Ζάχου Καλλιόπη Παθολόγος

Ζάχου Καλλιόπη Παθολόγος Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

Δεν έχω τίποτε να δηλώσω όσον αφορά στη σύγκρουση συμφερόντων

Η αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος του ήπατος που χαρακτηρίζεται από υπεργαμμασφαιριναιμία, κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα και περιπυλαία ηπατίτιδα στην βιοψία ήπατος. Χωρίς θεραπεία: 10ετής επιβίωση 10% Murray-Lyon IM, Lancet 1973 Krawitt EL, N Engl J Med 2006 Bogdanos DP, Dalekos GN, Curr Med Chem. 2008 Czaja AJ, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009

Η ΑΙΗ είναι σπανιότατη Η ΑΙΗ είναι νόσος των γυναικών νεαρής ηλικίας

Η ΑΙΗ είναι σχετικά σπάνια νόσος Νορβηγία Boberg et al 1998 16,9/ 100.000 πληθυσμό (όσο και η ΠΧΚ) Boberg KM, Clin Liver Dis 2002 Σουηδία Werner et al 2008 Werner M, Scand J Gastroenterol 2008 Ο εκτιμώμενος επιπολασμός από το IAHG είναι 10-20/ 100.000 πληθυσμό στην Ευρώπη και Βόρεια Αμερική ΑΙΗ 2: όχι επίσημες μελέτες/ σπανιότερη από την ΑΙΗ1 Heathcote EJ, J Gastroenterol Hepatol 2003 Manns MP, Hepatology 2006

Η ΑΙΗ δεν είναι νόσος γυναικών νεαρής ηλικίας 205 AIH ασθενείς από ΗΠΑ Πληθυσμιακή προοπτική μελέτη 138 AIH ασθενών από τη Νέα Ζηλανδία γυναίκες 30% άνδρες Czaja et al, Hepatology 2006 Ngu et al, J Gastroenterol Hepatol 2010

γ-σφαιρίνες: 5 g/dl Βιοψία: Σοβαρού βαθμού αλλοιώσεις ενεργού ηπατίτιδας, λεμφοπλασματοκύτταρα, ΦΕΡΙΤΤΙΝΗ: 5066 ANA: 1/320 SMA: 1/1280 VGT pattern F-actin high pos p-anca/anna: 1/320 IgG: 2100 mg/dl

Κάθε αύξηση μικρή ή μεγάλη αμινοτρανσφερασών σε οποιαδήποτε ηλικία και φυλή μπορεί να είναι ΑΙΗ Δεν υπάρχει μία και μόνη, απλή εξέταση που να αποκλείει τη διάγνωση της ΑΙΗ

Κλινική Εργαστηριακή Ιστολογική

Αποκλεισμός άλλων αιτιών (φάρμακα, αλκοόλ,ιοί) Μη ειδικά ή καθόλου συμπτώματα (35-45% ασυμπτωματικοί) 25% οξεία ηπατίτιδα

AIH-1 ANA SMA ANCA anti - ASGP-R anti - SLA/LP AIH-2 anti - LKM-1 anti - LKM-3 anti - LC1 anti - ASGP-R ΑIΗ στο APS-1: anti LM (anti-cyp1a2) Dalekos et al, Eur J Intern Med 2002 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Krawitt E, N Engl J Med 2006 Bogdanos and Dalekos Curr Med Chem2008 Czaja et al Gastroenterology 2010

The basic technique for the routine testing of autoantibodies relevant to AIH is IIF on a freshly removed rodent (usually rat) multi-organ substrate panel that should include kidney, liver and stomach. Α clinically significant level of positivity would start at the arbitrary dilution of 1/40. In contrast, for subjects up to the age of 18 years, any level of autoantibody reactivity in serum is infrequent, so that positivity at dilutions of 1/20 for ANA and SMA and even 1/10 for anti-lkm-1 is clinically relevant.

Ήπαρ 50-60% ασθενών Διερεύνηση τύπου φθορισμού των ΑΝΑ: συχνότερα ομοιογενής Νεφρός

60-80% ασθενών Νεφρός Στομάχι

20-30% ασθενών Ανίχνευση με RIA, ανοσοαποτύπωση, RLA, ανταγωνιστικές ELISA, WB Δείκτης σοβαρότερης πορείας της νόσου Προγνωστικός Δείκτης υποτροπής μετά stop θεραπείας o-phosphoseryl-trna: selenocysteinyl-trna synthase (SepSecS) Volkmann et al, J Autoimm 2010 Ma Y et al, Hepatology 2002 Zachou et al, J Autoimm Dis 2004 Weis et al Lancet 2000 Dalekos et al, Eur J Intern Med 2002 Manns Vogel, Hepatology 2006

Αυτοαντισώματα στην ΑΙΗ 1 Lohse et al, Z Gastroenterol 1995

α-actinin Ab titres Anti-α actinin Ab: ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας ανταπόκρισης στη θεραπεία στην ΑΙΗ 1 Zachou et al, Alim Pharmacol & Ther 2012 1,2 p=0.011 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Sample without treatment First sample in remission

Νεφρός Ήπαρ

Ήπαρ >50% συνύπαρξη με anti-lkm Lenzi et al Gut 1995 Muratori et al Gut 1998 Lapierre et al Gastroenterology 1999

Δεν αποκλείει τη διάγνωση Έλεγχος Σε ποιό εργαστήριο έγινε ο προσδιορισμός Πόσες φορές κατά τη διάρκεια της νόσου Με ποιά μέθοδο και αν είναι εμπορική ή in-house Σε τι αραίωση δίνονται (-) τα αυτοαντισώματα

Ανίχνευση anti-lkm με εμπορικό kit vs in-house

Screen IAIHG: IIF

Dalekos GN, Eur J Intern Med 2002

Ρόλος στην ΑΙΗ Επιβεβαίωση ή αποκλεισμός της διάγνωσης Αποκλεισμός άλλων διαγνώσεων Τα ευρήματα πρέπει να είναι συμβατά ή/και τυπικά Αποτελεί τον καλύτερο τρόπο εκτίμησης της δραστηριότητας της νόσου

Διαβρωτική νέκρωση (interface hepatitis) Επικράτηση των πλασματοκυττάρων Σχηματισμός ροζεττών ηπατοκυττάρων Εμπεριπόληση

Ηωσινόφιλα συχνά Λοβιακή φλεγμονή Γεφυροποιός νέκρωση Οι βλάβες γενικά φείδονται του χοληφόρου δένδρου Manns et al, Hepatology 2010

1993

1. Περιγραφικά κριτήρια

2. Βαθμοποιημένα κριτήρια Sensitivity:95% Specificity 97% Diagnostic accuracy 94%

Αναπτύχθηκαν ως ερευνητικό εργαλείο Υπάρχουν λίγα στοιχεία κλινικής τους αξιολόγησης Είναι πολύπλοκα Biased (γυναίκες +) Πολλά ψευδώς +, ή ψευδώς -

Hepatology 2008 1. Αυτοαντισώματα 2. IgG 3. Ιστολογία 4. Ιογενείς ηπατίτιδες

Τόσο το αναθεωρημένο όσο και το απλοποιημένο IAHG score μπορούν με ασφάλεια να αποκλείσουν την ΑΙΗ σε ασθενείς με άλλες ηπατικές νόσους Papamichalis et al, J Autoim dis 2007 Gatselis et al, Dig Liv Dis 2010

Η ευαισθησία του απλοποιημένου IAHG score στην αποκάλυψη ΑΙΗ σε ασθενείς με συνυπάρχουσες ηπατοπάθειες είναι μικρότερη σε σχέση με το αναθεωρημένο IAHG score Gatselis et al, Dig Liv Dis 2010

Μικτά κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά με PBC, PSC Ορολογική αλληλεπικάλυψη με PBC, PSC (5% ασθενών έχουν ΑΜΑ), αλλά και ιογενείς ηπατίτιδες, ηπατίτιδες από φάρμακα, αλκοόλ, στεατοηπατίτιδα Εθνικές διαφορές ως προς τον τρόπο εμφάνισης της νόσου Η οξεία σοβαρή εμφάνιση μπορεί να μπερδευτεί με οξεία ιογενή ή τοξική ηπατίτιδα Συνυπάρχουσες αυτοάνοσες παθήσεις μπορεί να καλύψουν την εικόνα της ηπατικής νόσου Manns et al, Hepatology 2010

prednizolone controls Kirk, Sherlock, Gut 1980

1/3 συνόλου 2.00 0.68 2.53 0.88 Feld et al, Hepatology 2005

Feld et al, Hepatology 2005 94% 83% 62% Liver related death/ transplantation

18% 9.7% 3.1% 2.9% 10.8% 10.2% Επίπτωση ΗΚΚ HBV κίρρωση= 2-6%/year Επίπτωση ΗΚΚ HCV κίρρωση=3-5%/year Επιπλέον παράγοντες: Ενδείξεις πυλαίας υπέρτασης (θρομβοπενία, κιρσοί οισοφάγου, ασκίτης) Ανοσοκαταστολή > 3 έτη Montano-Loza et al, Am J Gastroenterol 2008

Czaja et al, Hepatology 2006

Οι άνδρες: Δε διαφέρουν στον τρόπο εμφάνισης της νόσου Έχουν τάση να διαφέρουν στην ηλικία εμφάνισης (μικρότερη) Παρουσιάζουν μεγαλύτερη συχνότητα HLA A1B8DR3 Εμφανίζουν συχνότερα υποτροπή κατά τη διάρκεια της θεραπείας Al-Chalabi et al, J Hepatol 2008

Verma et al, Hepatology 2007

Features and consequences of untreated type 1 autoimmune hepatitis. Czaja AJ, Liver Int 2009 Η κίρρωση και η ηπατική ανεπάρκεια είναι πιθανές συνέπειες ακόμη και της ήπιας ασυμπτωματικής ΑΙΗ Η 10ετής επιβίωση χωρίς θεραπεία των ασθενών με ήπια ασυμπτωματική νόσο είναι χαμηλότερη (68%) σε σχέση με αυτούς που έχουν σοβαρή συμπτωματική νόσο αλλά θεραπεύονται (98%) Είναι αβέβαιο αν η νόσος θα παραμείνει ήπια συνεχώς. Για το λόγο αυτό... Η ΑΙΗ πρέπει πάντα να θεραπεύεται

Kanzler et al, Z Gastroenterol 2001

Hepatology 2010

Hepatology 2010

Hepatology 2010

Τα κορτικοστεροειδή έχουν σημαντικές παρενέργειες ειδικά μετά μακροχρόνια (>2 έτη) χορήγηση Η ΑΖΤ προκαλεί παρενέργειες στο 10-13% των ασθενών (μυελοτοξικότητα, διαταραχές από το γαστρεντερικό, εξωηπατικά νεοπλάσματα) Σε κίρρωση το ποσοστό των επιπλοκών από τη θεραπεία ανέρχεται στο 25%. Επιπλέον, θα πρέπει να προσδιορίζεται η δραστικότητα της μεθυλοτρανσφεράσης της θειοπουρίνης για αποφυγή σοβαρής μυελοτοξικότητας από την ΑΖΤ Το 10% των ασθενών δεν απαντά στην κλασσική θεραπεία

70 60 50 40 30 20 10 0 % complete remission Muratori et al, J Hepatol 2009 partial remission no response Ενήλικες: 135/ Παιδιά: 28 Mean follow up: 4y adults children Treatment options for ΑΙΗ: α systematic review of randomized controlled trials Lamers et al, J Hepatol 2010 Από το 1950 έως το 2009 μόνο 11 RCT για τη θεραπεία στην ΑΙΗ!!!

Zachou K et al J Hepatol 2011 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ (Ι) 88% (52/59) των ασθενών παρουσίασαν πλήρη ανταπόκριση αρχικά. 59% πλήρη ύφεση 29% ύφεση με υποτροπές 12% μερική ύφεση 0% μη ανταπόκριση

Zachou K et al J Hepatol 2011 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ (ΙI) Απόσυρση κορτικοστεροειδών 79.4% σε 12 μήνες 57.6% σε 8 μήνες 63.3% των ασθενών που σταμάτησαν τα κορτικ/δή συνεχίζουν να μη τα λαμβάνουν (2-54 months)

Manns et al, Gastroenterology 2010 Complete response (defined as serum AST and ALT within normal range and absence of steroidspecific side effects) for the intention-to treat (ITT) and per protocol (PP) populations. Μόνο 10% των ασθενών της μελέτης ήταν κιρρωτικοί

Η AIH πρέπει να εξετάζεται σοβαρά σε όλες τις περιπτώσεις αδιευκρίνιστης οξείας ή χρόνιας ηπατοπάθειας ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τίτλο Abs, την παρουσία ή απουσία συμπτωμάτων & υπό προϋποθέσεις ακόμα και όταν υπάρχει άλλη γνωστή ηπατοπάθεια Μόνη λύση για την αναχαίτιση της καταστροφικής πορείας της ΑΙΗ είναι η ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η κλασσική θεραπεία της ΑΙΗ με κορτιζόνη και ΑΖΤ, αν και σωτήρια, αρχίζει να επανεξετάζεται και νέες θεραπείες αναδύονται