και μικροφλεγμονή δ ι α β ή τ η κ α ι μ ι κ ρ ο φ λ ε γ μ ο ν ή α σ θ ε ν ε ί ς μ ε υ π έ ρ τ α σ η, χ ρ ό ν ι α α γ γ ε ι α κ ή ν ό σ ο, Τυχαιοποιημένη,ελεγχόμενη με placebo διπλή τυφλή μελέτη Τ υ χ α ι ο π ο ι η μ έ ν η, ε λ ε γ χ ό μ ε ν η μ ε σε παράλληλες ομάδες σ ε π α ρ ά λ λ η λ ε ς ο μ ά δ ε ς Olmesartan 20 mg/ημέρα 12 εβδομάδες μετά 6 εβδομάδες pravastatin 20 mg/ημέρα μ ε τ ά ε β δ ο μ ά δ ε ς η μ έ ρ α για 12 η μ έ ρ α γ ι α ε β δ ο μ ά δ ε ς, δ ι π λ ή τ υ φ λ ή μ ε λ έ τ η Υπόθεση Υ π ό θ ε σ η Η olmesartan μειώνει τους δείκτες της μικροφλεγμονής μ ε ι ώ ν ε ι τ ο υ ς δ ε ί κ τ ε ς τ η ς μ ι κ ρ ο φ λ ε γ μ ο ν ή ς (hscrp,, TNF-,, IL-6, sicam-1, MCP-1) Η olmesartan Warsaw May 2005 Fliser et al. Circulation 2004; 110:1103
Αγγειακή προστασία MORE Study Συμπεριλαμβάνει 200 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Οlartan20-40mg ή ατενολόλη 50-100 mg, ενώ προστέθηκε HCTZ όπου αυτό απαιτείται για ρύθμιση της Α.Π. Μελετάται -η μεταβολή του πάχους του στρώματος του IMT του τοιχώματος της κοινής καρωτίδας στις 28, 52, 104 εβδομάδες. - Μέσες μεταβολές του όγκου της αθηρωματικής πλάκας - Μεταβολές της ΑΠ
Μέσες μεταβολές του όγκου της αθηρωματικής πλάκας Όσο μεγαλύτερος ο αρχικός PV τόσο καλύτερο αποτέλεσμα με Olartan.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (1) Η ρύθμιση της ΑΠ είναι αυτή που προσφέρει το μέγιστο θεραπευτικό όφελος. Η επιλογή φαρμάκων με πλειοτροπικές δράσεις έχει σημαντικά πλεονεκτήματα. Οι περισσότεροι υπερτασικοί ασθενείς για την επίτευξη των στόχων της ΑΠ χρειάζονται συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή. Η επιλογή των σταθερών συνδυασμών έχει σημαντικά πλεονεκτήματα ως προς την αποτελεσματικότητα, την συμμόρφωση και την παραμονή στη θεραπεία των υπερτασικών ασθενών.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (2) Η έναρξη της αντιυπερτασικής αγωγής με σταθερό συνδυασμό προτείνεται για ασθενείς υψηλού κινδύνου. Οi σταθεροί συνδυασμοί της ολμεσαρτάνης με διουρητικό είναι ασφαλείς,αποτελεσματικοί και καλά ανεκτοί με πλειοτροπικη ευεργετική δράση.
...Στην σύγχρονη προσέγγιση του υπερτασικού ατόμου η κρίση του θεράποντα ιατρού παραμένει κυρίαρχη.