ΠΡΟΔΙΑΒΗΤΗΣ: ΝΑΙ Ή ΟΧΙ ΣΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΗΣ; -ΝΑΙ!

ΠΡΟΔΙΑΒΗΤΗΣ: ΝΑΙ Ή ΟΧΙ ΣΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΗΣ; -ΝΑΙ! Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων www.bpath.gr www.atherosclerosis.gr

DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: ASTRA-ZENECA, VIANEX, MSD, LILLY, BAYER, AMGEN, ELPEN, SANOFI, ANGELINI, MYLAN, BOEHRINGER-INGELHEIM, UNI-PHARMA

ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Άνδρας 50 ετών προσέρχεται στο ιατρείο για έναν έλεγχο ρουτίνας. Ο ασθενής είναι καπνιστής (12 τσιγάρα/ημέρα Χ 30 έτη), έχει δείκτη μάζας σώματος 31 Kg/m 2, περίμετρο μέσης 107 cm και αρτηριακή πίεση 150/90 mmhg. Το οικογενειακό ιστορικό είναι αρνητικό για πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ (Μετά από 3 μήνες υγιεινοδιαιτητική προσπάθεια) Γλυκόζη 110 mg/dl, 2-h Glc 160 mg/dl, HbA1c 6.3%, κρεατινίνη 1.0 mg/dl, e-gfr 80 ml/min/1,73 m 2, T-CHOL 227 mg/dl, LDL- CHOL 140 mg/dl, τριγλυκερίδια 250 mg/dl, HDL-CHOL 37 mg/dl, non-hdl CHOL 190 mg/dl, TSH κ.φ., Γεν. ούρων κ.φ.

ΕΡ.1: Τι καρδιαγγειακό κίνδυνο έχει ο ασθενής?

Αναθεωρημένες Κατευθυντήριες Οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών-2014 Μωυσής Ελισάφ, Χρήστος Πίτσαβος, Ευάγγελος Λυμπερόπουλος, Κων/νος Τζιόμαλος, Βασίλειος Άθυρος Updated Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia-2014 Moses Elisaf, Christos Pitsavos, Evangelos Liberopoulos, Kostas Tziomalos, Vasilios Athyros

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1. HELLENIC SCORE 5-10% 2. Ένας παράγοντας κινδύνου αλλά πολύ αυξημένος (π.χ. βαριά υπέρταση, υπερβολικό κάπνισμα) 3. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία 4. Αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΑΝ ΔΕΝ ΕΠΙΤΕΥΧΘΕΙ Ο ΣΤΟΧΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 3 ΜΗΝΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ <100 mg/dl Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΔΕΥΤΕΡΕΩΝ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ non-hdl ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΑΝ ΔΕΝ ΕΠΙΤΕΥΧΘΕΙ Ο ΣΤΟΧΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ 3 ΜΗΝΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ <130 mg/dl Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΩΝ ΣΤΟΧΩΝ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ LDL CHOL (mg/dl) ΣΤΟΧΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΗ 140 <100 >30%

Ισοδύναμες δόσεις στατινών όσον αφορά την ελάττωση της LDL χοληστερόλης Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΕΡ.2: Τι κίνδυνο εμφάνισης νέου ΣΔ έχει ο ασθενής?

FINDRISK SCORE

ΑΠ: Ο ασθενής μας είναι υψηλού καρδιαγγειακού αλλά και υψηλού διαβητικού κινδύνου

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΝΕΟΕΜΦΑΝΙΖΟΜΕΝΟΣ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

ΕΡ.1: Αυξάνουν οι στατίνες τον κίνδυνο εμφάνισης νέου ΣΔ?

Οι στατίνες αυξάνουν τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου ΣΔΤ2 Κίνδυνος διαβήτη 9% σε 4 έτη (n=91.140) n Στατίνη Εικ. φάρμ. ή μάρτυρας OR (95% CI) Βάρος(%) Ατορβαστατίνη ASCOT-LLA 7773 154 134 1,14 (0,89-1,46) 7,07% Σιμβαστατίνη HPS 14573 335 293 1,15 (0,98-1,35) 13,91% 4S 4242 198 193 1,03 (0,84-1,28) 8,88% Υποσύν. (I 2 =0,0%, p=0,445) 1,11 (0,97-1,26) 22,80% Ροσουβαστατίνη JUPITER 17802 270 216 1,26 (1,04-1,51) 11,32% CORONA 3534 100 88 1,14 (0,84-1,55) 4,65% GISSI HF 3378 225 215 1,10 (0,89-1,35) 9,50% Υποσύν. (I 2 =0,0%, p=0,607) 1,18 (1,04-1,33) 25,46% Πραβαστατίνη WOSCOPS 5974 75 93 0,79 (0,58-1,10) 4,24% LIPID PROSPER 6997 5023 126 165 138 127 0,91 (0,71-1,17) 1,32 (1,03-1,69) 6,53% 6,94% MEGA 6086 172 164 1,07 (0,86-1,35) 8,03% ALLHAT-LLT 6087 238 212 1,15 (0,95-1,41) 10,23% GISSI PREVENZIONE 3460 96 105 0,89 (0,67-1,20) 4,94% Υποσύν. (I 2 =47,5%, p=0,090) 1,03 (0,90-1,19) 40,91% Λοβαστατίνη AFCAPS/TexCAPS 6211 72 74 0,98 (0,70-1,38) 3,76% 0,98 (0,70-1,38) 3,76% Σύνολο (I 2 =11,2%) 1,09 (1,02-1,17) 100% Sattar et al. Lancet 2010; 375: 735-42 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 Μειωμένος κίνδυνος διαβήτη Αυξημένος κίνδυνος διαβήτη

STATIN AND NEW DIABETES: LOW vs HIGH DOSE A META-ANALYSIS OF 5 TRIALS, n=32752 INTENSIVE DOSE vs MODERATE DOSE: AN INCREASED RISK OF NODM BY 12% (JAMA 2011;305:2556) A META-ANALYSIS OF 8 POPULATION-BASED COHORT STUDIES, n=136.966 HIGHER vs LOWER POTENCY STATINS: AN INCREASED RISK OF NODM BY 15% (BMJ 2014;348:g3244)

DANISH PATIENT REGISTRY Νέου διαβήτη 17% 40% 34% - 22%

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ HbΑ 1c κατά 0,12% DIABETOLOGIA, 2014

STATIN THERAPY, NEW DM AND CVD RISK ΝΝΗ: 255 ΓΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ 1 NEO ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚO Τ2DM 5,4 ΛIΓΟΤΕΡΟΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΘΑΝΑΤΟΙ ΚΑΙ ΜΗ ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ 255 ΑΤΟΜΑ x 4 ΕΤΗ Atheroscl Suppl 2014;15: 1-15

MORE vs LESS INTENSIVE STATIN THERAPY NNT: 155 ΓΙΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΝΝΗ: 498 ΓΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ 3 NEA ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ Τ2DM 6,5 ΛIΓΟΤΕΡΑ ΜΕΙΖΟΝA ΑΓΓΕΙΑΚA ΣΥΜΒΑΜΑΤA 1000 ΑΤΟΜΑ/ΕΤΟΣ JAMA 2011;305:2556-2564

ΕΡ.2: Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση νέου ΣΔ που συσχετίζεται με τις στατίνες?

% Patients with new onset diabetes Risk of T2DM with Atorvastatin is Strongly Correlated to the Presence of Risk Factors TNT 25 20 15 HR=5.78 p<0.0001 HR=2.04 p<0.0001 HR=2.73 p<0.0001 HR=1.64 p<0.0001 Risk Factor Absent Risk Factor Present 10 5 0 IDEAL 20 15 10 HR=4.72 p<0.0001 HR=1.88 p<0.0001 HR=2.59 p<0.0001 HR=1.60 p<0.0001 5 0 SPARCL 25 20 15 10 HR=3.49 p<0.0001 HR=2.37 p<0.0001 HR=2.36 p<0.0001 HR=1.91 p<0.0001 5 Waters et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:1535-1545. 0 FPG>100mg/dL TG>150mg/dL BMI>30mg/m 2 History of hypertension

Incident diabetes Incident diabetes The Increased Risk of Diabetes Largely Occurs in Patients With 1 or More Risk Factor Analysis from JUPITER* (n=17,603) Cumulative incidence of diabetes in those with or without 1 or more risk factors 0.15 No risk factors 0.15 1 or more risk factors Rosuvastatin 20mg Placebo Rosuvastatin 20mg Placebo 28% 0.10 0.10 0.05 0.05 0 0 1 2 3 4 Follow up (years) Number at risk Rosuvastatin 3065 2969 2902 2477 1555 725 473 343 189 48 Placebo 3030 2944 2856 2448 1521 739 488 348 195 69 0 0 1 2 3 4 Follow up (years) Number at risk Rosuvastatin 5743 5564 5394 4515 2639 1330 870 624 365 126 Placebo 5765 5600 5442 4580 2685 1386 909 644 368 178 Population Deaths/CV events avoided New diabetes cases Those with no diabetes risk factors at baseline 86 0 Those with 1 or more diabetes risk factors at baseline 134 54 Ridker et al. Lancet 2012;380:565-71 *JUPITER: Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin

N=877, F-up=7 years * * * * * p <0.05 for the comparison with high intensity statin Barkas F et al, Risk of incident diabetes among patients treated with statin ± ezetimibe: lesson from a lipid clinic after an 8-year follow-up.

ΕΡ.3: Με ποιους μηχανισμούς οι στατίνες αυξάνουν τον νέο ΣΔ?

Insulin: 1.62% LDL-C: 2.3 mg/dl Glucose: 0.23% Weight: 300 g N=223.463 43 genetic studies WC: 0.32 cm New DM: 2%

ΕΡ.4: Υπάρχουν διαφορές μεταξύ των διαφόρων στατινών για την εμφάνιση νέου ΣΔ?

WOSCOPS: Development of Type 2 Diabetes 6 5 Placebo Pravastatin 40 mg/d 4 % diabetic 3 30% 2 1 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 Years in study Kaplan-Meier plots of time to development of type 2 diabetes according to treatment assignment. Freeman DJ et al. Circulation. 2001;103:357-362.

Μελέτη J-PREDICT Σχεδιασμός της μελέτης Πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε Ιάπωνες με IGT 1.269 ασθενείς (30-74 ετών) IGT (OGTT: 2ωρη γλυκόζη πλάσματος 140-199 mg/dl και FGP < 126 mg/dl), LDL-C 100-159 ή TC 180-239 mg/dl. R 1:1 Αλλαγές τρόπου ζωής + Πιταβαστατίνη 1-2 mg/ημ. (n=634) 5 έτη 75 g OGTT κάθε 6 μήνες Αλλαγές τρόπου ζωής (n=635) Κύριο καταληκτικό σημείο: επίδραση της πιταβαστατίνης στο νεοεμφανιζόμενο διαβήτη IGT: διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, OGTT: δοκιμασία ανοχής στην από του στόματος γλυκόζη, FPG: γλυκόζη πλάσματος νηστείας Yamazaki T et al. Diabetology Int 2011; 2:134-140. 99

Pitavastatin reduced the incidence of diabetes by 18% after a median of 2.8 years Cumulative Incidence Rate 1.00 0.75 HR 0.82 (95% CI: 0.68-0.99) p=0.041 (Stratified log-rank test) Control 18% 0.50 Pitavastatin 0.25 Median follow up 2.8 years (range 2-6 years) Average pitavastatin dose 1.3 mg 0.00 No. at Risk Control Pitavastatin 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 556 534 500 475 405 385 350 320 http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/3645 http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/nct/nct130701.html 73rd ADA 2013, Chicago, IL, USA: Late Breaking Studies 61-LB Months since randomisation 277 263 190 178 123 124 77 101 42 68 15 30 5 23

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

PITAVASTATIN 114

ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ PITAVASTATIN 2 mg x 1 LDL CHOL κατά 37% TGs κατά 17% HDL CHOL κατά 8% Non-HDL CHOL κατά 32% LDL CHOL 88 mg/dl TGs 205 mg/dl HDL CHOL 40 mg/dl non-hdl CHOL 129 mg/dl

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

ΟΙ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΣΥΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΑΥΞΗΣΗ ΝΕΟΥ ΣΔ ΣΕ ΠΡΟΔΙΑΘΕΤΕΙΜΕΝΑ ΑΤΟΜΑ ΑΛΛΑ ΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ ΕΙΝΑΙ ΠΟΛΥ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΟ ΑΥΤΟΥ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΝΕΟΥ ΣΔ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΡΟΔΙΑΒΗΤΗ/ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ-ΑΣΚΗΣΗ ΠΙΘΑΝΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΙΑΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ ΧΩΡΙΣ ΔΥΣΜΕΝΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ (ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ-ΠΡΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ)

ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΤΟΥ SCORE ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΤΟΥ FINDRISK ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ: ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ, ΓΛΥΚΟΖΗΣ, HbA1c ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΠΑΝΕΛΕΓΧΟΣ ΜΕΤΑ ΕΤΗ ΓΛΥΚΟΖΗ 100-124 mg/dl, HbA1c 6.0-6.4% ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΕΠΑΝΕΛΕΓΧΟΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΚΑΙ HbA1c 3 ΜΗΝΕΣ ΜΕΤΑ ΑΓΩΓΗ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ