Φαρμακευτική Διαχείριση Μαιευτικής Αιμορραγίας Τι νεότερο.. Ευφημία Αθ. Ευωδιά Αναισθησιολόγος -Εντατικολόγος

Φαρμακευτική Διαχείριση Μαιευτικής Αιμορραγίας Τι νεότερο.. Ευφημία Αθ. Ευωδιά Αναισθησιολόγος -Εντατικολόγος

Στόχοι παρουσίασης Αιμόσταση και αιμοστατικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της κύησης Ορισμός μαιευτικής αιμορραγίας Χρήση νεότερων POint of Care (POC) tests- goal directed therapy (στόχο-κατευθυνόμενη θεραπεία) Διαχείριση αίματος, παραγώγων και παραγόντων πήξης για αντιμετώπιση μαιευτικής αιμορραγίας Νεότερα guidelines διαχείρισης περιεγχειρητικής αιμορραγίας ( ESA 2012-2013)

Αναισθησιολόγος και αιμορραγία.. Γιατί? Ιατροί περιεγχειρητικής περιόδου Εξοικειωμένοι μα φάρμακα, φλεβικές γραμμές Υπεύθυνοι για τις μεταγγίσεις διεγχειρητικά Οξεία διαταραχή πηκτικότητας (acute coagulopathy ) σε μείζονα μαιευτική αιμορραγία Νεότερες τεχνικές monitoring αιμόστασηςνεότερες τάσεις παγκοσμίως για ελάττωση μεταγγίσεων (μελέτη Αυστραλίας- USA αναισθησιολόγοι)

Περιεγχειρητική αιμορραγία 1. Χειρουργική: παράγοντας XIV αντιμετωπίζεται από τη χειρουργική ομάδα.. 2. Προκαλούμενη από διαταραχές πηκτικότητας: αντιμετωπίζεται από τον αναισθησιολόγο (+/- αιματολόγο) υπεύθυνος και για τη πρόληψη διαταραχών πηκτικότητας

The B-O-F-Sign BLOOD ON FLOOR

Sugical bleeding needs surgical treatment!!!

Αιμορραγία μετά τον τοκετό - Postpartum Haemorrhage Παραδοσιακός ορισμός: Απώλεια αίματος > 500 ml μετά από κολπικό τοκετό Ή Απώλεια αίματος > 1000 ml μετά από καισαρική τομή Σοβαρή μαιευτική αιμορραγία: απώλεια αίματος > 1500ml ή πτώση της Hb >4 gr/dl ή ανάγκη μετάγγισης 4 μονάδων ΣΕ Μαζική αιμορραγία: απώλεια αίματος 50% μέσα σε 3 ώρες ή ρυθμός απώλειας 150ml/min. Κάθε απώλεια αίματος ικανή να προκαλέσει ή προκαλεί αιμοδυναμική αστάθεια στη μητέρα. PPH: δύσκολη η εκτίμηση της απώλειας αίματος

Συχνότητα εμφάνισης μαιευτικής αιμορραγίας Η μαιευτική αιμορραγία συμβαίνει στο 6.5 % των τοκετών με καισαρική τομή Αποτελεί την σημαντικότερη αιτία μητρικού θανάτου- 143 000 θάνατοι/έτος Το 88% θα πεθάνει μέσα στις πρώτες 4 ώρες Berg et al: το 40% των θανάτων σχετιζόμενων με κύηση είναι δυνητικά προβλέψιμοι, ειδικά αυτοί που σχετίζονται με μαιευτική αιμορραγία Υψηλό ποσοστό νοσηρότητας στις ΜΕΘ Αιτία μαιευτικής υστερεκτομής

Μη ορατά όρια στη μείζονα μαιευτική αιμορραγία Class 1 <900cc Minimal symptoms Class 2 1200-1500cc Tachycardia, tachypnea Class 3 1800-2100cc Overt Hypotension, cold, clammy skin Class 4 2400cc Shock, absent BP

ΤΑΧΕΙΑ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ!!!! ΤΟ ΚΛΕΙΔΙ ΕΙΝΑΙ:

Αιτιολογία Τα τέσσερα Τ μνημονικά: Tone ατονία μήτρας: συχνότερο Tissue υπολειπόμενος ιστός Trauma τραύμα: ρήξη, συστροφή Thrombin διαταραχές πηκτικότητας

Διαταραχές πηκτικότητας σχετιζόμενες με μείζονα αιμορραγία Πρωτοπαθής: συνήθως πλέον γνωστή Δευτεροπαθής: Dilutional coagulopathy Απώλεια παραγόντων πήξης εξαιτίας της αιμορραγίας Απώλεια των υποστρωμάτων δράσης τους( RBCs or PLTs) The development of secondary coagulation disorders with delay in obstetric management is a crucial prognostic factor for the severity of PPH Solomon C et al: BJA 2012;109(6):851-63 Lange N et al: Obst & Gyn Survey 2012;67(7):426-436

Διάλυση αραίωση

Γιατί τέτοια στροφή στις διαταραχές πηκτικότητας?? ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΥΠΑΡΧΕΙ

Νεότερο μοντέλο καταρράκτη πήξης: 4 στάδια 1. Έναρξη 2. Ενίσχυση 3. Πολλαπλασιασμός 4. Σταθεροποίηση cell based model Δεν ισχύει η ενδογενής και η εξωγενής οδός της πήξης

Έναρξη TF (από βλάβη αγγείου) + VIIa (υπάρχει φυσιολογικά) X Xa Προθρομβίνη(ΙΙ) Θρομβίνη (IIa)

Ενίσχυση Η θρομβίνη ενεργοποιεί η ενεργοποίηση λαμβάνει χώρα στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων V, VIII, IX παραγωγή ακόμα μεγαλύτερης ποσότητας θρομβίνης

Πολλαπλασιασμός Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια παράγουν μεγάλο ποσό θρομβίνης Δρα στο ινωδογόνο, Ενεργοποίηση παράγοντα Ι και τον XIII Σχηματισμός διαλυτής ινικής

Σταθεροποίηση Ρόλος παράγοντα XIII Το ινώδες γίνεται αδιάλυτο

Εφιάλτης ο καταρράκτης της πήξης Contact Activation route (Intrinsic pathway) Tissue Factor (TF) route (Extrinsic pathway) Prothrombin Complex (FXa, FVa) Prothrombin Fibrinogen Plasmin Thrombin Soluble Fibrin Insoluble Fibrin FXIII FXIIIa

Μπορεί όμως να απλοποιηθεί..

Ποσοτική αναλογία παραγόντων πήξης στο πλάσμα..

Ινωδογόνο Υδατοδιαλυτή γλυκοπρωτεΐνη, ΜΒ 340ΚDa Παράγεται στο ήπαρ και αποθηκεύεται στα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα Φυσιολογική συγκέντρωση στο πλάσμα: 1.5-4 gr/lt Πρωτεΐνη οξείας φάσης ( λοίμωξη, χειρουργείο > 10 gr/lt, κύηση > 6 gr/lt)

Γιατί υπάρχει τόσο μεγάλη ανάγκη για ινωδογόνο? Διπλός λειτουργικός ρόλος: 1. Απαραίτητο στοιχείο για την ενεργοποίηση και τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων 2. Αποτελεί το υπόστρωμα της θρομβίνης για τη τελική δημιουργία του σταθερού αιμοστατικού θρόμβου.

Επίκτητες υποϊνωδογοναιμίες 1. Αυξημένη κατανάλωση (DIC,διαταραχές πηκτικότητας, ΟΛΛ, μαιευτικές επιπλοκές, εγκαύματα, καταστάσεις αιμορραγικής καταπληξίας, κτλ) 2. Μειωμένη παραγωγή: Παθήσεις ήπατος, θεραπεία με ασπαριγινάση 3. Μαζική μετάγγιση εξαιτίας αιμοαραίωσης (RBCs, colloids, crystalloids). Mar-13

Ρόλος θρομβίνης (ΙΙa) Διασπά το διμερές ινωδογόνο σε: FPA: διαχωρίζεται άμεσα και διαμορφώνει μονομερή ινώδους (fibrin I) FPB: σχηματισμός ινικής ΙΙ πολυμερισμός μονομερών ινώδους. Σε αυτό το στάδιο δρα ο XIII (τρανσαγλουταμινάση) που προκαλεί cross linking στα di-dimers και επιταχύνει τον πολυμερισμό. Τα πολυμερή ινώδους κάνουν τον θρόμβο πιο ελαστικό και ανθεκτικό. Η cross linked ινική αποτελεί το τελικό στάδιο της πήξης: δημιουργία αιμοστατικού θρόμβου.

Αλλαγές αιμοποιητικού συστήματος στη κύηση Αύξηση όγκου πλάσματος 40% Αύξηση RBCs 25% Φυσιολογική αιμοαραίωση Μείωση αιμοπεταλίων λόγω της αιμοαραίωσης και της κατανάλωσης αυτών στη μητροπλακουντιακή μονάδα

Παράγοντες πήξης στη κύηση vwf, VII, VIII, IX αυξάνουν I (ινωδογόνο): διπλασιάζεται η τιμή του μετά την 28 η εβδομάδα και παραμένει υψηλό τις πρώτες ημέρες λοχείας XII και V παραμένουν αναλλοίωτοι Πρωτεΐνη S μείωση της δραστικότητας Di Dimers προοδευτική αύξηση έως και τη 1 η εβδομάδα λοχείας ΥΠΕΡΠΗΚΤΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΚΥΗΣΗΣ

Εργαστηριακός έλεγχος πηκτικότητας στη κύηση Παραδοσιακός έλεγχος πηκτικότητας pt, INR, aptt ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ!!!!!??? ROTEM TEG MULTIPLATE POC tests

Εργαστηριακός έλεγχος Οι κλασικές εργαστηριακές εξετάσεις: Καθυστερούν τα αποτελέσματα pt, aptt, INR To ινωδογόνο μετράται ποσοτικά (Clauss method) και όχι ποιοτικά Τα αιμοπετάλια επίσης μετρώνται ποσοτικά αλλά δεν ελέγχεται η ποιότητα τους ΤΙ ΝΕΟΤΕΡΟ ΥΠΑΡΧΕΙ ΓΙΑ ΑΜΕΣΟ ΕΛΕΓΧΟ?

ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΥ ΘΡΟΜΒΟΥ Ποιότητα θρόμβου Μόνο η Θρομβοελαστογραφία/μετρία μας δίδει πληροφορίες για την ποιότητα του θρόμβου

Monitoring Πηκτικότητας- Περιστροφική Θρομβοελαστομετρία-Rotem Μέθοδος ανάλυσης των αιμοστατικών ιδιοτήτων του ολικού αίματος. Παρέχει πληροφορίες για: Το σχηματισμό του θρόμβου Την ταχύτητα σχηματισμού του θρόμβου Την ποιότητα του θρόμβου Την σταθερότητα του θρόμβου Την ινωδόλυση Οι κλασσικές εξετάσεις αιμόστασης ( ΡΤ,ΑΡΤΤ) ανιχνεύουν πότε πήζει το αίμα, ενώ η θρομβοελαστομετρία μας πληροφορεί πώς πήζει το αίμα και αν ο θρόμβος είναι και παραμένει σταθερός. POINT OF CARE TESTS EVIDENCE BASED MEDICINE

Στερεότητα θρόμβου 4,75 Πηγή φωτός Έλασμα Ψηφιακός αισθητήρας Κυβέττα Ρουλεμάν Έμβολο ROTEM αρχή λειτουργίας time Στερεότητα θρόμβου Ενεργοποίηση αιμόστασης Σταθερότητα θρόμβου ή ινωδόλυση

ROTEM ANALYSIS Βιολογικά συμβάντα Παράμετρος Ορισμός Πήξη Χρόνος πήξης CT(sec) Ο χρόνος από την αρχή της μέτρησης μέχρι την αρχή σχηματισμού του θρόμβου Δυναμική του σχηματισμού του θρόμβου Μέγιστη σταθερότητα θρόμβου Χρόνος σχηματισμού θρόμβου CFT(sec) Μέγιστη σταθερότητα θρόμβου MCF(mm) Ο χρόνος από την αρχή σχηματισμού του θρόμβου μέχρι το πλάτος του να φτάσει τα 20 mm Σταθερότητα θρόμβου Ινωδόλυση Μέγιστη λύση ML(%) Μείωση του όγκου του θρόμβου κατά τη διάρκεια της μέτρησης

Φυσιολογική αιμόσταση στο ROTEM 2 1 2 1 4 3 1 Φυσιολογικοί χρόνοι πήξης στο INTEM και στο EXTEM δεν ανιχνεύτηκε καμία μεταβολή στην ενεργοποίηση της πήξης 2 Φυσιολογικός σχηματισμός θρόμβου στο EXTEM και στο INTEM δυνητικός φυσιολογικός σχηματισμός θρόμβου 3 Φυσιολογικός σχηματισμός θρόμβου στο FIBTEM επαρκές ινωδογόνο / αναστολή πολυμερισμού του θρόμβου

INTEM Επιδράσεις της αιμοδιάλυσης Συγκεκριμένη θεραπεία Με χορήγηση Συμπύκνωμα ινωδογόνου Φυσιολογικός θρόμβος αιμοδιάλυση + ινωδογόνο Ασθενής θρόμβος στο ROTEM σε επίτοκο με αιμορραγία διόρθωση με χορήγηση ινωδογόνου SEM pictures by D Fries Innsbruck University Clinic 7g ινωδογόνο case report by B Haindl et al Munich University Clinic

Έχει θέση το ROTEM στη μαιευτική? Huissoud et al: Αύξηση του MCF Aύξηση του CA5, CA15 Καμία μεταβολή CA15 και στο clot lysis ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΥΗΣΗ

ROTEM στη μαιευτική αιμορραγία Δεν υπάρχουν ακόμη cut points στη βιβλιογραφία FIBTEM MCF <12 mm σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης μαιευτικής αιμορραγίας Huissoud et al:bjog 2009;116:1097-1102 Bauters et al: J Thromb Haem 2007;5(suppl)

Διαχείριση μαιευτικής αιμορραγίας ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ: χειρουργός ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ: αναισθησιολόγος ή /και αιματολόγος

Διαχείριση μαιευτικής αιμορραγίας έως τώρα 1 ης γραμμής αντιμετώπιση: 1. Μετάγγιση RBCs, FFP και PLTs 2. Μητροσυσπαστικά φαρμακα 3. Αναζωογόνηση με υγρά 4. Χειρουργικοί χειρισμοί

Διαχείριση Μαιευτικής αιμορραγίας Υγρά μητροσυσπαστικά Κρυσταλλοειδή κολλοειδή Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στη χορήγηση υγρών γιατί ειδικά με τα κολλοειδή προκύπτει σημαντική αιμοαραίωση μείωση παραγόντων πηκτικότητας δευτερογενείς διαταραχές πηκτικότητας αιμορραγία Br J Anaest 2008;100:307-314 Μητροσυσπαστικά: ωκυτοκίνη, μεθυλεργονοβίνη, προσταγλανδίνες, καρμπετοκίνη

Μετάγγιση παραγώγων αίματος: συνήθης τακτική Αναλογία RBCs: FFP:PLTS 1:1:1 ή 2:1 ή 1:3. στη βιβλιογραφία επικρατεί διχασμός Ανάλογα με την τιμή Ηb στόχος >8mgr/dl Ανάλογα με την κλινική εικόνα διεγχειρητικά τραύματος Solomon C et al: BJA 2012;109(6):851-63 Lange N et al: Obst & Gyn Survey 2012;67(7):426-436

Μαζική μετάγγιση Όταν μέσω αυτής γίνεται αντικατάσταση όλου του όγκου του αίματος εντός 4ώρου ή του 50% εντός μιας ώρας Αρκετά συχνή στην επείγουσα μαιευτική

Επιπλοκές μαζικής μετάγγισης δυνητικά θανατηφόρες Διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας: οξέωση Υπερκαλιαιμία Υπασβεστιαιμία ALI ARDS- TRALI- TACO Υποθερμία Διαταραχές πηκτικότητας από αραίωση Solomon C et al: BJA 2012;109(6):851-63 Lange N et al: Obst & Gyn Survey 2012;67(7):426-436

Απαραίτητες προυποθέσεις Διόρθωση υποθερμίας (Temp < 34 O C) Διόρθωση οξέωσης (ph < 7,2) Διόρθωση αναιμίας (Hb < 10 g/dl) Διόρθωση υπασβεστιαιμίας (Ca i < 1 mmol/l)

Rahmenbedingungen Hypothermia and acidosis synergistically impair coagulation in human whole blood. Dirkmann D, Hanke A, Görlinger K, Peters J Anest Analg 2008(6); 1627-32 Υποθερμία και οξέωση: ελάττωση της σταθερότητας του θρόμβου σημαντική μείωση της ταχύτητας σχηματισμού του θρόμβου

Οξέωση: επηρεάζει τα αιμοπετάλια και τους παράγοντες πήξης

Οξέωση: παραγωγή θρομβίνης & ph

Πως διαταράσσονται οι παράγοντες πήξης στη PPH? Πρωτοπαθείς νόσοι της πηκτικότητας συνήθως είναι γνωστές και οι μητέρες λαμβάνουν κατάλληλη αγωγή Υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης PPH σε ασθενείς με κληρονομικού τύπου βλάβες στον καταρράκτη της πήξης, όπως η νόσος vwf J Thromb Haemst.2007;5:1165-1169 BJOG. 2008;115:1265-1272

Μαιευτική αιμορραγία Σε μελέτες έχει δειχθεί ότι το ινωδογόνο αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα πρόγνωσης εμφάνισης μαιευτικής αιμορραγίας Όταν το επίπεδο του είναι < 2gr/lt, έχει PPV 100%. Wikkelsoe et al. The FIB-PPH trial: fibrinogen concentrate as initial treatment for postpartum haemorrhage: study protocol for a randomised controlled trialtrials 2012, 13:110.

Παρατεταμένη Ινωδόλυση ως αποτέλεσμα ανεπάρκειας FI Πρωτογενής: Δευτερογενής: DIC ΑΙΤΙΕΣ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΙΝΩΔΟΛΥΣΗΣ -θρομβολυτικοί παράγοντες - κακοήθεια - ηπατική ανεπάρκεια ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΕΞΕΣΗΜΑΣΜΕΝΗΣ ΙΝΩΔΟΛΥΣΗΣ: - Όλες οι αιτίες DIC - Τραύμα εγκεφαλικό - Αποκόλληση πλακούντα - Χειρουργείο καρδιάς - Ρήξη ανευρύσματος αορτής - Οξεία Προμυελοκυτταρική λευχαιμία

Διαταραχές πηκτικότητας δευτεροπαθώς λόγω της αιμορραγίας Κατανάλωση παραγόντων πήξης Αιμοδιάλυση αιμοαραίωση: ρόλος κολλοειδών διαλυμάτων (Voluveen, HES ) Οξέωση Υποθερμία Progressive dilutional coagulopathy + hypothermia + metabolic acidosis = lethal triad in massive blood loss

Πως μπορούμε να περιορίσουμε τις επιπλοκές της μαζικής μετάγγισης και της δευτεροπαθούς διαταραχής παραγόντων πήξης???

rfviia Thrombocytopenia Lack of factors Lack of fibrinogen Hyperfibrinolysis History Preconditions Treatment of surgical bleeding

Διόρθωση οξέωσης & υποθερμίας Χορήγηση τρανσαιμινικού οξέος (transamin) Χορήγηση ινωδογόνου -Riastap Χορήγηση Beriplex σύμπλοκο προθρομβίνης Χορήγηση Novo- Seven (ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa) DDAVP-δε έχει πλέον ένδειξη στη μείζονα αιμορραγία, εκτός εάν η ασθενής λαμβάνει αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα που δρουν στην μεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη των αιμοπεταλίων (Plavix, Iscover)

Τρανσαμιναιμικό οξύ - Transamin Σημαντικό ρόλο στo τελικό στάδιο του καταρράκτη της πήξης ( διαλυτή ινική αδιάλυτο ινώδες) Δόση 1 gr διεγχειρητικά και επανάληψη της δόσης 30 μετά αν η αιμορραγία επιμένει. Φθηνό φάρμακο Εύκολη χορήγηση Haleema Shakur et al:the WOMAN Trial (World Maternal Antifibrinolytic Trial): tranexamic acid for the treatment of postpartum haemorrhage: an international randomised, double blind placebo controlled trial. Trials. 2010; 11: 40.

Ινωδογόνο - Riastap (CSL Behring) Παράγεται από ανθρώπινο πλάσμα Αναλογία διαλυτής πρωτεΐνης >80% με προσθήκη αλβουμίνης ως σταθεροποιητικό Αποθήκευση σε θερμοκρασία <25 C, διαλύτης WFI Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Δρα όπως και το ενδογενές ινωδογόνο. Στο πλάσμα, η βιολογική ημιζωή του είναι 3 έως 4 ημέρες. Το προϊόν χορηγείται ενδοφλέβια Monitoring πριν τη χορήγηση: pt, ptt, μέτρηση ινωδογόνου(clauss method) Monitoring μετά τη χορήγηση: Di dimers, θρομβομετρία, rotem thromboelastography, μέτρηση ινωδογόνου(clauss method)

Συστάσεις για τη χορήγηση του: Υποκατάσταση σε συγγενή ανεπάρκεια ινωδογόνου Υποκατάσταση σε επίκτητη ανεπάρκεια ινωδογόνου: 1. Αυξημένη κατανάλωση 2. Μειωμένη παραγωγή: 3. Μαζική μετάγγιση εξαιτίας αιμοαραίωσης Όριο μετάγγισης 1 gr/lt. Κύηση 2 gr/lt Μέση δόση: 3-5gr για ενήλικα Urwyler et al: Minerva Anesth 2012;78:1-6 Gorlinger et al: Transfusion Medicine & Hemotherapy 2012;39:104-113 Levy et al: Anesth Analg 2012;114:261-74

Δοσολογία Ινωδογόνου(Riastap) Δόση έναρξης: σε μη γνωστά επίπεδα 70 mg /kgr βάρους σώματος ενδοφλέβια. Τύπος: Δόση ινωδογόνου (gr) = [Target level (gr/lt) - measured level (gr/l)] Όγκος πλάσματος (L) (40ml/kgr ΒW)

Ασφάλεια Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες είναι πυρετός και πονοκέφαλος(συχνότητα >1%) Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν είναι θρομβοεμβολικά επεισόδια συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της πνευμονικής εμβολής Αντενδείκνυται σε άτομα που έχουν αλλεργικές αναφυλακτικές αντιδράσεις στο Ινωδογόνο Prescribing Information. CSL Behring. 2009.

Riastap σε μαιευτικές αιμορραγίες

Οι περισσότεροι θάνατοι στην επείγουσα Μαιευτική παρατηρούνται όχι μετά από απότομες και μεγάλης ποσότητας αιμορραγίες, αλλά λόγω παρατεταμένης διάρκειας και εξαιτίας των καταστροφικών συνεπειών της κατανάλωσης παραγόντων πήξης. Acute coagulopathy

ΤΑΧΕΙΑ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ!!!! ΤΟ ΚΛΕΙΔΙ ΕΙΝΑΙ:

Αιμορραγία μετά το τοκετό- μαιευτική αιμορραγία Η συγκέντρωση του παράγοντα Ι (ινωδογόνο) θεωρείται ο σημαντικότερος βιολογικός δείκτης που σχετίζεται με την εμφάνιση και τη σοβαρότητα της μαιευτικής αιμορραγίας. Η θρομβοελαστομετρία αποτελεί το γρηγορότερο και αποτελεσματικότερο διαγνωστικό μέτρο διαταραχών της πηκτικότητας, τόσο κατά τη διάρκεια της μαιυετικής αιμορραγίας, όσο και για τα προβλήματα πηκτικότητας που εμφανίζονται δευτεροπαθώς. Επίσης κατευθύνει τη θεραπεία υποκατάστασης με ινωδογόνο. ΟObstetr and Gynecol Survey 2012;67(7):426-436

RiaSTAP Μηχανισμός Δράσης

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ.. Πως μπορούμε να βοηθήσουμε????

Ας μιλήσουμε και για αυτό το σκεύασμα και συνοψίζουμε..

Τι είναι το Beriplex P/N? Ανήκει στη κατηγορία των αντιαιμορραγικών φαρμάκων: «αντίδοτο» των αντιβιταμινών Κ: βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη Το Beriplex P/N, είναι συμπύκνωμα συμπλέγματος προθρομβίνης, Prothrombin Complex Concentrate (PCC)

Ενδείξεις Beriplex P/N ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ από αιμορραγίες σε επίκτητη ανεπάρκεια παραγόντων πήξης του συμπλόκου προθρομβίνης, όπως ανεπάρκεια που προκαλείται από θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ ή σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, όταν απαιτείται ταχεία αποκατάσταση της ανεπάρκειας. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ από αιμορραγίες σε συγγενή ανεπάρκεια οποιωνδήποτε από τους εξαρτώμενους από τη βιταμίνη Κ παράγοντες πήξης, όταν δεν διατίθενται εξειδικευμένα κεκαθαρμένα προϊόντα του παράγοντα πήξης Blood Transfusion 2009;7:325-334.

Επιλογές για την αναστροφή σε από του στόματος αντιπηκτικής αγωγής Συμπυκνώματα παραγόντων πήξης (Beriplex P/N) Περιέχει όλους τους παράγοντες πήξης που απαιτούνται σε συμπυκνωμένη μορφή Άμεση εφαρμογή είναι δυνατή Μικρός όγκος Προβλεπόμενο και μετρήσιμο αποτέλεσμα Ανασυνδυασμένος FVIIa Φαρμακολογική ενεργοποίηση της πήξης Μικρός όγκος Άμεση εφαρμογή δεν είναι δυνατή Όχι καθορισμένη δόση Βιταμίνη K Διαθέσιμο σε IV ή από το στόμα Εύκολα διαθέσιμο και φτηνό Χαμηλή ανταπόκριση και απρόβλεπτη Όχι κατάλληλο για επείγοντα Ανθρώπινο πλάσμα (FFP) Περιέχει παράγοντες που χρειάζονται και μερικούς που δε χρειάζονται Κίνδυνος μετάδοσης ιών και υπερογκαιμίας (TRALI) Χρειάζεται περισσότερος χρόνος παρασκευής και χορήγησης Κατά την διάρκεια της έγχυσης χρειάζεται παρακολούθηση του ασθενούς Μπορεί να αποτύχει να ολοκληρωθεί η αναστροφή της αντιπηκτικότητας Chest 2008;133:1605-1985: Pharmacology and Management of the VitK antagonists: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8 th ed).

Beriplex P/N: Συνιστώμενη δοσολογία 1 ml Beriplex P/N / kg Σ.Β Αύξηση παραγόντων VII και IX κατά περίπου 0,5 1% Αύξηση της τιμής Quick, και των παραγόντων II και X κατά περίπου 1 2% Η δόση θα εξαρτηθεί από την τιμή INR πριν την θεραπεία και την στοχευόμενη τιμή INR: Αρχική τιμή INR 2,0 3,9 4,0 6,0 > 6,0 Κατά προσέγγιση δόση ml/kg Σ.Β 1 1,4 2 Κατά προσέγγιση δόση IU (Παράγοντα IX)/kg Σ.Β 25 35 50 Αποκατάσταση αιμόστασης εντός 30 μετά τη χορήγηση και Διατηρείται για ~6-8 ώρες. Χορηγείται ενδοφλεβίως (IV) Μέγιστος χρόνος χορήγησης 210 IU/min (~8.4 ml/min) Beriplex P/N Summary of Product Characteristics Pabinger et al,j Thromb Hemost 2007

Συσκευασία και τιμή 1 Συσκευασία: Φιαλίδιο 500IU (λυόφιλο) + 20ml ύδωρ για ενέσιμα Νοσοκομειακή Τιμή: 180 /vial Ενδεικτικά η τιμή μιας μονάδας FFP είναι 200

Κλινικές μελέτες

Beriplex P/N Φάση I ΦK μελέτη: γρήγορη και σταθερή αύξηση στους παράγοντες πήξης FVII (%) FII (%) FIX (%) FX (%) 200 150 100 50 250 200 150 100 200 150 100 50 300 Mean PCC infusion 200IU/min; Mean PPC dose 150 ml (3750IU) 200 100 Pre 5 10 15 30 60 2 6 12 18 24 48 72 96 144 i.v. PCC Λεπτά: Μετά-την έγχυση Χρόνος Ώρες: Μετά-την έγχυση Ostermann et al. Thromb Haemost 2007; 98: 790 7

Median τιμές παραγόντων πήξης (IU/dL) Median τιμές παραγόντων πήξης (IU/dL) Επείγουσα αναστροφή της από του στόματος αντιπηκτικότητας: FFP vs PCCs Προ-θεραπείας Μετά-θεραπείας FFP (800 ml) PCC (25 50 IU FIX/kg) 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 II VII IX X Factor 0 II VII IX X Factor Makris et al. Thromb Haemost 1997; 77: 477 80

IU/mL Beriplex P/N Μελέτη φάσης III: επίπεδα παραγόντων πήξης και θρομβοανασταλτών 1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 Πριν 30 mins 1 h 3 h 6 h 12 h 24 h 48 h Χρόνος Factor II Factor VII Factor IX Factor X Protein C Protein S Pabinger et al. J Thromb Hemost,2008

Μέσο INR ± SD Beriplex P/N Μελέτη φάσης III: ανταπόκριση INR 10 9 8 7 6 5 4 3 2 25 IU/kg (INR = 2.0 3.9) 35 IU/kg (INR = 4.0 6.0) 50 IU/kg (INR >6.0) 1 0 3 Πριν την έγχυση 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Χρόνος μετά το τέλος της έγχυσης (ώρες) 42 45 48 Pabinger et al. J Thromb Hemost 2008

Levy et al.anesthesiology 2008;109:918-26.

Beriplex σε σοβαρή αιμορραγία: μείωση μεταγγίσεων David Bruce, Tim Nokes: Beriplex P/N in severe bleeding: experience in a large tertiary hospital. Critical Care 2008;12:R 105

KS Schick et al: Prothrombin complex concentrate in surgical patients: retrospective evaluation of vitamin K antagonist reversal and treatment of severe bleeding. Critical Care 2009;13:R191. Η θεραπεία με PCC μειώνει ικανοποιητικά το INR σε ασθενείς που χρήζουν επείγουσα αναστροφή της πηκτικότητας και σε αυτούς που αιμορραγούν. Η κλινική βελτίωση στη κατάσταση της πήξης ήταν θεαματική Η χορήγηση του PCC ήταν απόλυτα ασφαλής σε αυτή τη μελέτη, χωρίς αναφορά σε επιπλοκές.

Περιεγχειρητική χορήγηση PCC: Γιατί? I. Ασθενείς σε αγωγή με κουμαρινικά (αντιβιταμίνες Κ) και ενεργό αιμορραγία, απειλητική για τη ζωή τους π.χ. ενδοεγκεφαλική αιμορραγία ή αιμορραγία γαστρεντερικού ΙΙ. Μείζονα χειρουργική αιμορραγία ή περιεγχειρητικές αιμορραγικές επιπλοκές σε ασθενείς με παρατεταμένο χρόνο προθρομβίνης (PT) [υψηλό INR]

PCCs και κίνδυνος θρόμβωσης: Τι φταίει? Στη βιβλιογραφία επικρατεί διχογνωμία για το ποιο από τα συστατικά μπορεί να είναι υπεύθυνο Τα νεότερα PCCs όμως λόγω των ανασταλτών της πήξης παρουσιάζουν ελάχιστες θρομβωτικές επιπλοκές Η προθρομβίνη φαίνεται να αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα Dielis AW,Castoldi E.Thromb Haemost 2008,6:125-131 Οι επαναλαμβανόμενες δόσεις φαίνεται ότι προκαλούν άθροιση των παραγόντων II και X, λόγω των μεγαλύτερων χρόνων ημίσειας ζωής τους ( 60 και 30 ώρες αντίστοιχα, σε σύγκριση με τις 6 ώρες για τον παράγοντα VII και τις 20 ώρες για τον παράγοντα IX) Sarensen et al.critical care 2011,15:201-210.

Πρόληψη εμφάνισης θρομβοεμβολικών επιπλοκών με τη χρήση PCCs 1. Συvχορήγηση βιταμίνης Κ 2. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατοπάθεια παρακολούθηση δραστικότητας αντιθρομβίνης ΙΙΙ και ανάλογη χορήγηση της ( πλεονέκτημα νεότερων PCCs) 3. Θρομβοελαστογραφία / θρομβοελαστομετρία 4. Δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με DIC ή ιστορικό εμφάνισης HIT. Sorensen et al.critical Care 2011,15:201-210

Beriplex έχει θέση στη PPH? Σε μείζονα αιμορραγία Mείωση των πολλαπλών μεταγγίσεων και πρόληψη επιπλοκών τους Monitoring INR POC test: ROTEM Mercier FJ, Bonnet MP:Use of clotting factors and other prohemostatic drugs for obstetric hemorrhage. Curr Opin Anaesthesiol. 2010 Jun;23(3):310-6.

Novo Seven- ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa Recombinant factor VIIa (60-90 microg/ kg) χορηγείται ως rescue therapy πριν την απόφαση της υστερεκτομής. Μη άμεσα διαθέσιμο σε κάθε νοσοκομείο Karalapillai D, Popham P.Recombinant factor VIIa in massive postpartum haemorrhage. Int J Obstet Anesth. 2007 Jan;16(1):29-34 Burad Jyoti et al: Indian J Anaesth 2012;56(1):69-71

rfviia Wonderweapon???

φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα Τι να δώσω? Πόσο να δώσω? Σύμπλεγμα παραγόντων Προθρομβίνης (PCC): FII, FVII, FIX, FX -Beriplex Πόσο συχνά να δώσω? Είναι Αποτελεσματικό? συμπύκνωμα αιμοπεταλίων desmopressin aprotinin protamin.. Συμπύκνωμα Ινωδογόνου:FI Riastap

φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα κόστος Τι να δώσω?? Πόσο να δώσω? 360-720 EUR/ εφαρμογή 200 EUR /μονάδα 600 EUR /μονάδα Πόσο συχνά να δώσω? 30-100 EUR /μονάδα είναι αποτελεσματικό? Σύμπλεγμα παραγόντων Προθρομβίνης (PCC): FII, FVII, FIX, FX -Beriplex 600-1200 EUR / εφαρμογή Συμπύκνωμα Ινωδογόνου:FI Riastap συμπύκνωμα αιμοπεταλίων desmopressin aprotinin protamin

φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα κίνδυνοι Τι να δώσω?? Πόσο να δώσω? αλλεργία TRALI αλλεργία Βακτηριακή μόλυνση συμπύκνωμα αιμοπεταλίων Πόσο συχνά να δώσω? αλλεργία θρόμβωση Είναι αποτελεσματικό? Σύμπλεγμα παραγόντων Προθρομβίνης (PCC): FII, FVII, FIX, FX -Beriplex desmopressin aprotinin Συμπύκνωμα protamin Ινωδογόνου:FI

Στοχευμένη θεραπεία..

rfviia Χαμηλά αιμοπετάλια Ελλειψη από παράγοντες πήξης Ελλειψη ινωδογόνου Υπερινωδόλυση Hb ιστική οξυγόνωση Συνθήκες (ph,ca,θερμ) Χειρουργική αντιμετώπιση

Pr. Kozek et al: ESA + ETPOS STUDY Νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες από την ESA για αντιμετώπιση διεγχειρητικής αιμορραγίας σε κάθε περίπτωση.

Μαιευτική αιμορραγία- νέες κατευθυντήριες οδηγίες 2012-2013 Έγκαιρη αναγνώριση σοβαρής αιμορραγίας είναι καθοριστικής σημασίας ( 3 D). Διατήρηση βέλτιστης τιμή αιμοσφαιρίνης σε εν εξέλιξη αιμορραγία προλαμβάνει ανεπάρκεια οργάνων (2D). Ισχαιμία μυοκαρδίου πρέπει να θεωρείται ύποπτη μετά από μαιευτική αιμορραγική καταπληξία ( 2D). Σε μαζική απώλεια αίματος απαιτείται στενή παρακολούθηση της αιμοσφαιρίνης για αποφυγή υπερδιόρθωσης (2D). Κάθε μονάδα αίματος πρέπει να καταγράφεται και να δικαιολογείται η χορήγησης της (2 D). Στόχος Hb=8 gr/dl (2B)

Ρόλος ινωδογόνου. Ινωδογόνο <2 g/lt σε PPH ταυτοποιεί επίτοκες υψηλού κινδύνου εμφάνισης μαιευτικής αιμορραγία (2 C). Χαμηλά επίπεδα ινωδογόνου σε εμφάνιση μαιευτικής αιμορραγίας συνδυάζονται με μεγαλύτερη απώλεια αίματος ( 2 D).

Αιμοπετάλια Επιμένων χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων μέσα στο 1 ο 24ωρο της PPH ταυτοποιεί ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για ανάπτυξη σοβαρής PPH(2 C). Αιμοπετάλια <100 000 μl/lt τη στιγμή του τοκετού σε συνδυασμό με ινωδογόνο <2.9 g/lt, ταυτοποιεί αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης PPH (2 D).

Εργαστηριακός έλεγχος aptt και PT έχουν χαμηλή προγνωστική αξία στη PPH (2C). Το FIBTEM προσφέρει ταχέως και ασφαλώς τη μέτρηση του ινωδογόνου ( 2D). Thromboelastometry μπορεί να ταυτοποιήσει την διαταραχή πηκτικότητας στη μαιευτική αιμορραγία και να καθοδηγήσει τη θεραπεία που θα ακολουθηθεί (4 D).

Transamin Η χορήγηση Tranexamic acid (1 g) IV 10 20 min πριν την ΚΤ μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη διεγχειρητική απώλεια αίματος ( 1 B). Η χορήγηση τρανσαμιναιμικού οξέος μειώνει την απώλεια αίματος, τη διάρκεια αιμορραγίας και τον αριθμό των μονάδων μετάγγισης στις πρώτες 42 μέρες μετά το επεισόδιο της PPH ( 1 A).

PCCs - FXIII PCC μπορούν να χρησιμοποιηθούν μαζί με άλλους παράγοντες για θεραπεία της οξείας διαταραχής πηκτικότητας σε απειλητική για τη ζωή μαιευτική αιμορραγία (level of evidence 3; grade of recommendation D).

rfviia rfviia χρησιμοποιείται ως rescue θεραπεία για αποφυγή διαταραχών πηκτικότητας δευτεροπαθώς ( 2 D). rfviia μπορεί να χορηγηθεί ως τελική λύση πριν την υστερεκτομή (3 D). Τα επίπεδα του ινωδογόνου και των αιμοπεταλίων πρέπει να έχουν υποκατασταθεί πριν τη χορήγηση του rfviia ( 3D). rfviia ενέχει κίνδυνο θρομβοεμβολής, ο οποίος πρέπει να συνυπολογισθεί ( 1 B).

Συμπερασματικά Πρώιμη αναγνώριση pt & ptt χαμηλός προγνωστικός δείκτης Ινωδογόνο <2 gr/lt υψηλός προγνωστικός δείκτης εμφάνισης μαιυετικής αιμορραγίας Multi- transfusion protocol σε μαζική αιμορραγία απειλητική για τη ζωή Υψηλό ποσοστό ινωδόλυσης και διαταραχών πηκτικότητας: monitoring με ROTEM

Intensive Care Med (2011) 37:572 582. Θεραπευτικές επιλογές σε μαζική αιμορραγία Προφύλαξη από περιβαλλοντικούς παράγοντες Εξασφάλιση ιστικής οξυγόνωσης Μπλοκάρισμα ινωδόλυσης Core temperature >34C ph >7.2 Ion Ca2> 0.9 mmol/l prbc (functionally, Hb [6 8] g/dl; but haemostatically in massive bleeding, Hct >30% or Hb>10 g/dl Transamin 1 g in 10 min & 1 g over 8 h ή 15-30 mgr/kgr BW ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΗΞΗΣ 1. FFP:20-30ml/kgr BW 2. RIASTAP: 2-6 gr, target >1.5 gr/lt 3. BERIPLEX: 20-25U/kgr BW a. FXIII= 15-20U/kgr BW b. DDAVP= 0.3μgr/kgr σε 30 min Ανεξέλεγκτη αιμορραγία ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ Σε ανεξέλεγκτη αιμορραγία ΕΠΙΛΕΓΜΕΝΑ & ΜΕΛΕΤΗΜΕΝΑ ΌΧΙ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗ rfviia initially 90 μg/kgbw

Διαχείριση περιεγχειρητικής αιμορραγίας και διαταραχών πηκτικότητας POC 1. Ιστορικό επιτόκου (ιατρικό και σχετιζόμενο με διαταραχές πηκτικότητας) 2. Χρήση εάν είναι εφικτό POC diagnostics (ROTEM, Multiplate) 3. Γρήγορες, εφικτές, αποτελεσματικές και ακριβείς goal-directed αιμοστατικές παρεμβάσεις ζυγίζοντας πάντα κόστος vs όφελος (η χρήση τρανσαμιναιμικού οξέος και παραγόντων πήξης όπως τα σύμπλοκα και το ινωδογόνο) 4. Χρησιμοποίηση αλγορίθμων διαγνωστικών και θεραπευτικών για τη σωστή διαχείριση περιεγχειρητικών μεταγγίσεων και διαχείρισης των διαταραχών πηκτικότητας. 5. DON T TREAT NUMBERS!!!!!!!!!!!

Σημεία κλειδιά: Η εφαρμογή οργανωμένης στρατηγικής μεταγγίσεων διεγχερητικά είναι ωφέλιμη για τη μείωση της θνητότητας.(level of evidence 1++; grade of recommendation A). Η εφαρμογή αλγορίθμων για τη διαχείριση διαταραχών πηκτικότητας και μεταγγίσεων (βασισμένες σε θρομβοελαστομετρία) μειώνει τα κόστη σχετιζόμενα με μετάγγιση στο τραύμα, στη καρδιοχειρουργική, στις μεταμοσχεύσεις και στις μαιευτικές αιμορραγικές επιπλοκές. (level of evidence 1-; grade of recommendation B).

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ