ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΣΤΑΤΙΝΗ ΤΙ; Η ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΜΙΚΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΣΤΑΤΙΝΗ ΤΙ; Η ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΜΙΚΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων www.bpath.gr, www.atherosclerosis.gr

DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: ASTRA-ZENECA, VIANEX, MSD, LILLY, BAYER, AMGEN, ELPEN, SANOFI, ANGELINI, MYLAN, BOEHRINGER-INGELHEIM, UNI-PHARMA, SPECIFAR, NOVARTIS, NOVO NORDISK, GALENICA, SERVIER

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 1 Άνδρας 55 ετών καπνιστής με ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης και διαβήτη τύπου 2 από 4ετίας. ΑΠ 130/80 mmhg, HbA1c = 6.8%, e-gfr = 80 ml/min/1.73 m 2. LDL-C 115 mg/dl, TGs 210 mg/dl, HDL-C 34 mg/dl, non-hdl-c 157 mg/dl.

Atherogenic dyslipidaemia ± LDL-C Small, dense LDL Atherogenic Lipid Triad TG-rich Lp(TRLs) (fasting and PP) Large VLDL particles HDL-C Small, dense HDL PP=postprandial Austin et al. Circulation 1990

ATHEROGENIC LIPOPROTEINS ANTI-ATHEROGENIC LIPOPROTEINS APOAI APOB NON-HDL-c

ΒΑΣΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL-CHOL

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΑΜΕΣΗ ΕΝΑΡΞΗ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ ΚΑΙ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ κατά >50% <70 mg/dl ΔΕΥΤΕΡΕΩΝ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΙΝΑΙ Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ NON-HDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ <100 mg/dl Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ LDL CHOL (mg/dl) ΣΤΟΧΟΣ ΕΠΙΔΙΩΚΟΜΕΝΗ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΗ 115 <70 39% ~50%

ΜΕΛΕΤΗ JUPITER

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ATORVASTATIN 40 mg ή ROSUVASTATIN 20 mg LDL-CHOL κατά 50% TGs κατά 25% HDL CHOL κατά 5% non-hdl CHOL κατά 46% LDL-CHOL 53 mg/dl TGs 158 mg/dl HDL CHOL 36 mg/dl non-hdl CHOL 85 mg/dl

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 2 Άνδρας 65 ετών με ιστορικό διαβήτη τύπου 2 και πρόσφατο ΟΕΜ λαμβάνει ατορβαστατίνη 40 mg και έχει LDL-C 90 mg/dl, TGs 200 mg/dl, HDL-C 37 mg/dl, non-hdl-c 131 mg/dl

ΣΕ ΚΑΘΕ ΕΠΙΣΚΕΨΗ ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ!!

ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΩΝ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ LDL CHOL (mg/dl) ΣΤΟΧΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΗ 90 <70 >22%

22.7%

6.4%

14% ESC 2015

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163 Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ** ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL CHOL ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dl συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων **Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας ***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΚΤΟΣ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗΣ 10 mg LDL CHOL ~25% non-hdl CHOL ~20% TGs ~10% LDL CHOL 68 mg/dl non-hdl CHOL 104 mg/dl TGs 180 mg/dl

14% ESC 2015

Hazard ratio Distribution of achieved LDL-c levels (%) On-statin LDL-c levels and risk of major cardiovascular events 1.00 40 0.75 30 0.50 0.25 LDL-c levels Risk of major CV events 20 10 0 0 50 100 150 200 250 LDL-C (mg/dl) Boekholdt et al., JACC 2014 0

ESC 2015

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 3 Ασθενής 59 ετών διαβητικός με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και αλβουμινουρία υπό αγωγή με ατορβαστατίνη (40 mg/d) έχει LDL CHOL 73 mg/dl, HDL CHOL 34 mg/dl, TRG 210 mg/dl, non-hdl-c 115 mg/dl, A1C 6,8%, ουρικό 8,6 mg/dl & Creat 1,0 mg/dl (e-gfr 82 ml/min/1.73 m 2 )

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163 Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ** ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL CHOL ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dl συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων **Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας ***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL

31% reduction in major CV events in patients with elevated TG and low HDL-C ACCORD Lipid Fenofibrate was associated with a reduction in major CV events* in the subgroup of dyslipidaemic patients (TG 204 mg/dl and HDL-C 34 mg/dl) 18 31% RRR Simvastatin (n=456) Proportion with Event 16 14 12 10 8 6 4 2 0 TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) Simvastatin + Fenofibrate (n=485) HR 0.69, ARR 4.95% RRR: relative risk reduction 20 of these patients need to be treated for 5 years to prevent one event (NNT = 20) *Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ARR: absolute risk reduction 17.32% ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. 12.37%

Effect of fibrates in subgroups with (A) and without (B) dyslipidemia A total of 2428 fibrate-treated subjects (302 events) and 2298 placebo-treated subjects (408 events) with dyslipidemia were included in the analysis A Subgroups with Dyslipidemia B Complementary Subgroups Study Odds Ratio (95% CI) ACCORD ACCORD FIELD FIELD BIP BIP HHS HHS VA-HIT VA-HIT Summary 0.65 (0.54-0.78) -35% Summary 0.94 (0.84-1.05) -6% 0.16 0.25 0.40 0.63 1.00 1.58 0.16 0.25 0.40 0.63 1.00 1.58 LIPID CRITERIA FOR DYSLIPIDEMIA Trial Triglycerides cut-off (mg/dl) HDL cholesterol cut-off (mg/dl) FIELD 204 <40 in men; <50 in women BIP 200 <35 Helsinki Heart Study >204 <42 VA-HIT >180 <40 TG 200 mg/dl: 2.26 mmol/l; HDL 40 mg/dl: 1.0 mmol/l Sacks FM et al. N Engl J Med 2010

27%

ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗΣ 1 Χ 1 LDL CHOL κατά 7% non-hdl CHOL κατά 16% HDL CHOL κατά 8% TRG κατά 30% Ουρικού κατά 28% LDL CHOL 68 mg/dl non-hdl CHOL 97 mg/dl HDL CHOL 37 mg/dl TRG 147 mg/dl Ουρικό οξύ 6.2 mg/dl Μικρο- και Μακρο-αγγειακών επιπλοκών του ΣΔ2

Μακροχρόνια Αποτελέσματα της Πιογλιταζόνης στα Τριγλυκερίδια και την HDL Χοληστερόλη Διορθωμένες Μεταβολές σε Κύριες Μελέτες HDL * HDL HDL TG * TG TG * Σύγκριση με Placebo Glimepiride Glimepiride Μέση Παρακολούθηση 34.5 μήνες 72 εβδομάδες 18 μήνες Πρωτογενές κατ. Σημείο Σύνθετο καταληκτικό σημείο CIMT εξέλιξη Αθηροσκλήρωση *Median, statistically significant (P<0.05) vs comparator; Mean, statistically significant (P<0.05) vs comparator Mortality, MI, stroke, ACS, above-the-ankle amputation, endovascular/surgical intervention of coronary/leg arteries ACS=acute coronary syndrome; CHICAGO=Carotid intima-media thickness in Atherosclerosis using πιογλιταζόνη; CIMT=carotid intima-media thickness; HDL=high-density lipoprotein; MI=myocardial infarction; PERISCOPE=πιογλιταζόνη Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation; PROactive=PROspective πιογλιταζόνη Clinical Trial In macrovascular Events; SD=standard deviation 1. Dormandy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279-1289. 2. Mazzone T, et al. JAMA. 2006;296:2572-2581. 3. Nissen SE, et al. JAMA. 2008;299:1561-1573. 114

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 4 Ασθενής 49 ετών διαβητικός με PAD υπό αγωγή με ροσουβαστατίνη (5 mg Μ-Π-Μ) + εζετιμίμπη (10 mg/d) έχει LDL CHOL 120 mg/dl, HDL CHOL 35 mg/dl, TRG 250 mg/dl, non-hdl-c 170 mg/dl. Ο ασθενής εμφανίζει μυαλγίες με μεγαλύτερες δόσεις στατίνης

PCSK9i mab (alirocumab/evolocumab) Επιπρόσθετη LDL-C κατά 50-60%

1. ΕΓΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ LDL -C 100 mg/dl 2. ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΓΝΩΣΤΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ Ή ΧΝΝ Ή ΒΛΑΒΗ ΟΡΓΑΝΟΥ ΣΤΟΧΟΥ ΚΑΙ LDL-C 100 mg/dl 3. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ΚΑΙ LDL-C 130 mg/dl ΥΠΟ ΤΗ ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ ΔΟΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ (ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 40/80 mg, ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 20-40 mg) ΚΑΙ ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗΣ 10 mg 4. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ Ή ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ (HELLENIC SCORE > 5% Ή > 10%, ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΑ) ΜΕ ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΙΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ LDL-C 130 Ή 100 mg/dl, ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΑ ΥΠΟ ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕ ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΙΣ ΥΨΗΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ALIROCUMAB ή EVOLOCUMAB ΚΑΘΕ 2 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ s.c LDL CHOL ~ 50-60% Non-HDL CHOL ~ 50% LDL CHOL 60-55 mg/dl Non-HDL CHOL 85 mg/dl Όχι μυαλγίες

Randomization 1:1 to study drug End Of Study GLAGOV: Study Design Screening and placebo run-in period Clinically indicated coronary angiogram IVUS based on coronary angiogram results SC injection of 3 ml placebo Up to 4-week lipid stabilization period Assigned to background statin therapy Placebo SC every month N=423 Evolocumab 420 mg SC every month N=423 2 4 weeks Maximum 6 weeks D1 W4 W12 W24 W36 W52 W64 W76 W78 W80 EOS Study visits: Study drug was administered monthly at home or in the clinic Primary endpoint: 1,2 Nominal change in PAV from baseline to week 78 Key secondary endpoints: 1,2 Nominal change in TAV from baseline to week 78 Percentage of patients demonstrating regression (any reduction from baseline) in either PAV or TAV from baseline to week 78 Last dose of study drug Last IVUS procedure 1. Puri R, et al. Am Heart J. doi: 10.1016/j.ahj.2016.01.019. 2. ClinicalTrials.gov. NCT01813422. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01813422. Accessed March 15,2016.

Primary Endpoint: Percent Atheroma Volume P = NS P < 0.0001 P <0.0001 Statin monotherapy Statinevolocumab

Change Percent Atheroma Volume (%) Mean On-Treatment LDL-C vs. Change in PAV Locally Weighted Polynomial Regression (LOESS) Plot with 95% confidence limits On-Treatment LDL-C (mg/dl)

ALIROCUMAB 52 ALIROCUMAB

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΙΚΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ ΥΨΗΛΗ ΔΟΣΗ ΙΣΧΥΡΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ (Ή ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ) ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ LDL-C & NON-HDL-C ΝΑΙ ΣΥΝΕΧΙΣΗ ΑΓΩΓΗΣ ΟΧΙ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗΣ, ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗΣ, PCSK9 ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ