Περιγραφή περίπτωσης συνδρόμου Wolf- Hirschhorn (4p-) σε νεογνό και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 45 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Περιγραφή περίπτωσης συνδρόμου Wolf- Hirschhorn (4p-) σε νεογνό και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Μ. Κούρτη 1, Κ. Σαραφίδης 2, Ε. Χοχλιούρου 2, Ε. Αγακίδου 2, Ν. Βογιατζής 1, Φ. Αθανασιάδου 1, Β. Δρόσου 2 1 Εργαστήριο Κυτταρογενετικής, Β Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη 2 Α Νεογνολογική Κλινική και Εντατική Νοσηλεία Νεογνών Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Γ.Ν. Θεσσαλονίκης Wolf - Hirschhorn syndrome: a case report and literature review Kourti M 1, Sarafidis K 2, Hohliourou E 2, Agakidou E 2, Vogiatzis N 1, Athanasiadou F 1, Drosou V 2 1 Cytogenetics Lab, B' Pediatric Dept., A.U.Th., AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece 2 A' Dept. of Neonatology and NICU, A.U.Th., Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece Περίληψη: Το σύνδρομο Wolf-Hirschhorn (4p-) είναι σπάνιο γενετικό σύνδρομο που οφείλεται σε απώλεια γενετικού υλικού στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 4. Παρουσιάζεται περίπτωση θήλεος νεογνού, πρώτο παιδί υγιών φαινοτυπικά γονέων, που γεννήθηκε την 36η εβδομάδα κύησης με καισαρική τομή εξαιτίας ολιγάμνιου. Το νεογνό ήταν υποτονικό με ασθενές κλάμα, σωματομετρικά χαρακτηριστικά κάτω από την 10η εκατοστιαία θέση και φαινότυπο με μεγάλο μέτωπο, ευρεία μύτη, υπερτελορισμό, θολωτή υπερώα, χαμηλή πρόσφυση αυτιών, στόμα δίκην ψαριού κυπρίνου, έλλειψη μικρού δακτύλου και 5ου μετακαρπίου αριστερού χεριού, ατρησία πρωκτού, καθώς και δύο εντυπώματα στην ιεροκοκκυγική μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Το δεξί κάτω άκρο ήταν βραχύτερο σε σχέση με το αριστερό. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος έδειξε ανοικτό πόρο και υποπλασία νεφρών άμφω. Το βρέφος κατέληξε την 63η ημέρα ζωής, λόγω μη ανατάξιμης καρδιακής ανακοπής. Κατά τον κυτταρογενετικό έλεγχο από καλλιέργειες λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος βρέθηκαν 46 χρωμοσώματα, με έλλειψη ενός τμήματος των βραχέων σκελών του χρωμοσώματος 4 και ειδικότερα από την ταινία p 14 μέχρι το τέλος των βραχέων σκελών. Ο καρυότυπος των γονέων ήταν φυσιολογικός. Η αναγνώριση και η επιβεβαίωση του συνδρόμου είναι σημαντική τόσο στον καθορισμό της σωστής γενετικής καθοδήγησης, όσο και στην παροχή σωστών συμβουλών για τη φυσική πορεία αυτών των ασθενών. Λέξεις-Κλειδιά: Σύνδρομο Wolf- Hirschhorn, γενετική καθοδήγηση, νεογνό, καρυότυπος Abstract: The Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS) is a rare chromosome disorder that results from the deletion of the distal short arm of chromosome 4. We report a case of WHS in a newborn girl who was the first child of apparently healthy parents. She was delivered at 36 weeks gestational age by caesarean due to oligohydramnio. The birth weight, length and head circumference were below the 10th centile. Clinical examination revealed hypotonia and a dysmorphic features. She had a Greek-helmet nasal bridge contour with hypertelorism, downturned mouth, micrognathia, low set ears with malformed helix, ectrodactyly, right extremity shorter than left and imperforate anus. Ultrasound revealed bilateral renal hypoplasia and patent ductus arteriosus which later caused haemodynamic instability. On the 63rd day the newborn died following cardiac arrest. G-banded cytogenetic study revealed a 46, XX, del(4)(p14) karyotype. Her parents' karyotype was normal. Recognition of the characteristic abnormalities which are suggestive of the 4p- syndrome should prompt karyotyping for confirmation. It is important to offer genetic counceling in parents of an affected child as well as to provide them with appropriate advice concerning the management, the life expectancy and causes of mortality. Key-words: Wolf-Hirschhorn syndrome, genetic counceling, newborn, karyotype

46 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εισαγωγή Tο σύνδρομο Wolf-Hirschhorn (WH) είναι ένα σπάνιο γενετικό σύνδρομο με συχνότητα 1:50.000 γεννήσεις που χαρακτηρίζεται από τυπικά δυσμορφικά χαρακτηριστικά προσώπου δίκην «περικεφαλαίας αρχαίου έλληνα πολεμιστή», καθυστέρηση της ανάπτυξης, ψυχοκινητική καθυστέρηση ποικίλης βαρύτητας και σπασμούς. Το σύνδρομo WH είναι αποτέλεσμα του γενετικού ελλείμματος του τελομερικού τμήματος του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 4 (4p-) 1. Πρωτοπεριγράφηκε το 1965 από τους Wolf και συν. και, ταυτόχρονα, τον Hirschhorn ως ένα σύνδρομο που οφειλόταν σε μερική έλλειψη των βραχέων σκελών του ενός χρωμοσώματος 4 και χαρακτηριζόταν από ψυχοσωματική καθυστέρηση και συγγενείς ανωμαλίες. 2 Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περίπου 200 περιστατικά στη διεθνή βιβλιογραφία, ενώ στην ελληνική έχουν καταγραφεί άλλες 4 περιπτώσεις 3,4. Περιγράφεται, μια νέα περίπτωση νεογνού με σύνδρομο WH, λόγω της σπανιότητας αλλά και λόγω της μεγάλης σημασίας που έχει η αναγνώρισή του τόσο στον καθορισμό της σωστής γενετικής καθοδήγησης, όσο και στην παροχή σωστών συμβουλών για τη φυσική πορεία αυτών των ασθενών. Περιγραφή περίπτωσης Παρουσιάζεται περίπτωση συνδρόμου WH (4p-) σε θήλυ νεογνό, πρώτο παιδί υγιών φαινοτυπικά γονέων που γεννήθηκε την 36 η εβδομάδα κύησης με καισαρική τομή λόγω ολιγάμνιου. Το νεογνό ήταν υποτονικό με ασθενές κλάμα, σωματομετρικά χαρακτηριστικά κάτω από τη 10 η εκατοστιαία θέση και φαινότυπο με μεγάλο μέτωπο, καθίζηση της βάσης της μύτης, υπερτηλορισμό, θολωτή υπερώα, χαμηλή πρόσφυση αυτιών, ανώμαλη ελίκωση έλικας και ανθέλικας αριστερού αυτιού, μικρό στόμα που είχε το σχήμα «στόμα ψαριού», μικρογναθισμό, 4 δάκτυλα στο αριστερό χέρι (έλλειψη μικρού δακτύλου και 5 ου μετακαρπίου), ατρησία πρωκτού, 2 εντυπώματα στην ιεροκοκκυγική μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Το δεξί κάτω άκρο ήταν κοντύτερο σε σχέση με το αριστερό. Από το κυκλοφορικό, το υπερηχογράφημα καρδιάς μετά τη γέννηση έδειξε ανοικτό αρτηριακό πόρο χωρίς σημαντικές αιμοδυναμικές διαταραχές και υποπλασία νεφρών άμφω. Λόγω της ατρησίας πρωκτού το νεογνό χειρουργήθηκε την 6 η ημέρα ζωής και πραγματοποιήθηκε σιγμοειδοστομία. Μαγνητική τομογραφία της σπονδυλικής στήλης επιβεβαίωσε καθηλωμένο νωτιαίο μυελό. Από την 51 η ημέρα ζωής εμφάνισε επεισόδια πτώσης κορεσμού αιμοσφαιρίνης με προοδευτικά αυξανόμενες ανάγκες σε οξυγόνο. Το δεύτερο υπερηχογράφημα καρδιάς κατέδειξε αιμοδυναμικά σημαντικό ανοικτό βοτάλλειο πόρο. Ο έλεγχος για συγγενείς λοιμώξεις και ο αιματολογικός έλεγχος για μικροβιακή λοίμωξη ήταν αρνητικός. Το βρέφος κατέληξε την 63 η ημέρα ζωής λόγω καρδιακής ανακοπής που δεν ανταποκρίθηκε στην προσπάθεια αναζωογόνησης. Στον κυτταρογενετικό έλεγχο με ταινίες G μελετήθηκαν περίπου ογδόντα μεταφάσεις από καλλιέργειες λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος. Σε όλες τις μεταφάσεις βρέθηκαν 46 χρωμοσώματα, με απώλεια ενός τμήματος των βραχέων σκελών του χρωμοσώματος 4 και ειδικότερα από την ταινία p 14 μέχρι το τέλος των βραχέων σκελών (Εικόνα 1). Ο καρυότυπος των γονέων ήταν φυσιολογικός. Συνεπώς η απώλεια γενετικού υλικού θεωρήθηκε de novo. Εικ 1. Σχηματική απεικόνιση του χρωμοσώματος 4. Το βέλος δείχνει το σημείο της θραύσης Aνασκόπηση βιβλιογραφίας Το σύνδρομo WH είναι αποτέλεσμα του γενετικού ελλείμματος του τελομερικού τμήματος του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 4 1. Η κλινική υποψία του συνδρόμου τίθεται από τη χαρακτηριστική διαμόρφωση του προσώπου, την καθυστέρηση της ενδομήτριας αύξησης, την ψυχοκινητική καθυστέρηση και τους σπασμούς. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης τίθεται με την αναγνώριση της απώλειας της κριτικής περιοχής Wolf-Hirschhorn (Wolf-Hirschhorn critical region WHCR), που έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 4p16.3 και εκτείνεται μεταξύ 1,4 έως 1,9 μεγαβάσεις Mb από το τέλος του 4p 2. Με την κυτταρογενε-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 47 τική ανάλυση με ταινίες G ανακαλύπτεται περίπου το 50-60% των ελλείψεων του συνδρόμου WH ενώ με φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH) ανακαλύπτεται πάνω από 95%. Η πλειοψηφία (περίπου 55%) εμφανίζουν την έλλειψη χωρίς συνδυασμό με άλλες κυτταρογενετικές ανωμαλίες. Ο καρυότυπος με ταινίες G ή η FISH μόνες τους ως τεχνικές δεν μπορούν να ανιχνεύσουν άλλες περίπλοκες μεταβολές που οδηγούν στην απώλεια 4p16.3. Περίπου το 40-45% των ασθενών εμφανίζουν μια ασταθή μετάθεση τόσο με απώλεια του 4p όσο και μερική τρισωμία ενός διαφορετικού χρωμοσωμικού σκέλους. Αυτές οι ασταθείς μεταθέσεις μπορεί να είναι de novo ή να κληρονομήθηκαν από γονέα με σταθερή μετάθεση. Οι υπόλοιποι ασθενείς εμφανίζουν πολύπλοκες αναδιατάξεις όπως δακτυλιοειδές χρωμόσωμα 4 5. Τα χαρακτηριστικά του προσώπου των ασθενών με το σύνδρομο είναι ιδιάζοντα και περιλαμβάνουν τη «δίκην περικεφαλαίας αρχαίου έλληνα πολεμιστή» διαμόρφωση προσώπου (ευρεία βάση μύτης με ραμφοειδή διαμόρφωση συνεχόμενη με το μέτωπο) η οποία αναγνωρίζεται σε όλους τους ασθενείς από τη γέννηση και σε όλη την παιδική ηλικία. Άλλα κρανιοπροσωπικά χαρακτηριστικά είναι η μικροκεφαλία, υπερτηλορισμός, επίκανθος, κοντό φίλτρο, προς τα κάτω γωνίωση του στόματος, μικρογναθία, ανώμαλη ελίκωση των πτερυγίων αυτιών, καθώς και σχιστίες 1,6. Η καθυστέρηση της ενδομήτριας αύξησης συνεχίζεται και μετά τη γέννηση με κοντό ανάστημα και χαμηλή πρόσληψη βάρους με αργό ρυθμό παρά την επαρκή ενεργειακή κάλυψη σε όλους τους ασθενείς με το σύνδρομο. Πρόσφατα έχουν διαμορφωθεί ειδικές καμπύλες αύξησης για αυτά τα παιδιά από τη γέννηση μέχρι την ηλικία των τεσσάρων ετών 7. Οι ασθενείς με το σύνδρομο WH υπολείπονται ψυχοκινητικά, χωρίς ανάπτυξη του λόγου και με πολύ μικρή ικανότητα για επικοινωνία. Ο εκφραστικός λόγος περιορίζεται σε λαρυγγισμούς ή δισύλλαβους ήχους και μόλις το 6% μπορεί να φτάσει να κάνει απλές προτάσεις. Η αντίληψη είναι, επίσης, πολύ περιορισμένη 8. Περίπου το 10% των παιδιών με WH θα καταφέρει να έχει τον έλεγχο των σφιγκτήρων στη διάρκεια της ημέρας σε ηλικία 8-14 ετών. Μέχρι την ηλικία των 12 ετών περίπου το 45% αυτών των παιδιών μπορεί να περπατά, είτε αυτόνομα (25%) είτε με υποστήριξη (20%) 1,9. Περίπου το 30% των παιδιών καταφέρνουν να έχουν μια αυτονομία στο φαγητό (10% τρώνε μόνα τους), στο ντύσιμο (20%) και σε απλά καθήκοντα του σπιτιού. Με την πάροδο του χρόνου εμφανίζουν μια εξέλιξη στην απόκτηση δεξιοτήτων. Οι σπασμοί εμφανίζονται στο 50-100% των παιδιών με το σύνδρομο 1,9,10. Η ηλικία εμφάνισής τους ποικίλλει από 3-23 μηνών με αύξηση της συχνότητας σε ηλικία 6-12 μηνών. Οι σπασμοί μπορεί να είναι αμφοτερόπλευροι κλονικοί ή τονικοί με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση ή γενικευμένοι τονικοκλονικοί από την αρχή. Επιληπτική κατάσταση εμφανίζεται στο 50% των παιδιών με WH. Οι άτυπες αφαιρέσεις εμφανίζονται σε ηλικία ενός έως έξι ετών στο ένα τρίτο των ασθενών 10. Στην αρχή μπορεί οι σπασμοί να είναι δύσκολο να ελεγχθούν αλλά εφόσον λάβουν την κατάλληλη θεραπεία, τείνουν να υποχωρήσουν με την πάροδο της ηλικίας. Χαρακτηριστικά ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα εμφανίζονται στο 90% των παιδιών με το σύνδρομο 10. Άλλες κλινικές εκδηλώσεις των ασθενών με σύνδρομο WH, και η συχνότητά τους αποτυπώνονται στον πίνακα 1. 1,9,11 Προκειμένου να εξηγηθεί η ευρεία φαινοτυ- Πίνακας 1 Κλινικά ευρήματα και συχνότητά τους στο σύνδρομο WH Eυρήματα Συχνότητα Υποτονία Δυσκολία σίτισης >75% Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Οδοντικές ανωμαλίες Σκελετικές ανωμαλίες Βλαισοποδία Ανεπάρκεια αντισωμάτων (κυρίως IgA, υποτάξεις IgA/IgG2) 50-75% Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις Δερματικές ανωμαλίες (αιμαγγειώματα) Στενές βλεφαρικές σχισμές, απόφραξη ρινοδακρυικού πόρου, κολόβωμα οπτικού νεύρου Χειλεο/Υπερωιο-σχιστία Σύμπλοκες καρδιοπάθειες, μεσοκολπική επικοινωνία, στένωση πνευμονικής, μεσοκοιλιακή επικοινωνία, ανοικτός αρτηριακός πόρος Νεφρική αγενεσία Κυστική δυσπλασία/υποπλασία Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση Αποφρακτική ουροπάθεια Υποσπαδίας, κρυψορχία Ανωμαλίες οισοφάγου, ήπατος, διαφράγματος, πνευμόνων, <25% αορτής

48 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 Εικ 2. Ο καρυότυπος 46,ΧΧ, del (4) (p14 pter) πική ποικιλομορφία του συνδρόμου ερευνήθηκε η συσχέτιση του μεγέθους της απώλειας του γενετικού υλικού 4p και η βαρύτητα των κλινικών εκδηλώσεων. Ο Meloni και συν., παρατήρησαν ασθενείς με το «κλασικό» σύνδρομο με σοβαρού βαθμού νοητική υστέρηση οι οποίοι είχαν μόνο υπομικροσκοπικές ελλείψεις που ανιχνεύθηκαν μόνο με FISH καθώς και ασθενείς με μόνο ήπια νοητική υστέρηση χωρίς δυσμορφικά χαρακτηριστικά με μεγάλες απώλειες γενετικού υλικού που ανιχνεύτηκαν με τον καρυότυπο. Αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι το μέγεθος της απώλειας δε σχετίζεται με τη σοβαρότητα των κλινικών ευρημάτων 12. Σε αρκετές περιπτώσεις η απώλεια γενετικού υλικού αφορά τη περιοχή 16 μέχρι το τέρμα αλλά έχουν περιγραφεί και πολλές περιπτώσεις που λείπει κομμάτι από το 13 μέχρι το τέρμα. Στην περίπτωση που περιγράφουμε λείπει γενετικό υλικό από το 14 μέχρι το τέρμα (p14) (Εικόνα 2) H θεραπεία είναι υποστηρικτική και αποσκοπεί στην καλύτερη ποιότητα ζωής. Περιλαμβάνει αποκατάσταση, λογο- και εργοθεραπεία, φαρμακευτική αγωγή της επιληψίας και γαστροστομία για τα προβλήματα σίτισης 7,8. Επιπλέον χρειάζεται κλινική εκτίμηση για την αναγνώριση σκελετικών ανωμαλιών (κύφωση/σκολίωση, βλαισοποδία) και κατάλληλη παραπομπή για θεραπεία, οφθαλμολογική εκτίμηση ακόμη και αν δεν υπάρχουν έκδηλες ανωμαλίες, καρδιολογική εκτίμηση με ηλεκτροκαρδιογράφημα και υπερηχογραφική μελέτη, εκτίμηση της ακοής με προκλητά ακουστικά δυναμικά. Τέλος η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας και υπερηχογράφημα θα πρέπει να γίνεται σε ετήσια βάση για την αναγνώριση δομικών ανωμαλιών και/ή κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση 9. Η γενετική καθοδήγηση εξαρτάται από τον μηχανισμό προέλευσης του γενετικού ελλείμματος της κριτικής περιοχής WH του χρωμοσώματος 4p16.3 με τους παρακάτω γενετικούς μηχανισμούς. Σε ποσοστό 50-60% οι ασθενείς έχουν de novo απώλεια γενετικού υλικού του 4p16.3, ενώ οι υπόλοιποι 40-45% εμφανίζουν μια μη ισοζυγισμένη μετάθεση με ταυτόχρονη απώλεια του 4p και μερική τρισωμία ενός διαφορετικού χρωμοσωμικού σκέλους. Οι μεταθέσεις αυτές είναι de novo ή κληρονομούμενες από γονέα με ισοζυγισμένη

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 49 αναδιάταξη. Οι υπόλοιπες περιπτώσεις ασθενών έχουν πιο πολύπλοκες αναδιατάξεις όπως το δακτυλιοειδές χρωμόσωμα 4. Ο κίνδυνος για τα μέλη μιας οικογένειας εξαρτάται από το μηχανισμό προέλευσης της απώλειας του γενετικού ελλείματος. Προγεννητικός έλεγχος είναι δυνατός σε οικογένειες στις οποίες είναι γνωστό ότι ένας γονέας είναι φορέας χρωμοσωμικής αναδιάταξης που περιλαμβάνει το 4p16.3. Το σύνδρομο WH σχετίζεται με θνησιγένεια, περιγεννητικό θάνατο και θάνατο το πρώτο έτος της ζωής. Υπολογίζεται ότι περίπου 35% των ασθενών με WH θα πεθάνουν μέσα στα πρώτα 2 χρόνια ζωής ανάλογα με τον αριθμό των ανωμαλιών που εμφανίζουν 1. Εφόσον οι ασθενείς επιβιώσουν μετά τη βρεφική ηλικία, εμφανίζουν μια αργή αλλά εξελικτική πορεία στην ψυχοκινητική τους ανάπτυξη. Εκτός από την κλινική υποψία που θα πρέπει να εγείρεται όταν ο παιδίατρος έρχεται αντιμέτωπος με τον φαινότυπο του συνδρόμου είναι σημαντικό να επιβεβαιώνεται η ύπαρξή του με κυτταρογενετική μελέτη. Για την επιβεβαίωση του συνδρόμου, θα χρειαστεί σε πολλές περιπτώσεις, εκτός από τον συμβατικό καρυότυπο με ταινίες G και υψηλής ανάλυσης καρυότυπος ή μοριακή ανάλυση με τη χρήση FISH. Η αναγνώριση και η επιβεβαίωση του συνδρόμου είναι σημαντική για τη γενετική καθοδήγηση των γονέων. Βιβλιογραφία 1. Battaglia A, Filippi T, Carey JC. Update on the clinical features and natural history of Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome: experience with 87 patients and recommendations for routine health supervision. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet. 2008,148C:246 51 2. Hirschhorn K. A short history of the initial discovery of the Wolf-Hirschhorn syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2008,148:244-245 3. Χατζηϊωαννίδης Κ, Bογιατζής Ν, Σαμαράς Κ. Περίπτωση συνδρόμου Wolf-Hirschhorn. Παιδιατρική Βορείου Ελλάδος 1990,1:65-68 4. Χριστοφορίδης Α, Δημητριάδου Μ, Παπαρίζου Α, Παρδαλός Γ, Κατζός Γ. Ενωρίς εμφάνιση ήβης σε κορίτσι με σύνδρομο Wolf-Hirschhorn. Παιδιατρική Βορείου Ελλάδος 2010,22:55-59 5. South ST, Hannes F, Fisch GS, Vermeesch JR, Zollino M. Pathogenic significance of deletions distal to the currently described Wolf-Hirschhorn syndrome critical regions on 4p16.3. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2008,148C:270 4 6. Battaglia A, Carey JC, Viskochil DH, Cederholm P, Opitz JM. Wolf-Hirschhorn syndrome (WHS): a history in pictures. Clin Dysmorphol. 2000,9:25 30. 7. Antonius T, Draaisma J, Levichenko E, Knoers N, Renier W, van Ravenswaaij C. Growth charts for Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome (0-4 years of age). Eur J Pediatr. 2008;167:807 10 8. Fisch GS, Battaglia A, Parrini B, Youngblom J, Simensen R. Cognitive-behavioral features of children with Wolf- Hirschhorn syndrome: preliminary report of 12 cases. Am J Med Genet. 2008,148:252 6 9. Battaglia A, Carey JC. Update on the clinical features and natural history of Wolf Hirschhorn syndrome (WHS): experience with 48 cases. Am J Hum Genet. 2000,67:127. 10. Battaglia A, Filippi T, South ST, Carey JC. Spectrum of epilepsy and EEG patterns in Wolf-Hirschhorn syndrome: experience with 87 patients. Dev Med Child Neurol. 2009,51:373 80. 11. Hanley-Lopez J, Estabrooks LL, Stiehm R. Antibody deficiency in Wolf-Hirschhorn syndrome. J Pediatr. 1998,133:141 3. 12. Meloni A, Shepard RR, Battaglia A, Wright TJ, Carey JC. Wolf-Hirschhorn syndrome: correlation between cytogenetics, FISH, and severity of disease. Am J Hum Genet. 2000,67:149. Αλληλογραφία Κούρτη Μαρία Σακελλαρίδη 25 542 48 Θεσσαλονίκη Τηλ-fax: 2310329729 e-mail: makourti@med.auth.gr Corresponding author Maria Kourti Sakellaridi 25 542 48 Thessaloniki, Greece Τel-fax: +30 2310329729 e-mail: makourti@med.auth.gr