Υπογλυκαιμία - Κέτωση

Υπογλυκαιμία - Κέτωση Γεώργιος Δ. Δημητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστημίου Αθηνών Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αττικόν

Υπογλυκαιμία Φυσιολογία της ομοιοστασίας της γλυκόζης Τεκμηρίωση της υπογλυκαιμίας Φυσιολογία ανάταξης της υπογλυκαιμίας Διαφορική διάγνωση της υπογλυκαιμίας Εργαστηριακή διερεύνηση της υπογλυκαιμίας Θεραπεία της υπογλυκαιμίας Υπογλυκαιμία στο ΣΔ

Πηγές γλυκόζης για μεταβολισμό στους ιστούς 2 1 3 Newsholme E, Dimitriadis G. Exp Clin Endocrinol Diab (Suppl 2): 122-134, 2001

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΝΗΣΤΕΙΑ Η γλυκογονόλυση εξασφαλίζει γλυκόζη για λιγότερο από 48 ώρες

Συνεργασία ήπατος περιφερικών ιστών στη ρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα Glucose KIDNEY Glutamate Aspartate Lactate Glutamine Glycerol Lactate Al anine Glutamine Lactate Glycerol Glutamine Alanine NEFA Dimitriadis G, Newsholme E. In LeRoith D, Taylor S, Olefsky J (Eds) Diabetes Mellitus: a Fundamental and Clinical Text Lippincott Williams & Wilkins, Chapter 12, pp 183-197, 2004

Τριάδα του Whipple Συμπτώματα υπογλυκαιμίας Χαμηλή συγκέντρωση γλυκόζης στο πλάσμα Εξαφάνιση των συμπτωμάτων μετά την άνοδο των επιπέδων της γλυκόζης πλάσματος στο φυσιολογικό Σε υγιείς, τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας εμφανίζονται όταν η γλυκόζη πλάσματος <55 mg/dl ΠΡΟΣΟΧΗ Μετρήσεις γλυκόζης όχι με μετρητές αλλά στο εργαστήριο (τα σωληνάρια συλλογής αίματος να περιέχουν αναστολέα της γλυκόλυσης και να προωθούνται στο εργαστήριο ταχύτατα)

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΑΝΣ Αίσθημα παλμών Πείνα Άγχος Ευερεθιστότητα Τρόμος Ωχρότητα Αίσθημα ναυτίας Στηθάγχη ΝΕΥΡΟΓΛΥΚΟΠΕΝΙΚΑ Κεφαλαλγία Αίσθημα αδυναμίας - κόπωσης Συγχυτική κατάσταση Αμνησία Θόλωση όρασης Εστιακές βλάβες Σπασμοί Κώμα

Διατήρηση ευγλυκαιμίας: Ισορροπία ινσουλίνης και αντι-ινσουλινικών ορμονών ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ ΕΥΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΑΤΑΞΗΣ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ 1 5 4 2 3

Αντι-ινσουλινικές ορμόνες: Μηχανισμοί αντίστασης στην ινσουλίνη

MUSCLE BLOOD ADIPOSE TISSUE - Glucose - + Glucose + Pyruvate TAG Pyruvate + Insulin - - - Malonyl CoA - CO 2 FA NEFA Κορτιζόλη Κατεχολαμίνες Αυξητική ορμόνη Newsholme E, Dimitriadis G Exp Clin Endocrinol Diabetes 109 (Suppl 2): 122-134, 2001 LIVER Gluconeogenesis Glucose

Υπογλυκαιμία Φυσιολογία της ομοιοστασίας της γλυκόζης Τεκμηρίωση της υπογλυκαιμίας Φυσιολογία ανάταξης της υπογλυκαιμίας Διαφορική διάγνωση υπογλυκαιμίας Εργαστηριακή διερεύνηση υπογλυκαιμίας Θεραπεία υπογλυκαιμίας Υπογλυκαιμία στο ΣΔ

Αίτια υπογλυκαιμίας σε ενήλικα με συστηματική πάθηση Φάρμακα - ουσίες - Ινσουλίνη ή εκκριταγωγά ινσουλίνης - Αλκοόλ Μαριχουάνα - Άλλα Σοβαρές παθήσεις - Ηπατική νεφρική - καρδιακή ανεπάρκεια - Σήψη Ανεπάρκεια αντι-ινσουλινικών ορμονών - Κορτιζόλη - Αυξητική ορμόνη - Γλυκαγόνη Αδρεναλίνη (στο ΣΔ τύπου 1) Όγκος μη παγκρεατικός (πχ σαρκώματα)

Αίτια υπογλυκαιμίας σε ενήλικα φαινομενικά υγιή Ενδογενής υπερινσουλιναιμία - Ινσουλίνωμα - Λειτουργικές διαταραχές β-κυττάρων Παγκρεατογενής υπογλυκαιμία οφειλόμενη σε νεοσχηματισμό υπερτροφικών νησιδίων του Langerhans από επιθηλιακά κύτταρα του παγκρεατικού πόρου Μετά γαστρεκτομή ή γαστρική παράκαμψη (νοσογόνος παχυσαρκία) Αυτοάνοση υπογλυκαιμία - Αντισώματα στην ινσουλίνη - Αντισώματα στους υποδοχείς ινσουλίνης Λήψη ινσουλίνης (ή ινσουλινο-εκκριταγωγών) χωρίς να χρειάζεται

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Αλκοόλ Αναστολείς ACE β-αναστολείς Δυσοπυραμίδη Κλοφιβράτη Κινίνη - Κινιδίνη Κινολόνες Αναστολή γλυκονεογένεσης Αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω αύξησης κινινών στην κυκλοφορία οι οποίες προκαλούν αγγειοδιαστολή στους σκελετικούς μύες και αύξηση της κατανάλωσης γλυκόζης Αναστολή γλυκογονόλυσης + Άμβλυνση σημείων και συμπτωμάτων υπογλυκαιμίας Πιθανή αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης Αύξηση της δράσης των σουλφονυλουριών Αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης Πιθανή αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης (κλείνουν την ΑΤΡ-ευαίσθητη αντλία καλίου των β-κυττάρων)

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ (2) Πενταμιδίνη Παρακεταμόλη Αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης Ηπατική ανεπάρκεια Σαλικυλικά Αύξηση έκκρισης και ευαισθησίας στην ινσουλίνη Πιθανή αύξηση της δραστικότητας των σουλφονυλουριών Τετρακυκλίνες Τριμεθοπρίμη - Σουλφαμεθοξαζόλη Μαριχουάνα Χλωραμφαινικόλη Χλωροκίνη Πιθανή αύξηση ευαισθησίας στην ινσουλίνη Αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης Αύξηση της δραστικότητας των σουλφονυλουριών Αναστολή γλυκογονόλυσης - γλυκονεογένεσης Αυξάνει τη δραστικότητα των σουλφονυλουριών Άγνωστος μηχανισμός

ΓΕΝΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΑΣ Σε φαινομενικά υγιές άτομο, η διαφορική διάγνωση περιορίζεται κυρίως σε δυο κατηγορίες: Εξωγενής λήψη ινσουλίνης ή ινσουλινο-εκκριταγωγών χωρίς να χρειάζεται (από λάθος ή σκόπιμα) Ενδογενής υπερινσουλιναιμία (πχ ινσουλίνωμα)

1 ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΔΡΑΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Ινσουλίνωμα Ενέσεις ινσουλίνης Λήψη σουλφονυλουριών Αυτο-αντισώματα ινσουλινικού υποδοχέα Έκκριση IGFs (κακοήθεις όγκοι) Άσκηση (έντονη παρατεταμένη) 2 ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΗΠΑΤΟΣ Καρδιακή ανεπάρκεια Σήψη Aνεπάρκεια ενδοκρινών αδένων ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΝΗΣΤΕΙΑΣ 3 ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΣ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΩΝ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗΣ Νεφρική ανεπάρκεια 4 ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗ ΣΤΕΡΗΣΗ ΤΡΟΦΗΣ

ΑΙΤΙΑ ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΔΡΑΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Γαστρεκτομή Γαστρική παράκαμψη (χειρουργικές επεμβάσεις) Αυτοάνοση υπογλυκαιμία (αντισώματα στην ινσουλίνη) Παγκρεατογενής υπογλυκαιμία οφειλόμενη σε νεο-σχηματισμό υπερτροφικών νησιδίων Langerhans από επιθηλιακά κύτταρα του παγκρεατικού πόρου Αντιδραστική υπογλυκαιμία στον προ-διαβήτη

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ Το κλειδί στην εργαστηριακή διάγνωση της ενδογενούς υπερ-ινσουλιναιμίας είναι ότι η έκκριση της ινσουλίνης δεν μειώνεται παρά τα πολύ χαμηλά επίπεδα της γλυκόζης Καθοριστικά ευρήματα τη στιγμή της υπογλυκαιμίας Γλυκόζη πλάσματος <55mg/dl Ινσουλίνη πλάσματος >3μU/ml C-πεπτίδιο >0.6ng/ml β-υδροξυβουτυρικό <2.7mmol/l

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΝΗΣΤΕΙΑΣ Δοκιμασία νηστείας (48-72 ώρες) Συνήθως θετική σε 24 (67%) ή 48 ώρες (95%) Συλλογή δειγμάτων αίματος κάθε 3 ώρες μέχρι η γλυκόζη <60mg/dl, μετά κάθε ώρα Διακοπή της δοκιμασίας όταν η γλυκόζη <45mg/dl και ο ασθενής έχει συμπτώματα υπογλυκαιμίας, ή όταν έχουν περάσει 72 ώρες χωρίς συμπτώματα Στο τέλος της δοκιμασίας, συλλέγεται αίμα για γλυκόζη, ινσουλίνη, C-πεπτίδιο, β-υδροξυβουτυρικό

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΝΗΣΤΕΙΑΣ (2) Δοκιμασία νηστείας (48-72 ώρες) Στη διακοπή της δοκιμασίας, χορηγείται ενδοφλεβίως 1mg γλυκαγόνης και συλλέγεται αίμα για 10, 20 και 30 λεπτά για μέτρηση γλυκόζης Ασθενείς με ινσουλίνωμα παρουσιάζουν αύξηση της γλυκόζης πλάσματος της τάξεως >25mg/dl σε 20 ή 30 λεπτά Σε ασθενείς που δεν έχουν ινσουλίνωμα αυτή η αύξηση δεν υπάρχει ή είναι μικρότερη

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΟΥ ΙΝΣΟΥΛΙΝΩΜΑΤΟΣ Αξονική τομογραφία (θετική 70-80% των περιπτώσεων) Μαγνητική τομογραφία (θετική 85% των περιπτώσεων) Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα (90%) Αρτηριογραφία Καθετηριασμός αρτηριών που αρδεύουν την κεφαλή, το σώμα και την ουρά του παγκρέατος και έγχυση γλυκονικού ασβεστίου (98% ευαισθησία, χρήσιμη για την εντόπιση του ινσουλινώμτος)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ Χορήγηση μικτού γεύματος Συλλογή αίματος πριν το γεύμα και κάθε 30 λεπτά μετά για 5 ώρες Μετρήσεις γλυκόζης, ινσουλίνης, C-πεπτιδίου Δοκιμασία καμπύλης γλυκόζης (OGTT) Η αξία της αμφισβητείται (είναι όμως η μόνη με διεθνείς καθορισμένες προδιαγραφές)

Κλίμακα Ανοχής στη Γλυκόζη Γλυκόζη νηστείας- FPG Γλυκόζη 2-ώρες μετά OGTT 126 mg/dl Σακχαρώδης διαβήτης Διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη 200 mg/dl Σακχαρώδης διαβήτης Διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη 100 mg/dl 140 mg/dl Ευγλυκαιμία Ευγλυκαιμία Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997; 20: 1183-1197

ΟΞΕΙΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ Σε ασθενή που επικοινωνεί Λήψη απλών υδατανθράκων από το στόμα (χυμός, δισκία γλυκόζης) 20-30g άμεσα και σε 15-20min επανάληψη Λήψη σύνθετων υδατανθράκων για την αποφυγή υποτροπής (η γλυκόζη διαρκεί μόνο ~2h) Σε ασθενή που δεν επικοινωνεί Χορήγηση 25gr γλυκόζης ενδοφλέβια Γλυκαγόνη 1 mg ενδομυϊκά αποδίδει σε 10-15min (λιγότερο δραστική σε καταστάσεις που οι αποθήκες γλυκογόνου είναι κενές πχ σε χρόνια ηπατική ανεπάρκεια)

Θεραπεία ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΔΡΑΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Χειρουργική αφαίρεση (εκπυρήνιση ή παγκρεατεκτομή) Διαζοξείδη, οκτρεοτίδη αν η χειρουργική αφαίρεση αντενδείκνυται ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΓΕΝΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΜΗ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΗ ΣΕ ΙΝΣΟΥΛΙΝΩΜΑ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΌ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΓΑΣΤΡΙΚΉ ΠΑΡΑΚΑΜΨΗ Αναστολείς α-γλυκοσιδασών (Ακαρβόζη)

Χορήγηση γεύματος σε υγιείς 140 Γεύμα 120 Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) 100 80-40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 Καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης Καταστολή ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Μείωση λιπόλυσης 100 80 60 40 20 Χρόνος (min) Ινσουλίνη πλάσματος (mu/l) Έναρξη κατανάλωσης γλυκόζης από το μυϊκό ιστό 0-40 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 Dimitriadis G, Gerich J, Diabetes Care 6: 374-377, 1983 Χρόνος (min)

Διακυμάνσεις των επιπέδων της ινσουλίνης πλάσματος σε υγιείς Μεταγευματικές αυξήσεις της ινσουλίνης Αύξηση της κατανάλωσης γλυκόζης από τους ιστούς Βασικά επίπεδα ινσουλίνης Μείωση της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Αυξημένη δόση ινσουλίνης (πχ λάθος σχήμα) Αυξημένη δόση ινσουλίνης (πχ λάθος σχήμα) Αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της ινσουλίνης (θέση ένεσης, νεφρική ανεπάρκεια) Αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη (άσκηση, απώλεια βάρους, ενδοκρινοπάθειες) Ανεπαρκής λήψη υδατανθράκων (παράλειψη γευμάτων, άσκηση, γαστρεντερίτιδες) Αλκοόλ, φάρμακα

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΚΑΘΟΡΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΥΠΟΔΟΡΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Σημείο χορήγησης Ανατομική περιοχή (Κοιλιά > Βραχίονας > Μηρός > Γλουτός) Οδός (Ενδομυϊκή > Υποδόρια) Λιποδυστροφία Άλλοι παράγοντες Θερμοκρασία Άσκηση Αγγειοσύσπαση - Αγγειοδιαστολή

ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΦΥΓΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΤΟ ΣΔ Χρησιμοποίηση φυσιολογικών σχημάτων θεραπείας με ινσουλίνη (προσοχή τη νύχτα) Προτίμηση θεραπειών (από του στόματος ή ενέσιμων) που εξασφαλίζουν χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμικών επεισοδίων Αντλία ινσουλίνης Ενδιάμεσα γεύματα

Ανεπίγνωτη υπογλυκαιμία Προηγηθείσες συχνές υπογλυκαιμίες σε ασθενείς με ΣΔ Απώλεια εμφάνισης συμπτωμάτων υπογλυκαιμίας

Μηχανισμός ανεπίγνωτης υπογλυκαιμίας Προηγηθείσες συχνές υπογλυκαιμίες σε ασθενείς με ΣΔ Αύξηση GLUT1 και GLUT3 μεταφορέων γλυκόζης στα εγκεφαλικά κύτταρα Αύξημένη παροχή γλυκόζης στα εγκεφαλικά κύτταρα Δεν δημιουργούνται συμπτώματα κατά την εμφάνιση υπογλυκαιμίας

ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗ ΥΠΕΡΩΣΜΩΤΙΚΟ ΚΩΜΑ Αίτια Παθοφυσιολογία

ΑΙΤΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗΣ - ΥΠΕΡΩΣΜΩΣΗΣ Λοιμώξεις 30-40 Διακοπή ινσουλίνης 15-20 Πρωτοεμφανιζόμενος ΣΔ 20-25 Έμφραγμα μυοκαρδίου, παγκρεατίτιδα, shock, ΑΕΕ, άλλα νοσήματα 10-15 Κανένα αίτιο 20-25 %

Διαταραχή ισορροπίας μεταξύ ινσουλίνης και αντι-ινσουλινικών ορμονών οδηγεί σε υπεργλυκαιμία και κέτωση ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Υπεργλυκαιμία Κέτωση

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΚΑΙ ΟΞΕΩΣΗΣ

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΕΤΟΝΙΚΩΝ ΣΩΜΑΤΩΝ ΣΤΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗ

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗΣ ΜΕΙΩΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ + ΑΥΞΗΣΗ ΑΝΤΙ-ΙΝΣΟΥΛΙΝΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΚΩΜΑ Αφυδάτωση Απώλεια ύδατος Ηλεκτρολυτών ΠΡΩΤΕΟΛΥΣΗ (Αμινοξέα) ΛΙΠΟΛΥΣΗ (NEFA) ΚΕΤΟΓΕΝΕΣΗ ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ ΑΥΞΗΣΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ Υπεργλυκαιμία Γλυκοζουρία Ωσμωτική διούρηση ΑΥΞΗΣΗ ΚΕΤΟΝΙΚΩΝ ΣΩΜΑΤΩΝ Οξέωση - Έμετοι

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΥΠΕΡΩΣΜΩΤΙΚΟΥ ΚΩΜΑΤΟΣ ΜΙΚΡΗ ΜΕΙΩΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ + ΑΥΞΗΣΗ ΑΝΤΙΙΝΣΟΥΛΙΝΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΚΩΜΑ Αφυδάτωση Απώλεια ύδατος Ηλεκτρολυτών ΠΡΩΤΕΟΛΥΣΗ (Αμινοξέα) ΜΙΚΡΗ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΛΙΠΟΛΥΣΗΣ (NEFA) ΓΛΥΚΟΝΕΟΓΕΝΕΣΗ ΑΥΞΗΣΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ Υπεργλυκαιμία Γλυκοζουρία Ωσμωτική διούρηση