Ασθενής με μεταβολικό σύνδρομο. Είναι όλες οι στατίνες ίδιες;

Transcript

1 Ασθενής με μεταβολικό σύνδρομο. Είναι όλες οι στατίνες ίδιες; Γενοβέφα Κολοβού, MD, PhD, FESC, SFASA, FRSH Διευθύντρια Καρδιολογικού Τομέα Υπεύθυνη Εξωτερικών Ιατρείων και Προληπτικής Καρδιολογίας Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου και LDL Αφαίρεσης Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Συμμετοχή στις μελέτες με: MIPO, PSCK9 Attended conferences, advisory boards and gave talks sponsored by MSD, Astra Zeneca, Abbott, Amgen, last 2 y Chairperson: Expert Panel on 1. Postprandial Lipemia, 2. Longevity Syndrome

3 Ασθενής με Μεταβολικό σύνδρομο. Είναι όλες οι στατίνες ίδιες; Μεταβολικό Σύνδρομο Νοσηρότητα και θνητότητα στο Μεταβολικό σύνδρομο και ΣΔ Αντιμετώπιση του Μεταβολικού Συνδρόμου ΣΔ οφειλόμενος σε στατίνες Επιδράσεις των στατινών στη γλυκόζη/ινσουλίνη Επιδράσεις της πιταβαστατίνης στη γλυκόζη/ινσουλίνη Μελέτη J-PREDICT Ασθενής με Μεταβολικό Σύνδρομο

4 Σπλαχνική παχυσαρκία [>102 cm (m) >88 cm (f)] Γλυκόζης νηστείας 110 mg/dl TG 150 mg/dl Μεταβολικό Σύνδρομο HDL-C <40 mg/dl (m) ΑΠ 130/ 85 mmhg HDL-C <50 mg/dl (f) Caterson et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27(9): 1139

5 Prevalence % Men 44%44% 50% 40% Women 30% 24% 23% 20% 10% 8% 6 % 0% Ford ES et al. JAMA 2002;287: Age, years

6 Μεταβολικό Σύνδρομο Φαινότυπος Γονότυπος ΤΓΛ, HDL, ΑΥ, μέση, CETP, PPAR, LpL, κ.α. αντίσταση στην ινσουλίνη Αθηροσκλήρωση Curr Atheroscler Rep, 2004, Int J Obes Relat Metab Disord, 1999

7 Kolovou, et et al. al. Postgrad Postgrad Med Med J, 2005 J. 2005

8 Νοσηρότητα και θνητότητα στο Μεταβολικό Σύνδρομο και ΣΔ

9 Cumulative Hazard (%) Unadjusted Kaplan-Meier Curve 20 Coronary Heart Disease Mortality 20 Cardiovascular Disease Mortality 20 All Cause Mortality 15 RR (95% CI), 3.77 ( ) 15 RR (95% CI), 3.55 ( ) 15 RR (95% CI), 2.43 ( ) No. at Risk Follow-up, Y Metabolic Syndrome Yes No Follow-up, Y Follow-up, Y Metabolic Syndrome: Yes No Lakka H-M, et al. JAMA. 2002;288:

10 Ο διαβήτης διπλασιάζει τον κίνδυνο ΚΑΝ Έκβαση Αρ. περιστατικών HR (95% CI) I 2 (95% CI) Στεφανιαία νόσος ,00 (1,83-2,19) 64 (54-71) Θάνατος από στεφανιαία νόσο ,31 (2,05-2,60) 41 (24-54) Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ,82 (1,64-2,03) 37 (19-51) Υποτύποι εγκεφαλικού επεισοδίου Ισχαιμικό εγκεφαλ. επεισόδιο ,27 (1,95-2,65) 1 (0-20) Αιμορραγικό εγκεφαλ. επεισόδιο ,56 (1,19-2,05) 0 (0-26) Μη ταξινομημένο εγκεφαλικό επεισόδιο ,84 (1,59-2,13) 33 (12-48) Θάνατοι από άλλα αγγειακά αίτια ,73 (1,51-1,98) 0 (0-26) 102 προοπτικές μελέτες, n= Λόγος κινδύνου (διαβήτης έναντι απουσίας διαβήτη) Προσαρμοσμένα για την ηλικία, το φύλο τη ΣΑΠ, το κάπνισμα, το ΔΜΣ. Ο κίνδυνος θανάτου ΚΑΝ σε ενήλικες με ΣΔ είναι 2,3 vs χωρίς ΣΔ Lancet. 2010;375:

11 Η δυσγλυκαιμία >126 mg/dl αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ΣΝ ανεξάρτητα από την κατάσταση του ΣΔ Συγκέντρωση γλυκόζης νηστείας N συμμετεχόντων N περιστατικών HR (95% CI) Γνωστός διαβήτης στην έναρξη 7 mmol/l ,36 (2,02-2,76) <7 mmol/l ,61 (1,42-1,82) Χωρίς γνωστό διαβήτη στην έναρξη 7 mmol/l ,78 (1,56-2,03) 6,1 έως <7 mmol/l ,17 (1,08-1,26) 5,6 έως < 6,1 mmol/l ,11 (1,04-1,18) 3,9 έως <5,6 mmol/l) ,00 (0,95-1,06) <3,9 mmol/l ,07 (0,97-1,18) ERFC. Lancet. 2010;375(9733): , Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου Λόγος κινδύνου (σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς)

12 Η ΣΝ έχει διπλάσιες πιθανότητες να είναι θανατηφόρος στους ενήλικες με ΣΔ vs χωρίς ΣΔ Σχετικός κίνδυνος (95% CI) P Προσαρμ. για την ηλικία Γυναίκες 3,69 (2,64-5,15) Άνδρες 2,16 (1,77-2,64) 0,007 Πολλαπλή προσαρμογή Γυναίκες 3,12 (2,34-4,17) Άνδρες 1,99 (1,69-2,35) 0, , Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Huxley et al. BMJ 2006;

13 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Υ-Δ αγωγή (δίαιτα, απώλεια βάρους, άσκηση) Φαρμακευτική αγωγή: Υπολιπιδαιμική Αντιυπερτασική την αντίσταση στην ινσουλίνη

14 ΣΤΟΧΟΙ ΥΠΟΛΙΠIΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΥΡΙΟΣ ΣΤΟΧΟΣ ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΟΙ ΣΤΟΧΟΙ: HDL-C >40mg/dl HDL-C >50 mg/dl LDL-C <130mg/dl non HDL-C <160mg/dl

15 ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Στατίνες LDL-C ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΒΑΣΙΚΟΥ ΣΤΟΧΟΥ ΑΓΩΓΗΣ 1. όμως ΜΙΚΡΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ TG και HDL-C 2. όμως ΣΔ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΟΣ ΣΕ ΣΤΑΤΙΝΕΣ

16 ΣΔ οφειλόμενος σε στατίνες

17 Οι στατίνες τα καρδιαγγειακά επεισόδια, ανεξάρτητα από την κατάσταση του ΣΔ Ποσοστό CV επεισοδίων ανά 39 mg/dl μείωσης της LDL-C μετά από 4,3 έτη Υποανάλυση του διαβήτη από τη CTTC (n=18.686) Μείζον αγγειακό επεισόδιο και προηγούμενος διαβήτης Επεισόδια (%) Θεραπεία Μάρτυρας RR (CI) Μείζον στεφανιαίο επεισόδιο Με διαβήτη 776 (8,3%) 979 (10,5%) 0,78 (0,69-0,87) Χωρίς διαβήτη 2561 (7,2%) 3441 (9,6%) 0,77 (0,73-0,81) Οποιοδήπ. μείζον στεφανιαίο επεισ (7,4%) 4420 (9,8%) 0,77 (0,74-0,80) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,1, p=0,8 Επαναγγείωση στεφανιαίων Με διαβήτη 491 (5,2%) 627 (6,7%) 0,75 (0,64-0,88) Χωρίς διαβήτη 2129 (6,0%) 2807 (7,9%) 0,76 (0,72-0,81) Οποιαδ. επαναγγείωση στεφανιαίων 2620 (5,8%) 3434 (7,6%) 0,76 (0,73-0,80) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,1, p=0,8 Εγκεφαλικό επεισόδιο Με διαβήτη 407 (4,4%) 501 (5,4%) 0,79 (0,67-0,93) Χωρίς διαβήτη 933 (2,7%) 1116 (3,2%) 0,84 (0,76-0,93) Οποιοδήποτε εγκεφαλικό επεισόδιο 1340 (3,0%) 1617 (3,7%) 0,83 (0,77-0,88) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,8, p=0,4 Μείζον αγγειακό επεισόδιο Με διαβήτη 1465 (15,6%) 1782 (19,2%) 0,79 (0,72-0,93) Χωρίς διαβήτη 4889 (13,7%) 6212 (17,4%) 0,79 (0,76-0,82) Οποιοδήπ. μείζον αγγειακό επεισ (14,1%) 7994 (17,8%) 0,79 (0,77-0,81) Τεστ ετερογένειας εντός υποομάδας X 2 1=0,0, p=0,9 RR (99% CI) RR (95% CI) Θεραπεία καλύτερη 0,5 1,0 1,5 Μάρτυρας καλύτερος CTTC. Lancet 2008;371(9607):17-125, Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration

18 Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη διαβήτη σε ασθενείς που λάμβαναν ροσουβαστατίνη 20 mg στη μελέτη JUPITER* (n=17.603) N Μεταβολικό σύνδρομο Ν 7316 Ο Μη θανατηφ. ΕΜ + εγκεφ. επεισ. Επαναγγείωση + ασταθή στηθάγχη VTE Θνητότητα Διαβήτης Γλυκόζη νηστείας 100 mg/dl Ν 5504 Ο ΔΜΣ 30 kg/m 2 Ν 6637 Ο HbA 1c >6% Ν 3008 Ο Οποιοσδήποτε παράγοντας κινδύνου Ν Ο Ροσουβαστατίνη Ανώτερη Κατώτερη Ροσουβαστατίνη Ανώτερη Κατώτερη Ροσουβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Ανώτερη Κατώτερη Ανώτερη Κατώτερη Ανώτερη Κατώτερη Ridker et al. Lancet 2012;380: *JUPITER: Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (Αιτιολόγηση της χρήσης των στατινών στην πρόληψη: μια μελέτη παρέμβασης για την αξιολόγηση της ροσουβαστατίνης)

19 Οι στατίνες τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου ΣΔΤ2 Κίνδυνος διαβήτη 9% σε 4 έτη (n=91.140) n Στατίνη Εικ. φάρμ. ή μάρτυρας OR (95% CI) Βάρος(%) Ατορβαστατίνη ASCOT-LLA ,14 (0,89-1,46) 7,07% Σιμβαστατίνη HPS ,15 (0,98-1,35) 13,91% 4S ,03 (0,84-1,28) 8,88% Υποσύν. (I 2 =0,0%, p=0,445) 1,11 (0,97-1,26) 22,80% Ροσουβαστατίνη JUPITER ,26 (1,04-1,51) 11,32% CORONA ,14 (0,84-1,55) 4,65% GISSI HF ,10 (0,89-1,35) 9,50% Υποσύν. (I 2 =0,0%, p=0,607) 1,18 (1,04-1,33) 25,46% Πραβαστατίνη WOSCOPS ,79 (0,58-1,10) 4,24% LIPID PROSPER ,91 (0,71-1,17) 1,32 (1,03-1,69) 6,53% 6,94% MEGA ,07 (0,86-1,35) 8,03% ALLHAT-LLT ,15 (0,95-1,41) 10,23% GISSI PREVENZIONE ,89 (0,67-1,20) 4,94% Υποσύν. (I 2 =47,5%, p=0,090) 1,03 (0,90-1,19) 40,91% Λοβαστατίνη AFCAPS/TexCAPS ,98 (0,70-1,38) 3,76% 0,98 (0,70-1,38) 3,76% Σύνολο (I 2 =11,2%) 1,09 (1,02-1,17) 100% Sattar et al. Lancet 2010; 375: ,5 1,0 2,0 4,0 8,0 Μειωμένος κίνδυνος διαβήτη Αυξημένος κίνδυνος διαβήτη

20 Ο κίνδυνος νεοεμφανιζόμενου ΣΔ επηρεάζεται από τον αριθμό μεταβολικών ΠΚ στους ασθενείς με εγκατεστημένη ΚΑΝ Μελέτη TNT * (n=7.595) Μελέτη IDEAL* (n=7.595) Μελέτη SPARCL* (n=3.803) Παράγ. κινδ. Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P 0 1,46 1,00 1,55 1,00 2,06 1,00 1 4,54 3,19 <0,0001 4,37 2,89 <0,0001 4,51 2,23 0, ,89 7,15 <0,0001 8,10 5,48 <0,0001 8,39 4,28 <0, ,6 14,91 <0, ,9 10,54 <0, ,8 8,58 <0, ,0 25,40 <0, ,8 18,78 <0, ,3 20,16 <0,0001 Σύνολο 8,68 5,99 7,39 Waters et al. JACC 2011;57:1535 *TNT: Treat to New Targets (Θεραπεία έως νέους στόχους), SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (Πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου μέσω επιθετικής μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης), IDEAL: Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (Σταδιακή μείωση των καταληκτικών σημείων μέσω επιθετικής μείωσης των λιπιδίων)

21 Ασθενείς με νεοεμφανιζόμενο διαβήτη (%) ΠΚ για ανάπτυξη ΣΔ με υψηλή δόση ατορβαστατίνης Ανάλυση από τη μελέτη TNT* (n=7.595) Απουσία χαρακτηριστικού Παρουσία χαρακτηριστικού Γλυκόζη νηστείας >100 mg/dl Τριγλυκερίδια >150 mg/dl ΔΜΣ >30kg/m 2 Ιστορικό υπέρτασης Waters et al. JACC. 2011;57(14): *TNT: Treat to New Targets

22 Οι εντατικές δόσεις στατίνης τον κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ Συγκεντρωτική ανάλυση 5 μελετών στατίνης (n=32.752) Περιστατικά/Σύνολο, Αρ. (%) Διαβήτης Εντατική δόση Μέτρια δόση OR (95% CI) PROVE IT-TIMI /1707 (5,9) 99/1688 (5,9) 1,01 (0,76-1,34) A to Z 65/1768 (3,7) 47/1736 (2,7) 1,37 (0,94-2,01) TNT 418/3798 (11,0) 358/3797 (9,4) 1,19 (1,02-1,38) IDEAL 240/3737 (6,4) 209/3724 (5,6) 1,15 (0,95-1,40) SEARCH 625/5398 (11,6) 587/5399 (10,9) 1,07 (0,95-1,21) Συγκεντρωτικός λόγος πιθανοτήτων 1449/ (8,8) 1300/ (8,0) 1,12 (1,04-1,22) Ετερογένεια: I 2 =0%, p=0,60 0,5 1,0 2,0 Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) PROVE-IT: ατορβα 80 mg vs πραβα 40 mg, A to Z: σιμβα 40/80 mg vs 20 mg, TNT: ατορβα 80 mg vs 10 mg, IDEAL: ατορβα 80 mg vs σιμβα 20 mg, SEARCH: σιμβα 80 mg vs 20 mg Preiss et al. JAMA 2011;305:

23 Επιδράσεις των στατινών στη γλυκόζη / στην ευαισθησία στην ινσουλίνη

24 FPG mg/dl Στατίνες και FPG στα άτομα με και χωρίς ΣΔ μετά από 2 έτη n= Πρώτη FPG p<0,0001 p<0,0001 Τελευταία FPG Ασθενείς που λάμβαναν στατίνες εμφάνισαν μεγαλύτερη της FPG vs αυτούς που δεν λάμβαναν στατίνες Ανεξάρτητο από την ηλικία και τη χρήση ασπιρίνης, β- αναστολέων και αναστολέων ΜΕΑ ΣΔ χρήστες στατίνης Μη ΣΔ χρήστες στατίνης ΣΔ χρήστες μη στατίνης Μη ΣΔ χρήστες μη στατίνης Γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) (μέση παρακολούθηση 2 ετών) Σιμβαστατίνη (69%), Λοβαστατίνη (23%), Ατορβαστατίνη (7%) Sukhija et al. J Investig Med Mar;57(3):495-9.

25 Στατίνες και IS σε μη ΣΔ ασθενείς Πραβαστατίνη Koh ,441 (-0,088, 0,971) Sugyama ,485 (-0,144, 1,114) Gannage-Yared ,000 (-0,621, 0,621) Υποσύνολο 0,342 (0,032, 0,651) Ατορβαστατίνη Huptes ,052 (-0,929, 0,824) Stalenhoef ,018 (-0963, 0,333) Watts ,434 (-1,279, 0,412) Costa ,308 (-0,379, 0,994) Chan ,059 (-0,844, 0,726) Υποσύνολο -0,019 (-0,243, 0,205) Ροσουβαστατίνη Kastaganos ,116 (0,474, 0,243) Sviridov ,067 (0,512, 0,645) Ooi 2007a -0,030 (-1,008, 0,952) Ooi 2007b -0,094 (-1,060, 0,901) Tar Avest ,074 (0,727, 0,560) Stalenhoef ,006 (-0,357, 0,345) Υποσύνολο -0,037 (-0,223, 0,148) Σιμβαστατίνη Koh ,383 (-0,902, 0,143) Koh 2008a -0,515 (-1,303, 0,274) Koh 2008b -0,642 (-1,429, 0,146) Koh 2008c -0,503 (-1,288, 0,282) Koh 2008d -0,503 (-1,288, 0,282) Devaraj ,220 (-0,336, 0,776) Altunbas ,655 (-1,614, 0,285) Jula ,254 (-0,613, 0,106) Υποσύνολο -0,321 (-0,526, 0,117) Εκτός πραβαστατίνης -0,149 (-0,284, -0,013) Σύνολο -0,084 (-0,210, 0,042) Μεταανάλυση 16 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε μη ΣΔ άτομα Η πραβαστατίνη βελτίωσε την IS, p=0,03 Η σιμβαστατίνη επιδείνωσε την IS p=0,03-2,0-1,2 -,04 0,4 Τυποποιημένη μέση διαφορά (95% CI) 1,2 IS= ευαισθησία στην ινσουλίνη Baker et al. Diabetes Res Clin Pract Jan;87(1):98-107

26 % ασθενών με νεοεμφανιζόμενο διαβήτη Ο κίνδυνος ΣΔ με την παρουσία ΠΚ TNT HR=5,78 p<0,0001 HR=2,04 p<0,0001 HR=2,73 p<0,0001 HR=1,64 p<0,0001 Απουσία ΠΚ. Παρουσία ΠΚ IDEAL HR=4,72 p<0,0001 HR=1,88 p<0,0001 HR=2,59 p<0,0001 HR=1,60 p<0, SPARCL HR=3,49 p<0,0001 HR=2,37 p<0,0001 HR=2,36 p<0,0001 HR=1,91 p<0, Waters et al. J Am Coll Cardiol 2011;57: FPG>100mg/dL TG>150mg/dL ΔΜΣ>30mg/m 2 Ιστορικό υπέρτασης

27 μu/ml Στατίνες και ινσουλίνη νηστείας και HOMA-IR σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία Ινσουλίνη νηστείας HOMA-IR ,1% p=0,02 20,7% p=0,03 36,4% p=0,03 1,8 1,6 27,3% p=0,02 14,3% p=0,03 50% p=0,03 6 1,4 5 1, ,8 0,6 0,4 1 0,2 0 Σιμβαστατίνη 40 mg RSV 10 mg Σιμβαστ./Eze mg 0 Σιμβαστατίνη 40 mg RSV 10 mg Σιμβαστ./Eze mg Μεταβολή από την έναρξη έως τις 12 εβδ. Μεταβολή από την έναρξη έως τις 12 εβδ. HOMA-IR: Μοντέλο ομοιοστασίας για την αντίσταση στην ινσουλίνη Mitzouri et al. Int J Clin Pract 2011;65(11):

28 μu/ml Ροσουβαστατίνη και IR μετά από 12 εβδ. σε υπερλιπιδαιμικούς ασθενείς με διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας ,4% * * HOMA-IR +32,3% ** +44,8% ** Ινσουλίνη πλάσματος +21,7% *** +25,7% *** +46,2% *** πριν μετά πριν μετά πριν μετά πριν μετά πριν μετά πριν μετά 0 RSV 10 mg (n=24) RSV 20 mg (n=25) RSV 40 mg (n=23) RSV 10 mg (n=24) RSV 20 mg (n=25) RSV 40 mg (n=23) RSV: ροσουβαστατίνη, *** p<0,001, ** p<0,01 (έναντι πριν) HOMA-IR: Μοντέλο ομοιοστασίας για την αντίσταση στην ινσουλίνη Kostapanos et al. Int J Clin Pract 2009;63: IR = αντίσταση στην ινσουλίνη

29 Διαβήτης Διαβήτης Κίνδυνος ΣΔ και ΠΚ Ανάλυση από JUPITER* (n=17.603) Αθροιστική επίπτωση διαβήτη στα άτομα με ή χωρίς 1 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου 0,15 Χωρίς παράγοντες 0,15 1 ή περισσότεροι κινδύνου παράγοντες κινδύνου 0,10 Ροσουβαστατίνη 20mg Εικονικό φάρμακο 0,10 Ροσουβαστατίνη 20mg Εικονικό φάρμακο 0,05 0, Παρακολούθηση (έτη) Αρ. ατόμων σε κίνδυνο Ροσουβαστατίνη Εικον. φάρμακο Παρακολούθηση (έτη) Αρ. ατόμων σε κίνδυνο Ροσουβαστατίνη Εικον. φάρμακο Πληθυσμός Θάνατοι/ CV επεισ. που αποφεύχθ. Ridker et al. Lancet 2012;380: Νέα περιστ. διαβήτη Τα άτομα χωρίς ΠΚ για ΣΔ στην έναρξη 86 0 Τα άτομα με 1 ΠΚ για ΣΔ στην έναρξη

30 PROVE-IT TIMI-22: n=3.382 Προσαρμοσμένος HR και 95% CI για την ανάπτυξη HbA1c >6 στους ασθενείς με αρχική HbA1c <6 Μη διαβητικοί (n=2.745) Διαβητικοί (n=146) 0,25 Όλοι (n=2.891) 0,5 1,0 2 4 Αναδρομική ανάλυση της μελέτης PROVE-IT που συνέκρινε την ατορβαστατίνη 80 mg με την πραβαστατίνη 40 mg Η HbA1c αυξήθηκε, σε σχέση με την έναρξη, κατά 0,12 ±1,41 στους ασθενείς με πραβαστατίνη και κατά 0,3 ± 0,56 στους ασθενείς με ατορβαστατίνη (p<0,0001) μετά από 2 έτη Πιο πιθανό με την πραβαστατίνη Πιο πιθανό με την ατορβαστατίνη Sabatine et al. Circulation 2004 ;110(Suppl III):S834

31 1. Προστασία των παγκρεατικών ß-κυττάρων Η HDL προλαμβάνει την απόπτωση των ß-κυττάρων που προκαλείται από την αυξημένη γλυκόζη Η LDL μειώνει την έκκριση ινσουλίνης από τα ß-κύτταρα / τον πολλαπλασιασμό των ß-κυττάρων, οδηγώντας σε μεταβολή της έκκρισης ινσουλίνης 2. Ευαισθησία των παγκρεατικών ß-κυττάρων στη γλυκόζη Η HDL μπορεί να επηρεάσει την ομοιοστασία της γλυκόζης μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν έκκριση ινσουλίνης, ενίσχυση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και άμεση πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς 1. Rutti et al. Endocrinology 2009;150: Bellia et al. Atherosclerosis 2012; 223; Sampson et al. Curr Opin Cardiol. 2011;26(4): Drew et al. Nature Reviews Endocrinology 2012;8: Boon et al. Diabetes In press 6. Nakata et al. Diabetologica 2006; 49(8):

32 3. Αντίσταση στην ινσουλίνη Τα επίπεδα των μεταφερόμενων από LDL κεραμιδίων αυξάνονται στο ΣΔ και τα επίπεδα συσχετίζονται με αντίσταση στην ινσουλίνη Οι στατίνες εξομαλύνουν την ωρίμανση των λιποκυττάρων, διαταράσσοντας έτσι την ανοχή στη γλυκόζη και προκαλώντας αντίσταση στην ινσουλίνη 1. Rutti et al. Endocrinology 2009;150: Bellia et al. Atherosclerosis 2012; 223; Sampson et al. Curr Opin Cardiol. 2011;26(4): Drew et al. Nature Reviews Endocrinology 2012;8: Boon et al. Diabetes In press 6. Nakata et al. Diabetologica 2006; 49(8):

33 Μηχανισμοί που προκαλούν ΣΔ Βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε in vitro δεδομένα Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να αξιολογούν τις διαφορές μεταξύ των στατινών Η γενετική προδιάθεση φαίνεται ότι παίζει κάποιο ρόλο Έως ότου διατεθούν περαιτέρω στοιχεία, οι κλινικές αποφάσεις για την επιλογή στατινών θα πρέπει να βασίζονται στην παρουσία ΠΚ για ΣΔ

34 Η πιταβαστατίνη επηρεάζει τη γλυκόζη αίματος / την ευαισθησία στην ινσουλίνη

35 ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ ΚΑΙ ΣΔ Δείχνει να έχει ουδέτερη επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης/αντίσταση στην ινσουλίνη βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα σε ασθενείς με ΣΔ, με κίνδυνο ΣΔ και χωρίς ΣΔ Τα δεδομένα είναι συγκρίσιμα με αυτά της πραβαστατίνης Τα επίπεδα HbA1c δείχνουν να μειώνονται όταν ασθενείς με ΣΔ λαμβάνουν θεραπεία με πιταβαστατίνη ή μετά από αλλαγή θεραπείας από ατορβαστατίνη

36 Γλυκόζη (mg/dl) HBA1c (%) Η πιταβαστατίνη και η πραβαστατίνη έχουν ουδέτερες επιδράσεις στο γλυκαιμικό έλεγχο στους ΣΔ Μεταβολές στα επίπεδα γλυκόζης νηστείας πλάσματος 12 εβδομάδες μετά την έναρξη Μεταβολή στην HbA1c 12 εβδομάδες μετά την έναρξη Πραβαστατίνη 10 mg (n=71) Ατορβαστατίνη 10 mg (n=74) Πιταβαστατίνη 2 mg (n=74) ΜΣ * ΜΣ 9 8 Οι τιμές παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± SD. *p<0,001 ΜΣ * ΜΣ εβδομάδες εβδομάδες Yamakawa T et al. J Atheroscler Thromb 2008;15:

37 Η πιταβαστατίνη και η ατορβαστατίνη έχουν παρόμοιες επιδράσεις στις παραμέτρους της γλυκόζης/ινσουλίνης μετά από 52 εβδ σε ενήλικες με LDL και διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη Προοπτική, ανοιχτή μελέτη σε υπερχοληστερολαιμικούς ενήλικες, για την αξιολόγηση των παραμέτρων των λιπιδίων και της γλυκόζης (n=171) Μεταβλητή PITAVA 2mg (Ομάδα A) ATORVA10 mg (Ομάδα B) Διαφορά στο % μεταβολής A έναντι B Τιμή P Ινσουλίνη νηστείας 5,1 (56,8) 12,2 (76,6) -7,0 (-27,7 έως 13,6) 0,50 Γλυκόζη νηστείας 3,8 (29,4) 9,8 (39,2) -6,0 (-16,7 έως 0,5) 0,27 HbA1c % 5,5 (10,8) 3,9 (9,2) 1,7 (-1,4 έως 4,7) 0,28 HOMA-IR 27,0 (132,5) 36,1 (154,5) -9,1 (-63,0 έως 44,7) 0,74 HOMA-IR: Μοντέλο ομοιοστασίας για την αντίσταση στην ινσουλίνη Sasaki et al. Clinical Therapeutics 2008;30(6):

38 HbA1c (%) Πιταβαστατίνη και HbA1c σε ασθενείς με ΣΔ 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 7,2 ±1,5 6,8 ±1,3 6,5-0,4±1,5 6,0 5,5 0 0 Μέση τιμή ± S.D. p<0,001 (επαναλαμβανόμενες μετρήσεις ANOVA) 3 μήν. 6 μήν. 1 έτος 2 έτη 3 έτη 4 έτη 5 έτη Αρ. ασθενών Teramoto T et al. Jn Pharmacol Ther 2011;39:

39 HbA1c HbA1c (%) (%) 9,0 9,0 8,5 μ.σ. μ.σ. μ.σ. 8,5 μ.σ. 8,0 8,0 μ.σ. μ.σ. 7,5 7,5 7,0 7,0 6,5 6,5 6,0 (7,12±1,19) 5,5 (7,12±1,02) (7,12±0,98) (7,18±1,05) 6,0 (7,13±1,03) (7,02±0,86) (7,00±0,98) (7,15±1,18) 5,5 ~ 0 ~ Έναρξη 2 μήνες 4 μήνες 6 μήνες 0 Έναρξη 2 μήνες 4 μήνες 6 μήνες (n=28) (n=28) (n=27) (n=25) (n=19) (n=19) (n=19) (n=17) (%) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 5,5 ~ 0 HbA1c και αλλαγή από ατορβαστατίνη σε πιταβαστατίνη για 6 μήνες Έναρξη (n=17) Νέοι ασθενείς Αλλαγή από ατορβαστατίνη ** (7,18±0,74) (6,92±0,74) (6,88±0,85) (6,87±0,86) 2 μήνες (n=17) Kotani et al. Prog Med 2006;26(10): ** 4 μήνες (n=16) * 6 μήνες (n=12) HbA1c Αλλαγή από πραβαστατίνη και σιμβαστατίνη * p<0,05 ** p<0,01 (έναντι τιμής πριν την αλλαγή) μ.σ.: μη σημαντικό (paired-t) ΣΔΤ2 με υπερχοληστερολαιμία (νέοι ασθενείς=29, αλλαγή θεραπείας=39) Πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα για 6 μήνες

40 Η μείωση των επιπέδων HbA1c μετά την αλλαγή από ατορβαστατίνη σε πιταβαστατίνη είναι πιο έντονη σε ασθενείς με διαβήτη και παχυσαρκία Όλοι οι συμμετέχοντες Μεταβολή της HbA1c ανά ΔΜΣ (Διμεταβλητή ορθοκανονική έλλειψη) % HbA1C 8,0 7,5 7,0 (7,62±1,21) ** (7,40±1,19) 0 Ατορβαστατίνη Πιταβαστατίνη n=48 n=48 % μεταβολής της HbA1c 20,0 25,0 30,0 35,0 ΔΜΣ (kg/m 2 ) Ασθενείς: Υπερχοληστερολαιμία με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (n = 48) Μέθοδος: Ασθενείς που λάμβαναν ατορβαστατίνη 10 mg/ημέρα για 6 μήνες και άλλαξαν από πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα για άλλους τουλάχιστον 6 μήνες 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0 y= 1, ,064147x r= -0,390, p<0,01 p=0,950 Yasumoto S, et al. Pharma medica. 2007;25(5): Μέση τιμή ± SD, **, p<0,01, ΜΣ: μη σημαντικό PIT

41 Μέση μεταβολή της γλυκόζης αίματος από την έναρξη (%) Η πιταβαστατίνη δεν έχει επίδραση στη γλυκόζη μετά από 12 ή 44 εβδομάδες σε ασθενείς με ΣΔ και μικτή δυσλιπιδαιμία Εβδομάδα 12 (Κεντρική μελέτη) P=0,0054 * 7,2 Εβδομάδα 44 (Μελέτη επέκτασης) *p<0,05 έναντι έναρξης * 7,3 4 2 ΜΣ 2,1 ΜΣ 3,5 0 Πιταβαστατίνη 4 mg (n=275) Ατορβαστατίνη 20 mg (n=137) Πιταβαστατίνη 4 mg (n=143) Gumprecht et al. Diabetes Obes Metab 2011;13(11): Ατορβαστατίνη 20/40 mg (n=71) Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη

42 Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (mg/dl) Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (mg/dl) Η πιταβαστατίνη και η πραβαστατίνη δεν έχουν επιδράσεις στη γλυκόζη νηστείας σε ηλικιωμένους με μικτή δυσλιπιδαιμία ή υπερχοληστερολαιμία μετά από 12 εβδ Προοπτική μελέτη που συνέκρινε το μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης με την πιταβαστατίνη 1, 2 και 4 mg και την πραβαστατίνη 10, 20 και 40 mg για διάστημα 12 εβδομάδων (n=942) 3,0 Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (όλοι οι ασθενείς) 3,0 Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (εξαιρουμένων των ασθενών με ΣΔ) 2,0 p=0,561 p=0,353 p=0,351 2,0 p=0,685 p=0,479 p=0,652 1, ,0 1,0 1,3 0,9 1,0 0,9 0,7 0,7 0,0-0,5-0,2 0,0 0,3-0,4 0,4-1,0 ΠΙΤ 1 mg N=203 ΠΡΑ 10 mg N=101 ΠΙΤ 2 mg N=218 ΠΡΑ 20 mg N=94 ΠΙΤ 4 mg N=205 ΠΡΑ 40 mg N=100-1,0 ΠΙΤ 1 mg N=192 ΠΡΑ 10 mg N=95 ΠΙΤ 2 mg N=201 ΠΡΑ 20 mg N=90 ΠΙΤ 4 mg N=189 ΠΡΑ 40 mg N=97 ΠΙΤ=Πιταβαστατίνη ΠΡΑ=Πραβαστατίνη ΠΙΤ=Πιταβαστατίνη ΠΡΑ=Πραβαστατίνη Sponseller et al. Clin Lipidol 2012; 6:

43 Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (mg/dl) Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (mg/dl) Η πιταβαστατίνη έχει ελάχιστες επιδράσεις στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας σε δυσλιπιδαιμικούς ενήλικες με 2 ΠΚ Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε την πιταβαστατίνη 4 mg με τη σιμβαστατίνη 40 mg για διάστημα 56 εβδομάδων (n=173) 8,00 6,00 Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας από την έναρξη έως την εβδομάδα 56 (όλοι οι ασθενείς) p=0,019 7,49 Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας από την έναρξη έως την εβδομάδα 12, μετά από εξαίρεση των ασθενών με ΣΔΤ2 8,00 6,00 p=0,017 7,09 4,00 4,00 2,00 2,21 2,00 2,25 0,00 0,00-2,00 Πιταβαστατίνη (n=116) Σιμβαστατίνη (n=49) -2,00 Πιταβαστατίνη (n=110) Σιμβαστατίνη (n=46) Kryzhanovski, et al. ACC 2012 Poster 288.

44 Μέση ινσουλίνη νηστείας πλάσματος (µiu/ml) Μέση γλυκόζη νηστείας πλάσματος (mg/dl) Η πιταβαστατίνη και η πραβαστατίνη δεν έχουν επιδράσεις στις παραμέτρους του γλυκαιμικού ελέγχου ή της ινσουλίνης σε δυσλιπιδαιμικούς ενήλικες μετά από 12 εβδομάδες Προοπτική μελέτη που συνέκρινε το μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης με την πιταβαστατίνη 4 mg και την πραβαστατίνη 40 mg σε διάστημα 12 εβδομάδων (n=328) Μέση ινσουλίνη νηστείας πλάσματος στην έναρξη και στην εβδομάδα 12 Μέση γλυκόζη νηστείας πλάσματος στην έναρξη και στην εβδομάδα 12 Μέση LS =0,9 p=0,558 40,0 Μέση LS =1,4 p=0, Μέση LS =-0,3 p=0,747 Μέση LS =-1,2 p=0,262 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 Μέση LS =0,3 p=0,663 Μέση LS =-1,0 p=0, ,0 20 0,0 Έναρξη Εβδ.12 Έναρξη Εβδ Έναρξη Εβδ. 12 Έναρξη Εβδ. 12 Πιταβαστατίνη (n=157) Πραβαστατίνη (n=159) Πιταβαστατίνη (n=161) Πραβαστατίνη (n=159) Sponseller et al. Clin Lipidol 2012; 6:

45 J-PREDICT

46 J-PREDICT: Πρώτη προοπτική ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη για την αξιολόγηση του προκαλούμενου από στατίνη ΣΔ σε πληθυσμό με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη Yamazaki et al. Diabetol Int 2011.

47 Σχεδιασμός και μέθοδοι ενήλικοι Τυχαιοποίηση σε αναλογία 1:1 είτε σε αλλαγές στον τρόπο ζωής (μάρτυρες) είτε σε πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα επιπρόσθετα στις αλλαγές στον τρόπο ζωής Προκαταρκτ. έλεγχος IC Προκατ. δοκ. OGTT 75 g Τυχαιοποίηση Αλλαγές στον τρόπο ζωής μόνο Αλλαγές στον τρόπο ζωής + πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα < 6 μήνες <2 μήνες 60 μήνες (μέγ. 108 μήνες) Κριτήρια IGT του ΠΟΥ: 2ωρη γλυκόζη πλάσματος 140 και <200 mg/dl και γλυκόζη πλάσματος νηστείας <126 mg/dl Yamazaki et al. Diabetol Int 2011.

48 Παρεμβάσεις 1. Αλλαγές στον τρόπο ζωής: (1) Διαιτολογική παρέμβαση (2) Διατήρηση φυσιολογικού βάρους (ΔΜΣ <22 kg/m2) (3) Αύξηση σωματικής δραστηριότητας (4) Διακοπή καπνίσματος και συμβουλές σχετικά με το αλκοόλ Βάσει των συστάσεων JDS 2005 για τον τρόπο ζωής Συμπλήρωση ερωτηματολογίου επιβεβαίωσης κάθε 3 μήνες 2. Πιταβαστατίνη 1-2 mg/ημέρα Yamazaki et al. Diabetol Int 2011.

49 Καταληκτικά σημεία της J-PREDICT Κύριο καταληκτικό σημείο: Αθροιστική επίπτωση του διαβήτη βάσει 1 θετικής δοκιμασίας OGTT* ή βάσει των επιπέδων γλυκόζης νηστείας Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Αθροιστική επίπτωση της επιβεβαιωμένης διάγνωσης διαβήτη, που ορίζεται ως τουλάχιστον ένα από τα εξής: Τυπικά συμπτώματα διαβήτη συν 1 θετική δοκιμασία OGTT ή επίπεδα γλυκόζης νηστείας HbA1c 6,9% συν 1 θετική δοκιμασία OGTT ή επίπεδα γλυκόζης νηστείας 2 θετικές δοκιμασίες OGTT ή επίπεδα γλυκόζης νηστείας Χρόνος έως την ανάπτυξη διαβήτη Κανονικοποίηση της OGTT (FPG <110 mg/dl και 2ωρη γλυκόζη <140 mg/dl) Επίπτωση καρδιαγγειακών επεισοδίων Επίπτωση στεφανιαίας νόσου Αλλαγές σε παραμέτρους των λιπιδίων, την ινσουλίνης ή της γλυκόζης Αριθμός ανεπιθύμητων συμβάντων *Δοκιμασία ανοχής στην από του στόματος γλυκόζη 75 g Yamazaki et al. Diabetol Int Published online August

50 Χαρακτηριστικά στην έναρξη Αριθμός (%) ή μέση τιμή (SD) Ηλικία (έτη) 56,03 (10,61) ΔΜΣ (kg/m 2 ) 25,23 (4,07) Παράγοντες κινδύνου κατά την τυχαιοποίηση Άνδρες Ηλικία 60 ετών ΔΜΣ 25 kg/m 2 Υπέρταση 2ωρη OGTT 170 mg/dl Οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη Συγγενείς πρώτου βαθμού Συγγενείς δεύτερου βαθμού 792 (62,4) 518 (40,8) 613 (48,3) 565 (44,5) 465 (36,6) 301 (23,7) 409 (32,2) Φάρμακα μείωσης της γλυκόζης αίματος 1 (0,1) Αντιυπερτασικά φάρμακα Αναστολείς ΜΕΑ Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ CCB β-αναστολείς Διουρητικά θειαζίδης 342 (27,0) 32 (2,5) 194 (15,3) 247 (19,5) 43 (3,4) 61 (4,8) Yamazaki et al. Diabetol Int Published online August

51 Εργαστηριακές τιμές κατά την τυχαιοποίηση Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) Νηστείας 20 λεπτά 1 ώρα 2 ώρα Ινσουλίνη πλάσματος (mu/ml) Νηστείας 30 λεπτά Ινσουλινογόνος δείκτης (II) HOMA-ß HOMA-R HbA1c (%) Λιπίδια ορού (mg/dl) LDL-C HDL-C TG Συνολ. αριθμός Μέση τιμή (SD) 104,2 (10,7) 180,1 (28,4) 199,8 (40,5) 163,6 (17,0) 7,47 (5,21) 42,3 (32,5) 0,50 (0,46) 68,1 (50,8) 1,9 (1,40) 5,85 (0,37) 129,8 (23,8) 56,5 (15,0) 142,1 (88,9) Yamazaki et al. Diabetol Int Published online August

52 Αθροιστική επίπτωση Η πιταβαστατίνη την επίπτωση του ΣΔ κατά 18% μετά από 2,8 ετών 1,00 0,75 HR 0,82 (95% CI: 0,68-0,99) p=0,041 (Διαστρωματωμένο log-rank test) Μάρτυρες 0,50 Πιταβαστατίνη 0,25 0, Αρ. σε κίνδυνο Μάρτυρες 556 Πιταβαστ Μήνες από την τυχαιοποίηση rd ADA 2013, Chicago, IL, USA: Late Breaking Studies 61-LB Διάμεση παρακολούθηση 2,8 ετών (εύρος 2-6 ετών) Μέσος όρος δόσης πιταβαστατίνης 1,3 mg

53 Υποθετικό προφίλ ασθενούς με μεταβολικό σύνδρομο Μάρκος, 58 ετών Περιφέρεια μέσης: 102 cm Τιμή LDL-C: 155 mg/dl Τιμή HDL-C: 35 mg/dl Τριγλυκερίδια: 159 mg/dl Γλυκόζη πλάσματος νηστείας: 112 mg/dl Έχει υπέρταση

54 Συμπεράσματα (1) Οι στατίνες μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο μειζόνων καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με ΣΔ (23% RRR για MCVE ανά 39 mg/dl μείωσης της LDL) Οι στατίνες σχετίζονται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ΣΔ μετά από 4 έτη Ως αποτέλεσμα, πραγματοποιήθηκαν αλλαγές στις ΠΧΠ των στατινών 1 Οι ΠΚ για νεοεμφανιζόμενο ΣΔ περιλαμβάνουν: γλυκόζη νηστείας >100 mg/dl και άλλα συμπτώματα μεταβολικού συνδρόμου MCVE: μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια 1. Food and Drug Administration. Available at

55 Συμπεράσματα (2) Ο κίνδυνος ΣΔ αυξάνεται: Με πιο εντατικές δόσεις στατίνης Όταν οι ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο έχουν 1 ΠΚ για ΣΔ

56 Αφροδίτη Γενοβέφα Κολοβού, 2003