Αντιδιαβητικη αγωγη και καρδιαγγειακη νο σος: Νε οι σταθμοι στο ενδιαφε ρον ταξι δι

Αντιδιαβητικη αγωγη και καρδιαγγειακη νο σος: Νε οι σταθμοι στο ενδιαφε ρον ταξι δι Δρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος με εξειδίκευση στον ΣΔ Διευθυντής Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ και υπεύθυνος ιατρείου διαβήτη και παχυσαρκίας Γενικό Νοσοκομείο Νέας Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Ο ομιλητής 1. Την τελευταία 5ετία συμμετείχε σε συμβουλευτικές ομάδες των φαρμακευτικών εταιρειών Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra-Zeneca, ΕΛΠΕΝ, Novartis καθώς και σε European Advisory Board της MSD. (Mid European Region) 2. Την τελευταία 5ετία έχει λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες από τις εταιρείες Sanofi, ΒΙΑΝΕΞ/MSD, Astra- Zeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, ΕΛΠΕΝ, Boehringer- Ingelheim, Angelini, Novartis, Mylan, Galenica, Novartis Cyprus, Αλέκτωρ Κύπρου.

Το ταξίδι της αντιδιαβητικής αγωγής προς την καρδιοαγγειακή προστασία

Διάρθρωση ομιλίας Με ρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακη νο σος Με ρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Γ Επίδραση παλαιότερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Δ Επίδραση νεώτερων παραγόντων στην καρδιοαγγειακή νόσο

Το μέγεθος του προβλήματος ΚΑ Νόσος ΣΔ ως μείζων παράγων ΚΑ κινδύνου Παθοφυσιολογία

7 Η καρδιοαγγειακή νόσος αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα. 7.4 εκ. Λόγω ΣΝ 31% λο γω ΚΑΝ 6.7 εκ. Λόγω ΑΕΕ Θάνατοι από κάθε αιτία παγκοσμίως το 2012 ~56 εκατομμύρια

Hazard ratio (95% CI) (diabetes vs no diabetes) ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Η επίπτωση του ΣΔ αυξάνει, και η ΚΑ νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου σε αυτά τα άτομα. Θνητο τητα που σχετι ζεται με τον ΣΔ (n=820,900) 3 3 2 1 Θα αυξηθούν σε 642 εκατομ. 2040 1 0 ΚΑ θάνατοι Ολικοί θάνατοι CI, confidence interval; CV, cardiovascular 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015; www.idf.org/diabetesatlas (accessed 15 December 2015); 2. Centers for Disease Control and Prevention 2011; 3. Seshasai SR et al. N Engl J Med 2011;364:829

Καρδιοαγγειακή νόσος και σακχαρώδης διαβήτης ~65% θανάτων οφει λονται στην ΚΑΝ Θάνατοι απο ΣΝ 2- ε ως 4-φορε ς ΚΑ επιπλοκε ς απο τον ΣΔ τύπου 2 Αύξηση κινδύνου ΑΕΕ 2- ε ως 4-φορε ς Καρδιακη ανεπάρκεια 2- ε ως 5-φορε ς Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41. Centers for Disease Control (CDC). www.cdc.gov.

Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί κοινή και αρχική βλάβη των επιπλοκών Αναδιαμόρφωση Υπερτροφία Μυοκαρδιακό έμφραγμα Καρδιακή ανεπάρκεια Αναδιαμόρφωση πλάκα ΠΑΝ TIA, ΑΕΕ Μικρολευκωματινουρία / Ήπια ΝΝ Λευκωματουρία ΤΣΝΑ Φυσιολογικά Παράγοντες κινδύνου Υποκλινική βλάβη οργάνων Κλινικά επεισόδια Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία «οδηγεί» την αθηρωσκλήρυνση Η αθηρωσκλήρυνση στον ΣΔ τύπου 2 επιταχύνεται από την υπεργλυκαιμία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, την φλεγμονή και την διαβητική δυσλιπιδαιμία.

Σχέση ΣΔ και καρδιαγγειακού κινδύνου Γλυκόζη Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αθηρωματική πλάκα Ευάλωτη Αθηρωματική πλάκα Ρήξη πλάκας (ευάλωτη) Δυσλειτουργία οργάνων (πχ διαβητική μυοκαρδιοπάθεια) Αρτηριακή πίεση Κάπνισμα Υπογλυκαιμία Αύξηση Σωματικού Βάρους Κατακράτηση υγρών Άλλες δράσεις; Υπερχοληστερολαιμία ΣΔ Γλυκόζη Αντίσταση στην ινσουλίνη Θρομβοφιλία Δυσλιπιδαιμία Φλεγμονή

Τα άτομα με ΣΔ έχουν αυξημένο κίνδυνο Καρδιακής Ανεπάρκειας 2 5 Τα άτομα με ΣΔ έχουν αυξημένο κίνδυνο (2- έως 5-φορές) εμφάνισης ΚΑ 1 Ο ΣΔ αυξάνει 60 80% την θνητότητα σε άτομα με ΚΑ 2,3 * *Synthesised based on data from two clinical studies see Notes for details CV, cardiovascular; HF, heart failure 1. Kannel WB et al. Am J Cardiol 1974;34:29; 2. Cubbon RM et al. Diab Vasc Dis Res 2013;10:330; 3. MacDonald MR et al. Eur Heart J 2008;29:1377

Επιβι ωση ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Ο ΣΔ επιδεινώνει την πρόγνωση της ΚΑ 1.0 LVEF 50% 1.0 LVEF <50% 0.8 ΣΔ Όχι ΣΔ 0.8 ΣΔ Όχι ΣΔ 0.6 0.4 0.6 0.4 0.2 p=0.0322 RR=1.41 0.2 p<0.0001 RR=1.73 0.0 0 2 4 6 8 10 12 Χρο νος (ε τη) 0.0 0 2 4 6 8 10 12 Χρο νος (ε τη) HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction Varela-Roman A et al. Eur J Heart Failure 2005;7:859

Adjusted HR ± 95% CI Adjusted HR ± 95% CI Adjusted HR ± 95% CI ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Μειωμένη egfr στα άτομα με ΣΔ σχετίζεται με θνητότητα και ESRD 0 8 4 2 1.5 1 Mortality and egfr All-cause mortality No diabetes, 95% CI Diabetes, 95% CI 15 30 45 60 75 90 105 120 egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) 64 32 16 8 4 2 1 0.5 0 ESRD and egfr 15 30 45 60 egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) 8 Cardiovascular mortality 4 2 1.5 1 0 15 30 45 60 75 90 105 120 egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) HRs adjusted for age, sex, race, smoking, history of cardiovascular disease, serum total cholesterol concentration, body-mass index and albuminuria egfr, estimated glomerular filtration rate; ESRD, end-stage renal disease; HR, hazard ratio. Fox CS et al. Lancet 2012;380:1662

Adjusted HR ± 95% CI Adjusted HR ± 95% CI ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Adjusted HR ± 95% CI Αυξημένη UACR στα άτομα με ΣΔ σχετίζεται με θνητότητα και ESRD Mortality and UACR ESRD and UACR 8 All-cause mortality No diabetes, 95% CI Diabetes, 95% CI 64 32 No diabetes, 95% CI Diabetes, 95% CI 4 2 1.5 1 0 2.5 5 10 30 300 1000 16 8 4 2 1 0.5 0 10 20 30 300 1000 3000 UACR (mg/g) UACR (mg/g) 8 Cardiovascular mortality 4 2 1.5 1 0 2.5 5 10 30 300 1000 UACR (mg/g) HRs adjusted for age, sex, race, smoking, history of cardiovascular disease, serum total cholesterol concentration, body-mass index and albuminuria ESRD, end-stage renal disease; HR, hazard ratio; UACR, urine albumin-to-creatine ratio. Fox CS et al. Lancet 2012;380:1662

Προσδόκιμο επιβίωσης μειώνεται 12 έτη σε ασθενείς με ΣΔ και προηγούμενο ΚΑΝ * 60 yrs Τε λος ζωη ς Όχι ΣΔ ΣΔ 6 yrs ΣΔ+ ΟΕΜ 12 yrs In this case, CVD is represented by MI or stroke *Male, 60 years of age with history of MI or stroke CVD, cardiovascular disease; MI, myocardial infarction The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52

Έτη ζωής απωλεσθέντα ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Ο ΣΔ σχετίζεται με απώλεια ετών ζωής 7 Άνδρες Μη-αγγειακοί θάνατοι 7 Γυναι κες 6 Αγγειακοί θάνατοι 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 40 50 60 70 80 90 0 0 40 50 60 70 80 90 Ηλικία (έτη) Ηλικία (έτη) Κατά μέσο όρο, ένας άνδρας με ΣΔ ηλικίας 50 ετών χωρίς ιστορικό ΚΑ νόσου είναι 6 έτη νεώτερος όταν πεθαίνει από έναν συνομίληκο του χωρίς ΣΔ.

Διάρθρωση ομιλίας Με ρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Με ρος Β Επι δραση εντατικη ς θεραπει ας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακη νο σο Με ρος Γ Επίδραση παλαιότερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Δ Επίδραση νεώτερων παραγόντων στην καρδιοαγγειακή νόσο

Πολλές ιστορικές μελέτες ΚΑ επεισοδίων στον ΣΔ εστίασαν στην σύγκριση εντατικού vs συμβατικού ελέγχου ADVANCE 5 ACCORD 4 Ημερομηνι α εισο δου 1 ου ασθενούς 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 UGDP 1 UKPDS 2 VADT 3

Οι μεγάλες μελέτες του ΣΔ είχαν διαφορετική διάρκεια και χαρακτηριστικά ΚΑ κινδύνου Μελε τη N Duration of follow-up (years) Γλυκαιμικο ς στο χος Εντατική θεραπεία UKPDS 1 3,867 10.0 * FPG < 110 mg% ADVANCE 2 11,140 4.3 * HbA 1c 6.5% ACCORD 3 10,251 3.5 HbA 1c < 6.0% VADT 4 1,791 5.6 * HbA 1c 6% Συνήθης θεραπεία FPG < 270 mg% Σύμφωνα με τοπικές οδηγίες HbA 1c 7.0 7.9% HbA 1c 8 9% Κριτη ρια εισαγωγη ς Νεοδιαγνωσμένοι με ΣΔ τ2. ΣΔτ2 και μακροαγγειακή ή μικροαγγειακή νόσο ή 1 παράγοντα κινδύνου ΚΑΝ ΣΔτ2 και ΚΑΝ ή 2 παράγοντες κινδύνου ΚΑΝ Μακράς διάρκειας αρρύθμιστος ΣΔ

Διαφορετικοί πληθυσμοί στις επόμενες μελέτες

HR (95% CI) ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ UKPDS: Στην μακροχόνια παρακολούθηση, σημαντική μείωση των ΕΜ με αρχικά εντατικοοιημένο έλεγχο EM θανατηφο ρο η ο χι : Εντατικοποιημε νη θεραπει α 1.4 1.2 RR 0.84 p = 0.052 RR 0.85 p = 0.01 1.0 0.8 0.6 0.4 No. of events Conventional therapy Sulphonylurea insulin 1997 1999 2001 2003 2005 2007 186 387 212 450 239 513 271 573 296 636 319 678 Overall values at the end of the study in 1997 Annual values during the 10-year post-trial monitoring period

Προοπτικές μελέτες εντατικής ρύθμισης : ΜΙΚΡΗ ΜΕΙΩΣΗ ΚΑΝ Μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 27,049 άτομα και 2370 μει ζονα αγγειακά επεισο δια Trials Number of events (annual event rate, %) More intensive Less intensive ΔHbA 1c (%) Major cardiovascular events * ACCORD 352 (2.11) 371 (2.29) -1.01 ADVANCE 557 (2.15) 590 (2.28) -0.72 UKPDS 169 (1.30) 87 (1.60) -0.66 VADT 116 (2.68) 128 (2.98) -1.16 Overall 1194 1176-0.88 Stroke Overall 378 370-0.88 Myocardial infarction Overall 730 745-0.88 Hospitalised/fatal heart failure Overall 459 446-0.88 Favours more intensive Favours less intensive Overall HR (95% CI) 0.91 (0.84 0.99) 0.96 (0.83 1.10) 0.85 (0.76 0.94) 1.00 (0.86 1.16) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio (95% CI)

Προοπτικές μελέτες εντατικής ρύθμισης : ΟΧΙ ΜΕΙΩΣΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ Μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 27,049 άτομα και 2370 μει ζονα αγγειακά επεισο δια Trials Number of events (annual event rate, %) More intensive Less intensive HbA 1c (%) All-cause mortality ACCORD 257 (1.41) 203 (1.14) -1.01 ADVANCE 498 (1.86) 533 (1.99) -0.72 UKPDS 123 (0.13) 53 (0.25) -0.66 VADT 102 (2.22) 95 (2.06) -1.16 Overall 980 884-0.88 Cardiovascular death ACCORD 137 (0.79) 94 (0.56) -1.01 ADVANCE 253 (0.95) 289 (1.08) -0.72 UKPDS 71 (0.53) 29 (0.52) -0.66 VADT 38 (0.83) 29 (0.63) -1.16 Overall 497 441-0.88 Favours more intensive Favours less intensive Overall HR (95% CI) 1.04 (0.90 1.20) 1.10 (0.84 1.42) 0.5 1.0 2.0 Hazard ratio (95% CI)

ΕΝΤΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗΝ UKPDS : ΤΙ ΣΧΕΣΗ ΕΧΕΙ ΜΕ ΤΗΝ ΣΗΜΕΡΙΝΗ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΠΡΑΚΤΙΚΗ; 4209 άτομα. Ταξινόμηση ανάλογα με το ΣΒ 942 υπέρβαροι/ παχύσαρκοι έλαβαν μετφορμίνη 1138 συμβατικη θεραπει α με στο χο <270 mg% ΑΡΧΙΚΑ ΔΙΑΙΤΑ 702 Τυχαιοποι ηθηκαν μετά την αρχικη φάση με σκοπο <270 mg% 370 SU 259 Ins 79 Met 2729 συμβατική θεραπεία με στόχο <270 mg& 1234 σε 15 κέντρα 619 χλωροπροπαμίδη 1579 SU 1156 ινσουλίνη 615 γλιβενκλαμίδη 339 σε 6 κέντρα 169 χλωροπροπαμίδη 339 Πρώιμη έναρξη ινσουλίνης 170 γλιπιζίδη

ACCORD-Εντατική θεραπεία Όριο εντατικοποίησης Ομάδα Εντατική θεραπεία A1C Στόχος A1C < 6% > 5.9% > 50% των αποτελεσμάτων SMBG/4 ημέρες Νηστείας > 100 Ή 2 ώρες PP > 140 Rx μειώνεται ο ταν υπάρχει σημαντικη υπογλυκαιμι α. Ακόμα και αν A1C είναι <6.0 ACCORD-Συμβατικη θεραπει α Όριο δράσης Ομάδα A1C στόχος A1C Συνήθης θεραπεία 7-7.9% >8.0% 6.5%-6.9% X 2 Ή < 6.5% Αύξηση RX Μείωση Rx αν: Σάκχαρο νηστείας < 90 ή Συμπτωματική υπογλυκαιμία Μόνο αν λαμβάνει ινσουλίνη ή εκκριταγωγό.

ACCORD: ποια φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν Ασθενει ς (%) Εντατικοποιημένη θεραπεία (n = 5128) Μετφορμι νη 94.7 86.9 Εκκριταγωγο 86.6 73.8 Γλιταζο νη (Ροσιγλιταζο νη) 91.7 58.3 α-glucosidase inhibitor 23.2 5.1 Ινκρετι νη (Εξενατι δη) 17.8 4.9 Σταθερή θεραπεία (n = 5123) Μετφορμίνη Ροσιγλιταζόνη Γλιμεπιρίδη Ρεπαγλινίδη Ακαρβόζη Ινσουλίνη Glargine Ινσουλίνη Aspart Ινσουλίνη 70/30, N, R Εξενατίδη Ινσουλι νη 77.3 55.4 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

ACCORD : Το νησί του Ήλιου ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

VADT σχεδιασμός ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

Τι κοινό είχαν αυτές οι «αποτυχημένες» μελέτες εναττικής ρύθμισης;

Συμπεράσματα που προκύπτουν από τις μελέτες

Διάρθρωση ομιλίας Με ρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Με ρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Γ Επι δραση παλαιο τερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακη νο σο Με ρος Δ Επίδραση νεώτερων παραγόντων στην καρδιοαγγειακή νόσο

Μετφορμι νη CVOT ΚΑ ασφάλεια SU FDA TZD 38

Η UKPDS 34 παρουσιάζει στοιχεία ευνοϊκών ΚΑ δράσεων της μετφορμίνης σε υπέρβαρους ασθενείς. Proportion of patients with events (%) HR (95% CI) Ο κι νδυνος του ΕΜ μειώνεται κατά 39% με την μετφορμι νη vs συμβατικη θεραπει α σε παχύσαρκα άτομα 1,2 Η σημαντικη μει ωση των ΕΜ παραμε νει για 10 ε τη μετά follow-up 3 30 20 10 Έμφραγμα μυοκαρδι ου Conventional (n = 411; events = 73) Intensive (n = 951; events = 139) Metformin (n = 342; events = 39) Metformin vs conventional p = 0.01 Overall values at study end in 1997 Annual values during 10-year post-trial monitoring period 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 RR 0.61 1 p = 0.01 RR 0.67 p = 0.005 0.0 0 3 6 9 12 15 Time from randomisation (years) 0.4 No. of events: Conventional therapy 1997 1999 2001 2003 2005 2007 73 83 92 106 118 126 Metformin 39 45 55 64 68 81

Σουλφονυλουρίες και ΚΑ ασφάλεια

Μετα-ανάλυση μελετών SU ( 6 μήνες ) δεν αναδεικνύουν αύξηση κινδύνου MACE 1 First author (year) Birkeland 1996 Chou 2008 Perriello 2006 Gerstein 2010 UKPDS 33 1998 Hanefeld 2007 Seino 2010 Charbonnel 2005 Matthews 2005 Rubin 2008 Home 2009 Arechavaleta 2011 va der Laar 2004 Mazzone 2006 Riddle 1998 Giles 2010 Tolman 2009 Kahn 2006 Goke 2010 Garber 2009 Nissen 2008 Ristic 2007 Ferrannini 2009 Bakris 2006 Gallwitz 2012 Jain 2006 Johnston 1998 Nauck 2011 Seck 2010 Overall 0.01 0.1 1 10 100 Favours SUs MH-OR (95% CI) Favours comparators Total # patients* Total # events* 36 1 452 3 283 9 672 55 3041 610 587 4 400 4 630 14 1250 15 1805 46 2222 312 1035 4 96 2 458 4 145 2 300 26 2097 61 4351 72 858 13 495 13 543 24 262 5 2789 34 374 11 1551 38 502 11 272 4 801 3 1172 4 29,783 1495 Εκτίμηση κινδύνου MACE : MH-OR 1.08 (95% CI: 0.86 1.36); p = 0.52 1 Αυξημένος κίνδυνος θνητότητας με SUs (MH-OR: 1.22 [1.01 1.49], p=0.047) Ελλείπουν στοιχεία μεγάλων προοπτικών μελετών καρδιοαγγειακών επεισοδίων *SU + comparator groups combined.

Μετα-ανάλυση υποδεικνύει διαφορές μεταξύ των SUs Ολική θνητότητα Relative risk (95% credible interval) Chlorpropamide 1.34 (0.98 1.86) Tolbutamide 1.13 (0.90 1.42) Glibenclamide (reference group) Reference Glipizide 0.98 (0.80 1.19) Glimepiride 0.83 (0.68 1.00) Gliclazide 0.65 (0.53 0.79) 0.5 1.0 2.0 ΚΑ θνητότητα Chlorpropamide 1.45 (0.88 2.44) Tolbutamide 1.11 (0.79 1.55) Glibenclamide (reference group) Reference Glipizide 1.01 (0.72 1.43) Glimepiride 0.79 (0.57 1.11) Gliclazide 0.60 (0.45 0.84) 0.1 1.0 Lower risk than for reference group 10.0 Higher risk than for reference group

To 2007, ξεχωριστές μετα-αναλύσεις έδειξαν διαφορετική ΚΑ επίδραση των δυο εκπροσώπων της κατηγορίας Ροσιγλιταζόνη μετα-ανάλυση 1 Πιογλιταζόνη μετα-ανάλυση 2 MI OR 1.43 (95% CI: 1.03 1.98) p = 0.03 CV death OR 1.64 (95% CI: 0.98 2.74) p = 0.06 0,5 1.0 2.0 MI HR 0.81 (95% CI: 0.64 1.02) p = 0.08 Death HR 0.92 (95% CI: 0.76 1.11) p = 0.38 0,5 1.0 2.0 Favours rosiglitazone Favours control Favours pioglitazone Favours control Καμιά κλινική μελέτη δεν συνέκρινε άμεσα τις ΚΑ επιδράσεις της ροσιγλιταζόνης και της πιογλιταζόνης

Ροσιγλιταζόνη : Τα αποτελέσματα της RECORD δεν ανέδειξαν αύξηση των ΚΑ επεισοδίων και θανάτων CV outcomes for RECORD trial (original data) 1,2 Rosiglitazone N = 2220 Active control N = 2227 HR 95% CI Primary endpoint CV death or CV 321 323 0.99 0.85 1.16 hospitalisation Secondary endpoint All-cause death 136 157 0.86 0.68 1.08 CV death 60 71 0.84 0.59 1.18 MI 64 56 1.14 0.80 1.63 Stroke 46 63 0.72 0.49 1.06 CV death, MI or stroke 154 165 0.93 0.74 1.15 Heart failure 61 29 2.10 1.35 3.27 Το 2013, το FDA αποφάσισε να μειώσει τους περιορισμούς συνταγογράφησης για την ροσιγλιταζόνη 3 Η ασάφεια παραμένει 4

Proportion of events (%) Proportion of events (%) ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ PROactive: Η Πιογλιταζόνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτου/εμ/αεε Χρο νος ε ως το πρωτογενε ς τελικο σημει ο * 25 20 Pioglitazone (514 events) Placebo (572 events) Χρο νος ε ως θάνατο, ΑΕΕ, ΕΜ. (Το 3 MACE των σύγχρονων CVOT) 25 20 Pioglitazone (301 events) Placebo (358 events) 15 15 10 10 5 5 0 0 6 12 18 24 30 36 Time from randomisation (months) HR 0.90 (95% CI: 0.80 1.02) p = 0.095 0 0 6 12 18 24 30 36 Time from randomisation (months) HR 0.84 (95% CI: 0.72 0.98) p = 0.027 Νοσηλει α για ΚΑ : 6% (149 of 2605) in pioglitazone vs 4% (108 of 2633) in placebo; p = 0.007

PROACTIVE : Η 1η θετική CVOT

Μελέτη IRIS : Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack By 5 years, the primary outcome (fatal or nonfatal stroke or fatal or nonfatal myocardial infarction) had occurred in 175 of 1939 patients (9.0%) in the pioglitazone group and in 228 of 1937 (11.8%) in the placebo group. Ασθενείς με ΗΟΜΑ>3, όχι ΣΔ. ΑΕΕ ή ΤΙΑ. όχι ΝΥΗΑ ΙΙΙ ή IV ή ΙΙ αν <EF. Περισσότερα εμφράγματα. Περισσότερα οιδήματα. Μεγαλύτερη αύξηση του ΣΒ. Kernan et al. February 17,2016 NEJM

Μελέτη IRIS Jerry Garcia και το συγκρότημα του Grateful dead (1942-1995).

ΚΑ επιπτώσεις αντιδιαβητικών αγωγών οδήγησε το FDA να απαιτεί μελέτες ΚΑ ασφάλειας για τα νεώτερα φάρμακα 1961 2005 2007 2008 Η Μουραγλιταζάρη είχε αυξημένο ΚΑ κίνδυνο από την εκτίμηση του FDA 2 Η ροσιγλιταζόνη σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΕΜ και ΚΑ θανάτου 3 Μελέτη ACCORD : Εντατική θεραπεία μείωσης σακχάρου σχετίστηκε με αύξηση θνητότητας από κάθε αίτιο 4 HR 1.22 (95% CI 1.01 1.46); p = 0.04 Ο Sponsor το απέσυρε 1 Απόσυρση στην EU 1 Περιορισμοί χρήσης στις ΗΠΑ 1 * *In 2013, FDA panel voted to reduce safety restrictions on rosiglitazone 7 2008 2012 Νε ες απαιτη σεις απο τον FDA 5 Νε ες απαιτη σεις απο τον EMA 6 Τα νέα φάρμακα για τον διαβήτη πρέπει να δείχνουν ΚΑ ασφάλεια στις μετααναλύσεις και σε μελέτη ΚΑ ασφάλειας (CV outcome trial,cvot)

Απαιτήσεις ρυθμιστικών οργανισμών για τα νέα αντιδιαβητικά φάρμακα FDA 2008 οδηγι ες στην βιομηχανι α 1 EMA 2012 οδηγι ες 2 Για να εξασφαλιστεί η ασφάλεια των νεώτερων αντιδιαβητικών φαρμάκων οι χορηγοί πρέπει να αποδεικνύουν ότι η θεραπει α δεν αυξάνει τον καρδιοαγγειακο κι νδυνο Πρέπει να αναλύονται τα σημαντικά ΚΑ επεισόδια Πρε πει να περιλαμβάνονται ασθενει ς υψηλού κινδύνου Απαιτούνται δεδομένα μακράς παρακολούθησης ( 2 ε τη) Ανεξάρτητη επιτροπή επιβεβαίωσης των επεισοδίων Οι μελε τες φάσης II και III να σχεδιάζονται και να πραγματοποιούνται ώστε να επιτρε πεται η μετα-ανάλυση Αν ένα καινούργιο μόριο αντιδιαβητικό αναδείξει ερωτήματα ασφάλειας από τις προ-κλινικές μελέτες ή τις κλινικές μελέτες πριν την κατάθεση του φακέλου έγκρισης απαιτείται πλήρους ισχύος εκτίμηση της ΚΑ ασφάλειας Δυο προσεγγίσεις προτείνονται : Μετα-ανάλυση επεισοδι ων ασφάλειας Ειδικές μελέτες έκβασης διάρκειας τουλάχιστον 18 24 μήνες

Σχεδιασμός CVOT για τον ΣΔ Σκοπο ς Καθορισμός επίδρασης φαρμάκου X σε σύγκριση με με placebo/ενεργό φάρμακο σε ΚΑ επεισόδια, αν προστεθεί στην υπάρχουσα θεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες, σε ασθενείς με ΣΔ τ2. Συνη θης φροντι δα Μείωση σακχάρου, ΑΠ, λιπιδίων κλπ Ασθενείς υψηλού κινδύνου Run-in R Placebo Drug X Σύνθετο τελικό σημείο Στατιστική Επεισόδια Το Όλοι Καθώς FDA οι απαιτεί ασθενείς να είναι δειχθεί στην η ασφάλεια συνήθη αγωγή σε πληθυσμό (για τον ΣΔ υψηλού και άλλους κινδύνου παράγοντες FDA απαιτεί η προσκόλληση ως πρωτογενές στην θεραπεία τελικό σημείο βάσης το ενθαρρύνεται, 3P-MACE ή το οι 4P-MACE CVOTs 1 δεν (e.g., κινδύνου); σχεδιάστηκαν Οι ερευνητές για να αναδείξουν ενθαρρύνουν διαφορά τις τοπικές στις δυο οδηγίες νοσηλεία Οι μελέτες για οδηγούνται ασταθή στηθάγχη) από τα επεισόδια 1 και δεν είναι ομάδες προκαθορισμένου της μελέτης χρόνου

Οι CVOTs σχεδιάζονται για να ερευνήσουν τις δράσεις ενός φαρμάκου ή μιας θεραπευτικής στρατηγικής (πχ μείωσης της γλυκόζης) Μελε τες θεραπευτικη ς στρατηγικη ς Μελε τες ειδικε ς φαρμάκων UKPDS 1,2 FPG < 110 vs < 270 mg% Μελέτησε μετφορμίνη vs SU + ινσουλίνη 2 VADT 3 HbA 1c 6% vs 8 9% ACCORD 4 HbA 1c < 6% vs 7 7.9% ADVANCE 5 HbA 1c < 6.5% vs SOC Εκτίμησε γλικλαζίδη + άλλα φάρμακα vs standard θεραπεία PROactive 6 RECORD 7 SAVOR-TIMI 53 8 EXAMINE 9 ELIXA 10 TECOS 11 EMPA-REG OUTCOME 12 LEADER SUSTAIN Πιογλιταζόνη vs placebo Ροσιγλιταζόνη + μετφορμίνη ή SU vs μετφορμίνη + SU Σαξαγλιπτίνη vs placebo Αλογλιπτίνη vs placebo Λιξισενατίδη vs placebo Σιταγλιπτίνη vs placebo Εμπαγλιφλοζίνη vs placebo Λιραγλουτίδη vs placebo Σεμαγλουτίδη vs placebo

Μελέτες CVOTs με αντιδιαβητικά φάρμακα SAVOR-TIMI 53 1 (n = 16,492) 1,222 3P-MACE OMNEON 13 (n = 4000) 4P-MACE CAROLINA 11 (n = 6000) 631 4P-MACE EXAMINE 2 (n = 5380) 621 3P-MACE TECOS 4 (n = 14,724) 1300 4P-MACE CARMELINA 12 (n = 8300) 4P-MACE + renal 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2021 ELIXA 3 (n = 6068) 844 4P-MACE SUSTAIN-6 7 (n = 3297) 3P-MACE EXSCEL 14 (n = 14,000) 1591 3P-MACE REWIND 16 (n = 9622) 1067 3P-MACE DPP4 inhibitor CVOTs SGLT2 inhibitor CVOTs GLP1 CVOTs EMPA-REG OUTCOME 5 (n = 7034) 691 3P-MACE LEADER 6 (n = 9340) 611 3P-MACE CANVAS-R 8 (n = 5700) Albuminuria CANVAS 10 (n = 4365) 420 3P-MACE ITCA CVOT 9 (n = 4000) 4P-MACE CREDENCE 17 (n = 3700) Renal + 5P-MACE HARMONY Outcomes 19 (n = 9400) 3P-MACE DECLARE-TIMI 58 15 (n = 17,150) 1390 3P-MACE Ertugliflozin CVOT 18 (n = 3900) 3P-MACE

Διάρθρωση ομιλίας Με ρος A ΣΔ και Καρδιοαγγειακή νόσος Με ρος Β Επίδραση εντατικής θεραπείας του ΣΔ στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Γ Επίδραση παλαιότερων φαρμάκων στην καρδιοαγγειακή νόσο Με ρος Δ Επι δραση νεώτερων παραγο ντων στην καρδιοαγγειακη νο σο

DPP4 αναστολει ς Ongoing CVOTs CVOTs SGLT2 αναστολει ς Αγωνιστε ς υποδοχε ων GLP1

EXAMINE, SAVOR-TIMI, και TECOS HbA 1c Εύρος, % Διάρκεια Θεραπείας (στα πλαίσια της συνήθους θεραπείας) Πρωτεύον Τελικό σημείο EXAMINE 6,5 11,0 Τ Αλογλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ SAVOR- TIMI 6,5 12,0 Τ Σαξαγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, ή Μη θανατηφόρο ΑΕΕ TECOS 6,5 8,0 Τ Σιταγλιπτίνη Εικονικό Φάρμακο ΚΑ θάνατος, Μη θανατηφόρο ΕΜ, Μη θανατηφόρο ΑΕΕ, ή ΑΣ που χρήζει νοσηλείας Τυχαιοποίηση Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Έως το Έτος 4 Διάμεση Διάρκεια Παρακολούθησης α Α Προσεγγιστική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη μελέτη TECOS, με βάση την αναμενόμενη συχνότητα συμβάντων κατά την έναρξη της μελέτης. EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin. ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη. 1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327 1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:1317 1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983 989.e7.

Κίνδυνος, κατά την Έναρξη, των Πληθυσμών Ασθενών που Εντάχθηκαν σε Μελέτες ΚΑ Εκβάσεων των DPP-4 Αναστολέων

Μελέτες CVOTS με DPP4 αναστολείς που έχουν ολοκληρωθεί. SAVOR-TIMI 53 1 Primary endpoint Hazard ratio CVD or CRFs HbA 1c 6.5 12.0% n = 16,492 Saxagliptin Placebo 2.1 year median follow-up 3P-MACE 1.00 (95% CI 0.89 1.12) p = 0.99 (superiority) EXAMINE 2 ACS HbA 1c 6.5 11.0% n = 5380 Alogliptin Placebo 1.5 year median follow-up 3P-MACE 0.96 (upper CI* 1.16) p = 0.32 (superiority) TECOS 3 3.0 year median follow-up CVD HbA 1c 6.5 8.0% n = 14,735 Sitagliptin Placebo 3P-MACE 0.99 (95% CI 0.89, 1.10) p=0.84 (superiority) Randomisation 1 2 3 years of median follow-up

Καρδιακή ανεπάρκεια; TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG Σημαντική στο άνω τεταρτημόριο της ΒΝΡ (333 με 444 pg/ml). Τα δεδομένα της EXAMINE post hoc

Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

Συνοπτικά οι μελέτες CVOT με τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP1 ELIXA 1,2 LEADER 3 SUSTAIN-6 4 EXSCEL 5 REWIND 6 HARMONY OUTCOMES 7 Intervention Lixisenatide/ placebo Liraglutide/ placebo Semaglutide/ placebo Main inclusion criteria History of ACS Vascular disease, or risk factors, or CRF, or CHF Evidence of CV disease Exenatide No CV criteria ER*/ placebo specified Dulaglutide/ placebo Albiglutide/ placebo Pre-existing vascular disease or 2 CV risk factors Established CVD No. of patients Primary outcome 6068 4P-MACE 9340 3P-MACE 3297 3P-MACE 14,000 3P-MACE Key 2 outcome Expanded MACE Expanded MACE Expanded MACE All-cause mortality; HHF 9622 3P-MACE Microvascular composite 9400 3P-MACE Expanded MACE Target no. of events 844 > 611 Not specified Not specified Not specified Estimated follow-up 2.1 years median Up to ~5 years Up to ~3 years Up to ~7.5 years Up to ~6.5 years Estimated completion Completed Completed Completed Apr-18 Apr-19 Not specified 3 5 years May-19

Ευρήματα της μελέτης ELIXA ELIXA 1 ACS HbA 1c 5.5 11% n = 6068 Lixisenatide Placebo 2.1 year median follow-up 4P-MACE 1.02 (95% CI 0.89 1.17) Randomisation 1 2 3 years of median follow-up Όχι διαφορά στο 4P-MACE με την λιξισενατι δη vs placebo HR 1.02 (95% CI 0.89 1.17) Όχι διαφορά στην HHF με την λιξισενατι δη vs placebo HR 0.96 (95% CI 0.75 1.23) Όχι διαφορά στον ΚΑ θάνατο + HHF με την λιξισενατι δη vs placebo HR 0.97 (95% CI 0.82 1.16)

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΑ θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ, ΑΕΕ) Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322

ΚΑ θάνατος Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322

Ολική θνητότητα Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322

Νοσηλεία για ΚΑ >12 ώρες παραμονη η ο λη την νύκτα Κλινικά συμπτώματα Προσθη κη θεραπει ας η αύξηση προϋπάρχουσας Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-322

Σύγκριση EMPAREG -LEADER ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

Η Σεμαγλουτίδη μειώνει το 3πλο MACE κατά 23% (Καρδιοαγγειακός Θάνατος, μη θανατηφόρα ΑΕΕ και ΕΜ)

Καρδιοαγγειακές εκβάσεις της μελέτης

Μελέτες GLP-1 RAs ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

Μελέτες CVOTs για αγωνιστές GLP-1 υποδοχέων Primary endpoint for non-inferiority Hazard ratio ELIXA Lixisenatide T2D + ACS HbA1c 5.5 11% n=6068 Placebo 2.1-year median follow-up 4P-MACE 1.02 (95% CI 0.89, 1.17) p=0.81 (superiority) LEADER Liraglutide T2D high risk/ CVD HbA1c >7% n=9340 Placebo 3.8-year median follow-up 3P-MACE 0.87 (95% CI 0.78, 0.97) p=0.01 (superiority) SUSTAIN 6 Semaglutide T2D high risk/ CVD HbA1c >7% n=9340 Placebo 2.1-year median follow-up 3P-MACE 0.74 (95% CI 0.58, 0.95) p=0.001 (superiority) Randomisation 1 2 3 Median follow-up (years)

Interventions Main inclusion criteria EMPA-REG CANVAS OUTCOME 1 2 CANVAS-R 3 CREDENCE 4 DECLARE- TIMI 58 5 Empagliflozin/ placebo Est. vascular complications Canagliflozin/ placebo Est. vascular complications or 2 CV risk factors Canagliflozin/ placebo Est. vascular complications or 2 CV risk factors Canagliflozin/ placebo Stage 2 or 3 CKD + macroalbuminuria Dapagliflozin/ placebo High risk for CV events Ertugliflozin CVOT 6 Ertugliflozin/ placebo Est. vascular complications No. of patients 7034 4339 5700 3627 17,150 3900 Primary outcome Key secondary outcome Target no. of events Μελέτες ΚΑ έκβασης με αναστολείς SGLT2 Estimated median FU Estimated completion 3P-MACE 3P-MACE Progression of albuminuria 4P-MACE Fasting insulin secretion, progression of albuminuria Regression of albuminuria, change in egfr ESKD, S-creatinine doubling, renal/cv death 4P-MACE + HHF 3P-MACE 4P-MACE + HHF + revascularisation 3P-MACE 4P-MACE 691 420 TBD TBD 1390 TBD ~3 years 6 7 years 3 years ~4 years 4 5 years 5 7 years ΑΝΑΚΟΙΝΩΘΗΚ Ε EASD 15 Apr 2017 2017 2019 2019 2021

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο : 3-σημείων MACE ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Μει ωση 14% HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p 0.0498) Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

ΚΑ θάνατοι ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001 Μει ωση 38 % Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

Ολική θνητότητα HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001 ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Μει ωση 32 % Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017 Μει ωση 35 % Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

ΚΑ θάνατοι, ΕΜ, ΑΕΕ. Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382 ΚΑ θάνατοι 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Μη θανατηφόρο ΕΜ 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189 Μη θανατηφόρο ΑΕΕ 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638 0,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο Διαβήτη και Παχυσαρκίας-Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Κωνσταντοπούλειο Πατησίων

The analyses included data from six regulatory submissions (37 525 participants) and 57 published trials (33 385 participants), which provided data for seven different SGLT2 inhibitors. SGLT2 inhibitors protected against the risk of : major adverse cardiovascular events (relative risk 0.84 [95% CI 0.75 0.95]; p=0.006), cardiovascular death (0.63 [0.51 0.77]; p<0.0001), heart failure (0.65 [0.50 0.85]; p=0.002), and death from any cause (0.71 [0.61 0.83]; p<0.0001). No clear effect was apparent : for non-fatal myocardial infarction (0.88 [0.72 1.07]; p=0.18) or angina (0.95 [0.73 1.23]; p=0.70), but we noted an adverse effect for non-fatal stroke (1.30 [1.00 1.68]; p=0.049). We noted no clear evidence that the individual drugs had different effects on cardiovascular outcomes or death (all I 2 <43%). Lancet Diabetes Endocrinol 2016, Published Online March 18, 2016, http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(16)00052-8

Lancet Diabetes Endocrinol 2016, Published Online March 18, 2016, http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(16)00052-8 ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

ΚΑΙΡΟΣ ΓΙΑ ΝΕΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ ΠΑΛΙΟΣ ΔΡΟΜΟΣ : (ΓΕΜΑΤΟΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ, ΑΙΧΜΕΣ) ΔΕΝ ΟΔΗΓΕΙ ΠΟΥΘΕΝΑ

ΝΕΟΙ ΔΡΟΜΟΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

Νέες θεραπευτικές προτάσεις Avogaro et al. Cardiovasc Diabetol (2016) 15:111

Νέος δρόμος : Τολμηρός αλλά γεφυρώνει τα κενά.

ΜΑΚΡΥ ΚΑΙ ΔΥΣΚΟΛΟ ΤΑΞΙΔΙ «Τις μέρες όμως τις περνούσε κρεμασμένος σε βράχια κι ακρωτήρια, τα σωθικά του τρώγοντας με δάκρυα, στεναγμούς και λύπες, με μάτια βουρκωμένα, στυλωμένα πάντα στο άκαρπο πέλαγος» Οδύσσεια,ε,173-175 Από τον Κύκλωπα (ροσιγλιταζόνη), στην Σκύλλα και στην Χάρυβδη (υπογλυκαιμίες, αύξηση ΣΒ των μεγάλων μελετών) στην Καλυψώ (ξεχάσαμε την γλυκαιμική ρύθμιση και αρκεστήκαμε στην ρύθμιση των άλλων παραγόντων κινδύνου) άρχισε να φαίνεται η Ιθάκη...

ΣΚΕΨΕΙΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ

Η ζωή είναι πολύ μικρή για να περιμένεις το αύριο!

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ; ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ