Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP4: Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες της Λιναγλιπτίνης

Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP4: Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες της Λιναγλιπτίνης Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας-Ενδοκρινολογίας Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και μόνο και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστημονική κρίση Χορηγείται τιμητική αμοιβή για τη συγκεκριμένη ομιλία Ο ομιλητής έχει λάβει τιμητική αμοιβή την τελευταία διετία από τις ακόλουθες εταιρείες: ASTRA-ZENECA, ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-LILLY, NOVARTIS, VIANEX, MSD, ABBOTT, NOVO-NORDISK, BOEHRINGER-INGELHEIM, SANOFI-AVENTIS, ANGELINI

Κα Μ.K., συνταξιούχος, ζει μόνη 68 ετών Βάρος: 58 κιλά, ύψος 1,58 εκ. ΒΜΙ: 24 kg/m 2 Κρεατινίνη : 1,2mg/dL egfr: 47,5 ml/min/1.73m 2 ΗbA 1c : 7,2% Αγωγή : μετφορμίνη 850mg 2, γλιμεπιρίδη 3mg Το απόγευμα συχνά έχει βαρύ κεφάλι, ανησυχία, εκνευρισμό και αδυναμία συγκέντρωσης.

Θεραπεία Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2: Βασικοί Στόχοι Αντιμετώπιση της Υπεργλυκαιμίας Νηστείας Μεταγευματικής Προστασία του β-κυττάρου Πρόληψη των Επιπλοκών Μικροαγγειοπάθειας Μακροαγγειοπάθειας

Στόχοι γλυκαιμικού ελέγχου ADA IDF ACE HbA1c (%) <7.0 <6.5 <6.5 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) Γλυκόζη 2 ώρες μετά γεύμα (mg/dl) 70-130 <100 <110 Μέγιστη τιμή <180 <135 <140 Χωρίς υπογλυκαιμία ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology

Μετά την μετφορμίνη? Σουλφονυλουρία Μεγλιτινίδη Πιογλιταζόνη Αναστολέας DPP-4 Αναστολέας SGLT-2 GLP-1 αγωνιστής Ινσουλίνη

Οι μείζονες ανεπιθύμητες ενέργειες των συνηθισμένων θεραπειών για τον ΣΔ ΙΙ περιορίζουν την αποτελεσματικότητα Μετφορμίνη 1 SU 1 Μεγλιτινίδες 1 TZD 1,2 ΓΕΣ (ναυτία, διάρροια), γαλακτική οξέωση (σπάνια) Υπογλυκαιμία, αύξηση βάρους, καρδιαγγειακά, αντιρρόπηση υπογλυκαιμίας Αύξηση βάρους, οίδημα, κατάγματα, καρδιακή ανεπάρκεια Αναστολείς α- γλυκοζιδάσης 1 Μιμητικά ινκρετίνης 3 6 Αναστολείς SGLT-2 ΓΕΣ (τυμπανισμός, διάρροια) ΓΕΣ (ναυτία, έμετος, διάρροια) Λοιμώξεις ουρογεννητικού συστήματος 1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360 372. 2. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279 1289. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628 2635. 4. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092 1100. 5. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083 1091. 6. Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62:173 181.

Ασθενείς με υπογλυκαιμία** (%) Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Υπογλυκαιμικά επεισόδια με τις συμβατικές θεραπείες 45 40 ADOPT 1,2 39% 15 VADT 3 Ανά 100 ασθενείς ανά έτος 35 30 p<0.05 σουλφονυλουρία* vs. ροσιγλιταζόνη 12 12.0 25 20 9 15 10 5 10% 12% 6 3 4.0 0 Ροσιγλιταζόνη Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία * * Σουλφονυλουρία = γλιβενκλαμίδη/γλυμπουρίδη ** Αυτο-αναφορές ασθενών 1.Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080 2.Kahn et al. NEJM 2006;355:2427 43 0 Συμβατική Εντατική P<0,01

Συνολική συχνότητα εμφάνισης Υπογλυκαιμίας (%) Λιναγλιπτίνη vs. γλιμεπιρίδη: Συχνότητα εμφάνισης Υπογλυκαιμιών σε συγχορήγηση με μετφορμίνη 40 30 p-value < 0,0001 % ασθενών με 4 Υπογλυκαιμικά επεισόδια % ασθενών με 2-3 Υπογλυκαιμικά επεισόδια % ασθενών με 1 Υπογλυκαιμικό επεισόδιο 20 10 ΑΕ που ο Ερευνητής τις ορίζει σαν σχετιζόμενες με το φάρμακο 0 Γλιμεπιρίδη Λιναγλιπτίνη Οριζόμενη από τον Ερευνητή Υπογλυκαιμία: λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη= 7,5% and γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη= 36,1% Ασθενείς με σοβαρή υπογλυκαιμία*: λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη= 1 και γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη= 12 Σε αγωγή: λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη n=776; γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη n=775 *Περιστατικά που απαιτούν βοήθεια από άλλο άτομο να παρεμβαίνει και διαχειρίζεται υδατάνθρακες, γλυκαγόνη ή άλλες resuscitative actions 1 1 ADA Workgroup on hypoglycemia. Diabetes Care 2005;28:1245-1249 Source: Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Διάρκεια των ημερήσιων μεταβολικών συνθηκών σε υγιή άτομα Breakfast Lunch Dinner 0000h 0400h Breakfast Μεταγευματική Απορρόφηση Νηστεία Monnier L. Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl.2):3 11

ΠΟΣΟ ΣΥΜΜΕΤΕΧΕΙ ΤΟ ΣΑΚΧΑΡΟ ΝΗΣΤΕΙΑΣ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΟ ΣΤΗΝ HbA1c; HbA1c <7,3 7,3-8,4 8,5-9,2 9,3-10,2 >10,2 FPG 30% 50% 55% 60% 70% PPPG 70% 50% 45% 40% 30% Monnier L. et al. Diabetes Care 2003

PG (mg/dl) Η HbA1c συσχετίζεται καλύτερα με τη μεταγευματική γλυκόζη 500 Γλυκόζη νηστείας r = 0,62 500 Μεταγευματική γλυκόζη r = 0,81 400 400 PG (mg/dl) 300 200 300 200 100 100 0 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 4 5 6 7 8 9 10 11 12 HbA 1c (%) HbA 1c (%) Avignon A et al. Diab Care 1997;20:1822-1826 N=66 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την γλυκόζη νηστείας Προσαρμοσμένη FPG (mg/dl) μέση (SE) 190 Λιναγλιπτίνη (n = 318) Placebo (n = 149) 180 170 23.3 mg/dl 160 150 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της FPG για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες ήταν 23.3 mg/dl (p < 0.0001) Αρχικής κατάστασης FPG: 163.86 mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; 165.72 mg/dl ομάδα placebo; FAS, LOCF. Πηγή: Del Prato S, et al. ADA 2010, Abstract 695-P; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258 267.

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει περισσότερο την μεταγευματική γλυκόζη ως μονοθεραπεία Διορθωμένη προς placebo, προσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή 2hPPG (mg/dl) από αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες 40 20 0 25,0-20 -40 33.5 58.4-60 -80 Placebo n = 29 Λιναγλιπτίνη n = 73 Διορθωμένη προς *** placebo n = 73 Η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG (μεταγευματική γλυκόζη) για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες 58.4 mg/dl (*** p < 0.0001) έναντι placebo Αρχική 2hPPG: 258.00 mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; 243.75 mg/dl ομάδα placebo; Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258 267.

Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την μεταγευματική γλυκόζη όταν προστίθεται στη μετφορμίνη Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της 2hPPG (mg/dl) από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 40 20 0 18,3-20 -40-60 -80-100 48.9 Μετφορμίνη + Placebo Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη 67.1 *** Διορθωμένη προς το placebo n = 78 Μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG στην ομάδα λιναγλιπτίνης την 24 η εβδομάδα 58.4 mg/dl (***p < 0.0001) έναντι placebo Σημείωση: Αρχική 2hPPG: 269.89 mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; 274.48 mg/dl ομάδα placebo; Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

Προσθήκη Λιναγλιπτίνης + Εμπαγλιφλοζίνης σε Μετφορμίνη ΒΣ ~ 3kg, ΣΑΠ ~ 3 mmhg και ΔΑΠ~ 2mmHg DeFronzo RA et al. Diabetes Care, Ahead of Print, January 12, 2015, DOI: 10.2337/dc14-2364

Σημαντική σχετική μείωση βάρους και μικρότερη επίπτωση υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη Μέση 1 μεταβολή στο σωματικό βάρος από την αρχική κατάσταση ± SE Kg - FAS (LOCF) 2.0 1.5 1.0 0.5 0-0.5-1.0-1.5-2.0 Σημαντική σχετική απώλεια βάρους με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < 0.0001) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη +1.4 12 28 52 78 104 εβδομάδες -2.7-1.3 Αριθμός ασθενών 50 40 30 20 10 Αριθμός ασθενών με υπογλυκαιμία (% του συνόλου) Ασθενείς με σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια 3 (% των ασθενών με υπογλυκαιμία) Επίπτωση υπογλυκαιμίας 2 Ποσοστό ασθενών Θεραπευμένη ομάδα 0 Γλιμεπιρίδη 775 280 (36) 12 (4) Λιναγλιπτίνη 776 58 (7) 1 (2) 4.8x μικρότερη Σημαντικά μικρότερη επίπτωση της υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < 0.0001) 1. Περιγραφική στατιστική; 2. Υπογλυκαιμικό επεισόδιο οριζόμενο ως γλυκόζη αίματος 70 mg/dl; 3. Συμβάν που χρήζει βοήθεια από άλλο άτομο να χορηγήσει υδατάνθρακες, γλυκαγόνο ή άλλα μέσα ανάνηψης. Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:475 483.

Οι υπογλυκαιμίες αυξάνουν τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο Diabetologia 2010 Sep, 53:2079 Ν Engl J Med 2010 Oct, 363:1410

Συνδυασμός SU + Μετφορμίνης: RR σε σύγκριση με SU ή Μετφορμίνη για ΚΑ θνησιμότητα & νοσηλεία Rao AD et al. Diabetes Care 31:1672 1678, 2008

Μεταγευματική υπεργλυκαιμία όχι υπογλυκαιμίες Οι αναστολείς DPP-4 προκρίνονται στο α και β θεραπευτικό βήμα κυρίως για λόγους ασφαλείας (όχι υπογλυκαιμίες) και αντιμετώπισης της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Δίνεται προτεραιότητα στον συνδυασμό μετφορμίνης και αναστολέων DPP-4 (ή ινκρετινομιμητικών) λόγω του χαμηλότερου κινδύνου υπογλυκαιμιών, της μείωσης της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας και της πιθανής απώλειας βάρους AACE October 2009

Ασθενείς που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή 1. Ηλικιωμένοι ασθενείς 2. Με καρδιακή ανεπάρκεια 3. Με στεφανιαία νόσο 4. Με χρόνια νεφρική νόσο 5. Με ηπατική νόσο

Linagliptin: Σημαντική μείωση της HbA 1c σε ασθενείς ηλικίας άνω και κάτω των 75 ετών Change from baseline HbA 1c by age, placebo-corrected Adjusted mean (SE) change in HbA 1c at 24 weeks of treatment (%) 0,4 <75 years 75 years 0,1 0,2 0-0,2-0,4-0,01-0,6-0,8-0,59-0,58-0,62 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected -0,73-1 n 42 90 36 70 p value <0.0001 <0.0001 1. Full-analysis set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423

Σύνοψη των παρενεργειών της λιναγλιπτίνης σε άτομα που δεν ελάμβαναν σουλφονυλουρία 1 Linagliptin 5 mg n = 67 (100.0) Placebo n = 36 (100.0) Patients with any AE, n (%) 49 (73.1) 30 (83.3) Patients with severe AEs, n (%) 3 (4.5) 1 (2.8) Patients with investigator defined drug-related AEs, n (%) Patients with AEs leading to discontinuation of trial medication, n (%) 11 (16.4) 5 (13.9) 4 (6.0) 1 (2.8) Patients with serious AEs, n (%) 5 (7.5) 2 (5.6) Deaths, n (%) 0 (0.0) 0 (0.0) Needing admission to hospital 5 (7.5) 1 (2.8) Other 0 (0.0) 1 (2.8) Significant AE 2 CEC-confirmed cardiovascular event 1 (1.5) 0 (0.0) AE rates are comparable between the linagliptin and the placebo group when patients are not treated with a sulphonylurea CEC, cardiovascular events committee 1. Treated set. 2. Hypersensitivity reaction, renal adverse event, hepatic adverse event Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423

Στάδια Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Στάδιο 1 Νεφρική βλάβη με φυσιολογικό/αυξημένο GFR (>90 ml/min/1.73m 2 ) Στάδιο 2 Νεφρική βλάβη με ήπια μείωση GFR (60-89 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 3Α Νεφρική βλάβη με μέτρια μείωση GFR (45-59 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 3Β Νεφρική βλάβη με μέτρια μείωση GFR (30-44 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 4 Νεφρική βλάβη με σοβαρή μείωση GFR (15-29 ml/min/1.73 m 2 ) Στάδιο 5 Νεφρική ανεπάρκεια (GFR <15 ml/min/1.73 m 2 ) ή αιμοκάθαρση National Kidney Foundation

4 στους 10 διαβητικούς πάσχουν από Χρόνια Νεφρική Νόσο % NHANES 1999-2006 ασθενών με Χ.Ν.Ν. 39,6% 41,7% 39% από έχει μέτρια ή σοβαρή διαταραχή (στάδιο 3A-3B-4) n= 826 n= 299 Plantinga. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673-82

Η Χρόνια Νεφρική Νόσος αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής Υπογλυκαιμίας Η μείωση της Νεφρικής λειτουργικότητας αυξάνει δραματικά τονκίνδυνο Υπογλυκαιμίας σε ασθενείς με Δτ2 Κίνδυνος για σοβαρές Υπογλυκαιμίες (incidence rate ratio) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 +CKD + ΧΝΝ/ + + Diabetes Διαβήτης CKD ΧΝΝ/ + + Diabetes Διαβήτης + CKD ΧΝΝ / Διαβήτης Diabetes CKD ΧΝΝ/ Διαβήτης Diabetes Περίπου το 74% των προκαλούμενων από τις σουλφονυλουρίες σοβαρών περιστατικών Υπογλυκαιμίας (απώλεια συνείδησης) συμβαίνει σε ασθενείς με μειωμένη Νεφρική λειτουργικότητα ΧΝΝ= Χρόνια Νεφρική Νόσος Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jun;4(6):1121 1127

Incidence per 100 patient-years Ο Καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι μεγαλύτερος όταν συνυπάρχουν Σ. Διαβήτης και Χρόνια Νεφρική Νόσος 1 30 x 2,1 25 20 x 1,7 x 2,5 ΧΝΝ ΟΕΜ CVA/TIA PVD Θάνατος 15 10 5 0 x 2,2 OEM CVA/ TIA PVD Θάνατος Χρόνια Νεφρική Νόσος Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου cerebrovascular accident/transient ischemic attack Περιφερική Αγγειοπάθεια κάθε αιτιολογίας Δτ2+ / ΧΝΝ + Δτ2 + / ΧΝΝ Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:489 95.

Διορθωμένη μέση μεταβολή από τις αρχικές τιμές HbA 1c (%) στις 24 εβδομάδες αγωγής Η Λιναγλιπτίνη προσφέρει αξιόπιστη μείωση HbA 1c σε ασθενείς που καλύπτουν όλο το εύρος της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου Μεταβολή από τις αρχικές τιμές HbA 1c με βάση τον βαθμό Νεφρικής βλάβης Placebo corrected, διορθωμένη μέση μεταβολή από τις αρχικές τιμές στις 24 εβδομάδες αγωγής Χωρίς Νεφρική Βλάβη Ήπια Νεφρική Ανεπάρκεια Μέτρια Νεφρική Ανεπάρκεια egfr 90 ml/min 60 έως <90 ml/min 30 έως <60 ml/min 0-0,01-0,06-0,13-0,5 n = 406 1006-0,61 Μεση Αρχ. Τιμή HbA 1c (%) 8,2 8,2 p-value -1 between group difference <0,0001 (versus placebo) -0,60 272 715-0,69 <0,0001-0,63 29 80 8,1 8,1 8,2 8,3 Pre-specified sub-group analysis on pooled data from από 4 πιλοτικές μελέτες Φάσης-III randomized placebo-controlled trials: Μονοθεραπεία, Προσθήκη σε Μετφορμίνη, Προσθήκη σε ΜΕΤ + SU, Αρχικός συνδυασμός με πιογλιταζόνη Cooper M, et al. 2011 ADA Poster 1068-P -0,70 0,0023-0,57 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo-corrected

HbA 1c reductions maintained over 52 weeks in patients with severe renal impairment Adjusted 1 HbA 1c (%) mean change (SE) 0.2 Placebo (n = 62) Linagliptin (n = 66) 0-0.2-0.4-0.6-0.8-0.60% -0.72% 2-1.0 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 52 Treatment duration (weeks) 0.7% adjusted mean HbA 1c change versus baseline at 52 weeks (p < 0.0001) Note: Baseline HbA 1c linagliptin 8.2%, placebo 8.2%. Full analysis set, last observation carried forward. 1. Model includes treatment, continuous HbA 1c, creatinine clearance at baseline and background antidiabetes drugs. 2. Treatment difference after 52 weeks: 0.72 [95% CI 1.03, 0.41]; p<0.0001. Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237 244.

Safety and tolerability results (52 weeks) Overall incidence of adverse events (AEs), % Treatment group Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Any AE 94.1 92.3 Investigator-defined drug-related AE 45.6 44.6 AE leading to discontinuation 13.2 16.9 Serious AE 36.8 41.5 Frequency of CV events confirmed by a clinical event committee (CEC), % Nonfatal stroke 1.5 1.5 Nonfatal myocardial infarction 5.9 3.1 CV death, MI, stroke, hospitalization for unstable angina 10.3 13.8 Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:237 244.

Ποσοστιαία μεταβολή της απώλειας λευκωματίνης στα ούρα Ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 12 και 24 Προσαρμοσμένος γεωμετρικός μέσος (95% CI) 40 20 0-20 -40-60 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 24-6 -6-29* -32* Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο: -25% (95% CI -46 to 3), p = 0.0750 Placebo Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο: -28% (95% CI -47 to -2), p = 0.0357 Linagliptin n 170 56 162 Μετά από 24 εβδομάδες, η ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο; η μεταβολή στην UACR ήταν ανεξάρτητη της μείωσης της γλυκόζης Το μέγεθος της επίδρασης στη μείωση της πρωτεϊνουρίας από τη λιναγλιπτίνη, φάνηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας 55 *p < 0.05 έναντι αρχικής κατάστασης. Προσαρμοσμένο για την αρχική κατάσταση UACR και επίδραση της μελέτης; Διάμεσες τιμές UACR στην αρχική κατάσταση ήταν: λιναγλιπτίνη 73.8 (30.1 2534.4) mg/g Cr; placebo 80.5 (30.9 1538.2) mg/g Cr. Groop PH, et al. Diabetes Care. 2013;36:1 9.

Λιναγλιπτίνη vs Γλιμεπιρίδη σε ΣΔτ2 με μέτρια ή σοβαρή ΧΝΝ: Μείωση HbA1c Laakso M et al. Diabetes Care 2015;38:e15 e17 DOI: 10.2337/dc14-1684

Οι σύγχρονες θεραπευτικές αγωγές για τον ΣΔτ2 έχουν περιορισμούς όταν επιδεινώνεται η νεφρική λειτουργία Δισκία Ενέσιμα Ινσουλίνη Μείωση της δοσολογίας Λιραγλουτίδη Εξενατίδη Μείωση της δοσολογίας Λιναγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη 2* >60 ml/min, 100 mg od 30-50ml/min, 50 mg od <30 ml/min, 25 mg od Βιλδαγλιπτίνη 3,** Σαξαγλιπτίνη 4* Μετφορμίνη Ακαρβόζη Ρεπαγλινίδη >50 ml/min, 50 mg bid < 50ml/min, 50 mg od >50 ml/min, 5 mg od 30-50ml/min, 2,5 mg od X Μείωση της δοσολογίας Μείωση της δοσολογίας Στην Αιμοδιάλυση** Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Μείωση της δοσολογίας Μείωση της δοσολογίας Πιογλιταζόνη >60 30 60 <30 Αιμοδιάλυση Μειωμένο GFR Βιβλιογραφία: 1. Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 18 2, Sitagliptin: ΠΧΠ, 3.Vildagligliptin: ΠΧΠ, 4: Saxagliptin: ΠΧΠ, 5. Linagliptin: ΠΧΠ

Kidney disease with moderate to severe renal functional impairment is highly prevalent in type 2 diabetes Among the DPP-4 inhibitors, sitagliptin, vildagliptin, and saxagliptin share prominent renal elimination. In the face of advanced CKD, dose reduction is necessary One exception is linagliptin, which is predominantly eliminated enterohepatically. 48

H Λιναγλιπτίνη στο μεγαλύτερο μέρος της απεκκρίνεται αμετάβλητη από την χολή και το γαστρεντερικό Δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ Απορρόφηση Λήψη δισκίου: 5mg QD, ανεξάρτητα από λήψη τροφής Μεταβολισμός Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: ~30%, με ή χωρίς τροφή ~95% συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (ουσιαστικά DPP-4) ~10% (Αδρανείς) μεταβολίτες ~90% αποβάλεται αμετάβλητη Απέκκριση 1 : ~ 95% της χορηγούμενης από το στόμα Λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται από την χολή & το γαστρεντερικό ~ 5% της χορηγούμενης από το στόμα Λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται από τους νεφρούς 1 At steady state Source: US SmPc

Αύξηση της έκθεσης σε σχέση με την φυσιολογική Ηπατική λειτουργικότητα Η ηπατική ανεπάρκεια δεν επηρεάζει την φαρμακοκινητική της Λιναγλιπτίνης και τα επίπεδα της στο πλάσμα Ασθενείς με ήπια μέτρια και σοβαρή Ηπατική ανεπάρκεια (Κατάταξη κατά Child-Pugh [A-C]) Child-Pugh Grade βαθμοί A Well-compensated disease 5-6 Fold increase in exposure relative to normal hepatic function 1.5 1 0.5 0 B Significant functional compromise 7-9 C Decompensated disease 10-15 Υγιής Ήπια(Grade A) Μέτρια (Grade B) Σοβαρή (Grade C) Ηπατική Ανεπάρκεια (κατάταξη Child-Pugh) n=8 n=7 n=9 n=8 Δεν απαιτείται τιτλοποίηση της δοσολογίας Λιναγλιπτίνης για τους ασθενείς με ήπια μέτρια και σοβαρή Ηπατική ανεπάρκεια Source: Graefe-Mody et al. 4th International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Madrid, Spain, April 6-9, 2011

Προσθήκη λιναγλιπτίνης μειώνει σημαντικά την HbA 1c ανεξάρτητα από την ήδη λαμβανομένη θεραπεία Change from baseline HbA 1c by background therapy Adjusted mean (SE) change in HbA 1c at 24 weeks of treatment (%) 0,4 Metformin only SU ± Metformin Insulin ± OAD 0,14 0,2 0-0,2-0,01-0,4-0,6-0,12-0,8-1 -0,61-0,49-0,73-0,53-0,72-0,66 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected n 21 44 42 81 15 35 p value 0.0024 <0.0001 0.0005 OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea. 1. Full-analysis set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413 1423.

Η Λιναγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες σε ασθενείς υπό σταθερή δόση βασικής ινσουλίνης Προσαρμοσμένη 1 μέση (SE) HbA 1c (%), Εβδομάδα 24 FAS (LOCF) 0,2 0.07 0,1 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8 n = Αρχική κατάσταση HbA 1c, % Placebo 617 618 8.29 ± 0.03 8.31 ± 0.03-0.58-0.65 Λιναγλιπτίνη Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο Λιναγλιπτίνη 2 p < 0.0001 FAS,; LOCF, μεταβολή από την αρχική κατάσταση HbA 1c την εβδομάδα 24, κύριο τελικό σημείο. 1. Το μοντέλο περιλαμβάνει τη θεραπεία, την αρχική HbA 1c, νεφρική λειτουργία, παράλληλη από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή 2. Οι αναλύσεις ευαισθησίας έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875 3881. Συμπληρωματικό υλικό.

Η προσθήκη λιναγλιπτίνης σε ινσουλίνη, δεν συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 24 (TS) Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 52 (TS) 40 40 32.9% 31.4% 20 23.2% 22.2% 20 0 Placebo Linagliptin 0 Placebo Linagliptin Ασθενείς, n 630 631 630 631 Ο καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με τη λιναγλιπτίνη, δεν αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας ΑΣ, ανεπιθύμητα συμβάντα ; TS, θεραπευμένη ομάδα (treated set). Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875 3881.

Μεταβολή της HbA 1c (%) από τις αρχικές τιμές Η Λιναγλιπτίνη προσφέρει μείωση της HbA 1c που διαρκεί έως 102 εβδομάδες 1 Παρατεταμένη αποτελεσματικότητα χωρίς σημαντική μεταβολή της HbA 1c από την 24 η εβδομάδα έως την 102 η (p-value < 0,0001) 0,0 Διπλή-τυφλή ελεγχόμενη μεplacebo Ανοικτή Διάρκεια 0,8% HbA 1C Μείωση την 102 η εβδομάδα n = -1,0 0 6 12 18 24 30 42 54 66 78 90 102 1531 1490 1463 1440 1429 1400 1302 1183 1090 1007 948 903 Διάρκεια της αγωγής (εβδομάδες) Μετά από διπλή-τυφλή μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων και 4 ελεγχόμενες ανοικτές τυχαιοποιημένες μελέτες επέκτασης διάρκειας 78 εβδομάδων. Οι ασθενείς τοποθετηθήκαν σε 4 θεραπευτικές επιλογές: Λιναγλιπτίνη σε μονοθεραπεία (n=296); Σε συνδυασμό με Μετφορμίνη(n=457); Σε συνδυασμό με ΜΕΤ + SU (n=544) και σεέναρξη θεραπείας συνδυασμού με πιογλιταζόνη (n=234). 1. Pre-specified analysis of Λιναγλιπτίνη treatment in oral mono-, dual and triple combination therapy (full analysis set, observed cases). 2. Coefficient of durability (COD) is defined as HbA1c at week 102 visit subtracted by HbA1c at week 24 visit Source: Λιναγλιπτίνη data on file.

Η Λιναγλιπτίνη προσφέρει αξιόπιστη μείωση HbA 1c ανεξάρτητα από την διάρκεια του διαβήτη τύπου 2 Μεταβολή από τις αρχικές HbA 1c σε σχέση με τον χρόνο διάγνωσης του διαβήτη τύπου 2 Διορθωμένη μέση μεταβολή (%) την 24 η εβδομάδα της αγωγής Διορθωμένη μέση μεταβολή της HbA 1c (%) από τις αρχικές τιμές την 24 η εβδομάδα 0,5 0-0,5 1 έτος p <0,0001-0,17-0,49-0,66 > 1 έως 5 έτη > 5 έτη p <0,0001 p <0,0001 0,03-0,01-0,59-0,62-0,67-0,66-1 n = 120 261 227 570 381 1045 Αρχικές τιμές HbA 1c (%) 8,2 8,1 8,0 8,1 8,2 8,2 Pre-specified sub-group analysis on pooled data από 4 πιλοτικές μελέτες Φάσης-III randomized placebo-controlled trials: Μονοθεραπεία, Προσθήκη σε Μετφορμίνη, Προσθήκη σε ΜΕΤ + SU, Αρχικός συνδυασμός με πιογλιταζόνη p-values for between group difference (versus placebo) Source: data on file Λιναγλιπτίνης Placebo Λιναγλιπτίνη Λιναγλιπτίνη (διόρθωση placebo)

Η Λιναγλιπτίνη έχει υψηλή εκλεκτικότητα για την DPP-4 σε σύγκριση με τις QPP*/DPP-2, DPP-8 & DPP-9 QPP*/DPP-2 DPP-8 DPP-9 Λιναγλιπτίνη > 100.000 40.000 > 10.000 Σιταγλιπτίνη > 5.500 > 2.660 > 5,500 Βιλνταγλιπτίνη > 100.000 270 32 Σαξαγλιπτίνη > 50.000 390 77 Αλογλιπτίνη > 14.000 > 14.000 > 14.000 * Quiescent cell proline dipeptidase Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 18.

Αναστολή του DPP-4 i [%] Η Λιναγλιπτίνη παρέχει αναστολή του DPP-4 που διαρκεί σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Σταθερά επίπεδα πλάσματος επιτυγχάνονται μετά την 3 η χορήγηση δόσης παρέχοντα αναστολή του DPP-4 >91% στα μέγιστα επίπεδα 100 80 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 Χρόνος μετά την χορήγηση της δόσης (h) Σταθερά επίπεδα Λιναγλιπτίνης 5mg χορηγούμενης 1φ/ημ σε δισκίο Λήψη δισκίου Λιναγλιπτίνη 5 mg Λήψη δισκίου Λιναγλιπτίνη 5 mg Adapted from Heise T et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786 94

Η λιναγλιπτίνη δεν έχει κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται για τη μείωση της γλυκόζης Μετφορμίνη Γλιβενκλαμίδη Πιογλιταζόνη Καρδιαγγειακά φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται Διγοξίνη Βαρφαρίνη Σιμβαστατίνη Η λιναγλιπτίνη είναι ένας ασθενής έως μέτριος αναστολέας του CYP ισοενζύμου CYP3A4, αλλά δεν αναστέλλει, ούτε ενισχύει, άλλα ισοένζυμα CYP, που περιλαμβάνουν CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, και 4A11. Μελέτες In vivo studies έδειξαν στοιχεία of a low propensity για πρόκληση αλληλεπιδράσεων με υποστρώματα CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp και τον οργανικό κατιονικό μεταφορέα (OCT). Βάσει των αποτελεσμάτων των περιγραφόμενων φαρμακοκινητικών μελετών δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας της λιναγλιπτίνης. P-glycoprotein/CYP 3A4 inducer: Η αποτελεσματικότητα της λιναγλιπτίνης μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγείται (πχ. με ριφαμπικίνη). Η χρήση των εναλλακτικών θεραπειών συνιστάται έντονα. Source: Linagliptin US prescribing information

Σε προοπτική, προκαθορισμένη μετα-ανάλυση, η Λιναγλιπτίνη δεν συσχετίστηκε με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο Συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων 1 Αριθμός και ποσοστό των ασθενών Risk ratio 0,34 95% CI (0,15/0,74) p<0,05 Από 3,319 ασθενείς = 0,3% Από 1,920 ασθενείς = 1,2% Λιναγλιπτίνη Ομάδα σύγκρισης 2 Years of exposure 2.060 1.372 1. ΚΡΔ συμβάματα όπως ορίζονται από το κύριο Τελικό σημείο; 2. 977 ασθενείς έλαβαν placebo, 781 γλιμεπιρίδη, 162 voglibose Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB

Λιναγλιπτίνη & καρδιαγγειακή μετα-ανάλυση: Ο χρόνος εμφάνισης του πρώτου κύριου τελικού σημείου Η καμπύλη Kaplan-Meier σε σχέση με τον χρόνο εμφάνισης του κύριου τελικού σημείου (Λιναγλιπτίνη vs συνδυασμένη ομάδα σύγκρισης) 3,0 Λιναγλιπτίνη 2,7 Συνδυασμένη ομάδα σύγκρισης 2,4 2,1 1,8 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 0,0 Ασθενείς σεκίνδυνο: Λιναγλιπτίν ησυνδ. ομάδα 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Χρόνος (εβδομάδες) 3319 3218 2988 798 715 670 440 223 49 0 0 1920 1820 1601 729 690 650 421 213 48 0 0 Σημείωση σύγκρισης : Οι αριθμοί των ασθενών μειώνονται, καθώς αποτυπώνονται μόνο οι ασθενείς που συμμετείχαν σε οποιαδήποτε μελέτη που συμπεριλάμβανε η μετάανάλυση σε δεδομένη χρονική περίοδο. Οι περισσότερες μελέτες ολοκληρώθηκαν μετά από 24 εβδομάδες και ως εκ τούτου οι ασθενείς δεν παρακολουθήθηκαν περαιτέρω. Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB

H Λιναγλιπτίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί χωρίς ανάγκη για τιτλοποίηση της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Μειωμένη νεφρική λειτουργία Στεφανιαία Νόσος Ηπατική Ανεπάρκεια Χωρίς περιορισμούς Χωρίς ανάγκη για τιτλοποίηση της δόσης Σε ολες τις ηλικιακές ομάδες (+ Υπερήλικες) Ανεξάρτητα από Εθνικότητα Παχύσαρκους & Αδύνατους Μεγάλη διάρκεια νόσου Source: Λιναγλιπτίνη US PI

Προχωράμε γρήγορα σε συνδυασμούς Προτιμάμε τον συνδυασμό φαρμάκων σε υπομέγιστες δόσεις Προτιμάμε τον συνδυασμό φαρμάκων με διαφορετικό τρόπο δράσης Στην έναρξη τις θεραπείας με HbA1c κοντά ή εντός στόχου αποφεύγουμε φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν υπογλυκαιμία

Reduction vs. placebo, HbA1c (%) GI Distress Patients (%) Αποτελεσματικότητα και παρενέργειες της μετφορμίνης ανάλογα με την δόση 2.0 1.5 1.0 0.5 30 20 10 0 0 500 1000 1500 2000 2500 Dose Δοσοεξαρτώμενη εμφάνιση παρενεργειών από το ΓΕΣ Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J of Med. 2000; 108(6A):15S-22S.