«Ασθενής με Αθηροθρομβωτικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο»

«Ασθενής με Αθηροθρομβωτικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο» Χαράλαμπος Μηλιώνης Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Περιγραφή περιστατικού Γυναίκα 71 ετών προσκομίσθηκε στο τμήμα επειγόντων περιστατικών εντός 90 λεπτών από την οξεία εμφάνιση αφασίας και δεξιάς ημιπληγίας.

Ιστορικό Hχ: ο σύζυγος ανέφερε ότι στις 10.00 π.μ. αιφνιδίως εμφάνισε ακατανόητη γλώσσα - δυσαρθρία δεν μπορούσε να σταθεί δεν «κουνούσε το δεξί χέρι και το δεξί πόδι» Ατομικό αναμνηστικό - Υπερτασική χωρίς καλή ρύθμιση - Υπερλιπιδαιμία (ασαφές ιστορικό χωρίς αγωγή) Οικογενειακό Hx: υπερτασικός πατέρας, αδερφός

Αντικειμενική εξέταση Bάρος: 60 kg, Ύψος: 1.62m Αρτηριακή πίεση (ΑΠ): 172/94mmHg (θερμοκρασία: 36.5 o C, σφύξεις 70/min, αναπνοές : 18/min, κορεσμός O 2 : 98%) Σε εγρήγορση, Glasgow Coma Scale 15/15 Δυσαρθρία - Πτώση της γωνίας του στόματος δεξιά Αφασία εκπομπής Ημιπληγία δεξιά Νational Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS: 15) Πελματιαία αντανακλαστικά σε κάμψη Εξέταση αναπνευστικού, καρδιαγγειακού, πεπτικού: εντός φυσιολογικών ορίων

Εργαστηριακές εξετάσεις Na 141 mmol/l Hb 14.2 g/dl LFTs normal K 3.9 mmol/l Plt 268.000 / μl Ca 9.2 mg/dl Urea 9.5 mmol/l WBC 8239 / μl Creat 106 umol/l CRP 7 mg/l TSH 0.45 mu/l Glucose 82 mg/dl INR 1.0 Chol 210 mg/dl ΗΚΓ: υπερτροφία αριστερής κοιλίας

Απεικονιστικός έλεγχος εγκεφάλου (1) CT: 110 min 2669562 CT-angiography: Courtesy of P. Michel, Lausanne 2011

Διάγνωση Ισχαιμικής αιτιολογίας ΑΕΕ Μέση εγκεφαλική αρτηρία ΑΡ Υπέρταση Υπερχοληστερολαιμία

Θεραπευτική προσέγγιση Η ασθενής έλαβε θρομβόλυση ενδοφλεβίως 135 λεπτά από την εμφάνιση των συμπτωμάτων με άμεση λύση της νευρολογικής σημειολογίας Οδηγήθηκε στη μονάδα ΑΕΕ υπό συνεχή παρακολούθηση Την επόμενη ημέρα ΑΠ: 169/96 Έναρξη ασπιρίνης 80 mg/d Έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής Έναρξη υπολιπιδαιμικής αγωγής

Παρουσίαση περιστατικού / Διαγνωστική προσέγγιση HKΓ/monitoring: φλεβοκομβικός ρυθμός Γενική αίματος Έλεγχος πηκτικότητας θρομβοφιλίας (?) Βιοχημικός έλεγχος: TC 246, HDL-C 41, TG 167 LDL-C 171.6 Ακτινογραφία θώρακα Echo καρδιάς - Carotid Duplex Ultrasound 40% στένωση ΔΕ έσω καρωτίδας

Απεικονιστικός έλεγχος εγκεφάλου (2) 2669562 2669562 24h: επανασηρράγγωση CT 24 h (NIHSS 3) Courtesy of P. Michel, Lausanne 2011

Ερώτηση 1: Ποια είναι η συχνότητα των αθηροθρομβωτικών ΑΕΕ; 1. 5 10% 2. 10 20% 3. 30 40% 4. 50 60%

Pathogenesis in Cerebrovascular Disease Ischemic Stroke (80%) Atherothrombotic Cerebrovascular Disease (30-40%) Cryptogenic (25-30%) Hemorrhagic Stroke (20%) Intracerebral Hemorrhage (70%) Lacunar (20-25%) (small vessel disease) Cardioembolic (20-25%) Subarachnoid Hemorrhage (30%) Albers GW, et al. Chest. 2001;119:300S-320S. Albers GW. Personal communication. February 27, 2003. Rosamond WD, et al. Stroke. 1999;30:736-743.

Ισχαιμικό ΑΕΕ Θρόμβωση In situ αρτηριακή απόφραξη Αθηροσκλήρωση, διαχωρισμός, FMD Υποκείμενη προ θρομβωτική κατάσταση Εμβολή Αρτηριακή απόφραξη από άλλη πηγή Μείωση της αιμάτωσης Κυκλοφορική καταπληξία Πολυοργανική προσβολή

Θρομβωτικό ΑΕΕ Αθηροσκλήρωση: οσυνηθέστερος υποκείμενοςπαθοφυσιολογικόςμηχανισμός αγγειακής απόφραξης που οδηγεί σε θρόμβωση Άλλα αίτια: Ινομυωματώδης δυσπλασία Αρτηριίτιδα (Γιγαντοκυτταρική & Takayasu) Διαχωρισμός του αγγειακού τοιχώματος και αιμορραγία εντός της αθηρωματικής πλάκας Υπερπηκτικότητα

Athero thrombosis: a progressive process Normal Fatty streak Fibrous plaque Atherosclerotic plaque Plaque rupture/ fissure & thrombosis Myocardial infarction Ischaemic stroke Clinically silent Increasing age Angina Transient ischaemic attack Claudication/PAD Critical leg ischaemia Cardiovascular death

Atherothrombosis Multiple clinical outcomes one underlying pathology References: 1. Aronow WS. Ahn C. Am J Cardiol 1994;74:64 65. 2. Coull AJ et al. BMJ 2004; 328 (7435):326. 3. Weitz JI et al. Circulation 1996; 94:3026 3049. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992;326:381 386.

Θρόμβωση Νόσος μεγάλων αγγείων Κοινή & Έσω καρωτίδα Κύκλος του Willis & εγγύς κλάδοι Νόσος των μικρών αγγείων Διατιτραίνουσες αρτηρίες Κενοτοπιώδες ΑΕΕ / Lacunar Stroke

Classical and new risk factors for atherothrombotic events Atherothrombotic history Prior MI Prior stroke Unstable angina TIA Stable angina PAD Individual Risk Classical risk factors Hypertension Hyperlipidaemia Obesity, Diabetes Smoking Hypercoagulable states Family history of CVD Lifestyle factors Atrial fibrillation Gender Age CRP, C reactive protein IMT, intima media thickness PAI 1, plasminogen activator inhibitor 1 Emerging risk factors Fibrinogen, CRP, PAI-1 Intima-Media Thickness Ankle Brachial Index Genetic traits References: 1.Grundy, et al. Circulation 1999;100:1481 1492. 2.Smith et al. Circulation 2000;101:111 116. 3.Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:229 234; 4.Kuller et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:823 829;

Essen Risk Stroke Score 1 Risk factors Points Age 65 75 years 1 Age >75 years 2 Hypertension 1 Diabetes 1 Smoking 1 History of MI 1 Other cardiovascular disease 1 Peripheral vascular disease 1 Previous TIA/ischaemic stroke in 1 addition to qualifying event Determined on the basis of subgroup analysis of the CAPRIE study 2 1. Diener HC. J Thromb Haemost 2005;3:1133 1136. 2. Ringleb et al. Stroke 2004;35:528 532.

Essen Stroke Risk Score: risk and interpretation Validation with the matched aspirin population 9 Annual event rate References: 1. Diener HC. J Thromb Haemost 2005;3:1133 1136. Essen risk score 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Very high risk High: Stroke risk 4%/year Low risk

Ερώτηση 2: Στην οξεία φάση σε ασθενή με αθηροθρομβωτικό ΑΕΕ θα δίνατε: 1. Ασπιρίνη 2. Κλοπιδογρέλη 3. Ασπιρίνη+διπυριδαμόλη 4. Τριφλουζάλη 5. Ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη

Antiplatelet Treatment in the Acute Phase of Stroke THE END???

Aspirin vs. control in acute ischemic stroke: Recurrence N = 40,000; doses 160/300 mg/d Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; 3: CD000029

Aspirin vs. control in acute ischemic stroke: death or dependence Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; 3: CD000029

Acute treatments for ischemic stroke Likelihood of unfavorable outcome Acute aspirin Stroke unit admission 0-3h i.v. rtpa 0-6h i.a. thrombolysis for MCA-occlusion Hemicraniectomy if mass effect, age<60 Odds Ratio 0.94 2p=0.006 0.78 p=0.0003 0.66 p<0.001 0.58 p=0.03 0.33 p<0.01 0.5 1.0 2 Treatment better Placebo better Aspirin : Sandercock Cochrane 2005; Stroke Units: Cochrane 2006; IV rtpa: Wardlaw Cochrane 2008 (mostly mrs 0 1); IA thrombolysis: Saver Stroke 2007 (outcome: mrs 0 2); Hemicraniectomy: Vahedi Lancet Neurol 2007 (mrs 0 3 at 12m)

Fixed-effects meta-analysis of 90-day risk of tertiary efficacy outcome Tertiary outcome was combined outcome of stroke, transient ischaemic attack, acute coronary syndrome, and allcause death in patients enrolled within 24 h of onset of stroke or transient ischaemic attack. Note that x-axis is a logarithmic scale. Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 961 69

The CHANCE trial Clopidogrel in High-risk patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events Between October 2009 and July 2012 41,561 patients with TIA or stroke, were screened at 114 sites in China, and 5,170 patients were enrolled. The patients: - minor, nondisabling ischemic stroke (NIHSS 3 or less) - about 2/3 of the patients; - TIA with ABCD2 score of 4 or higher - about 1/3 of the patients; Treatment arms (started within 24 hours): Experimental: 300 mg clopidogrel load on day 1 followed by 75 mg daily; 75-300 mg aspirin on day 1 followed by 75 mg aspirin for 21 days; Control: 75-300 mg aspirin on day 1 followed by 75 mg aspirin; Presented by Wang Y: Honolulu, Feb 2013, International Stroke Conference

The CHANCE trial Clopidogrel in High-risk patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events Results Risk of recurrent stroke in the first 90 days was 32% lower (H.R. 0.68, 95% C.I. 0.57-0.81). Absolute risk reduction: 3.5% (7.9% vs. 11.4%), NNT:29. Rate of hemorrhagic stroke ~ 0.3% in both groups (not different). Risk of any bleeding was 2.3% in the dual antiplatelet group vs. 1.6% with aspirin alone (not significant) severe bleeding was about 0.2% in both groups (not different). Presented by Wang Y: Honolulu, Feb 2013, International Stroke Conference

Ερώτηση 3: Στην οξεία φάση του ισχαιμικού ΑΕΕ (~48h) η ΑΠ πρέπει να είναι 1. < 120/90 mmhg 2. < 140/90 mmhg 3. < 180/100 mmhg 4. < 210/120 mmhg

Should Acute Hypertension Be Treated in Ischemic Stroke? No Increased BP necessary BP Yes Increased BP harmful BP Maintain CBF to ischemic penumbra 1 Hemorrhagic transformation 2,3 Brain edema 2 HTN post rt-pa ICH risk 4 CBF = cerebral blood flow; rt-pa = recombinant tissue plasminogen activator; ICH = intracerebral hemorrhage. 1. Powers WJ. Neurology. 1993;43:461-467. 2. Adams HP, et al. Stroke. 2005;36:916-923. 3. Hornig CR, et al. Stroke. 1986;17:179-185. 4. NINDS t-pa Stroke Study Group. Stroke. 1997;28:2109-2118.

ρ ης ρ ης η ξ φάσητουισχαιμικούαεε: Απαιτείται προσοχή Χωρίς θεραπεία Εμφάνιση εγκεφαλικού οιδήματος Αιμορραγική μετατροπή Επιπρόσθετη αγγειακή βλάβη Επιθετική θεραπεία Δευτεροπαθής μείωση της αιμάτωσης της ισχαιμικής περιοχής Adams HP, et al. Stroke. 2005;36:916-923.

Ανθυπερτασική θεραπεία σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ στην οξεία φάση Δεν ενδείκνυται εάν ΔΑΠ 120 mm Hg ή ΣΑΠ 220 mm Hg Χαμηλότερος ουδός σε ορισμένες περιπτώσεις (π.χ. χορήγηση θρομβολυτικής αγωγής) ΔΑΠ: διαστολική αρτηριακή πίεση 1. The 7th Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. US Dept of HHS; NIH publication No. 03-5233; 2003:54. ΣΑΠ: συστολική αρτηριακή πίεση 2. Adams HP, et al. Stroke. 2005;36:916-923.

Blood Pressure Reduction Among Acute Stroke Patients A Randomized Controlled Clinical Trial Jiang He, Yonghong Zhang, Tan Xu, Weijun Tong, Shaoyan Zhang, Chung-Shiuan Chen, Qi Zhao, Jing Chen for CATIS investigators School of Public Health, Medical College of Soochow University, Suzhou, China Tulane University School of Public Health and Tropical Medicine, New Orleans, USA

Objectives The primary objective is to test whether an immediate BP reduction within the first 48 h after the onset of an acute ischemic stroke would reduce death and major disability at 14 days or hospital discharge. The secondary objective is to test the effects of antihypertensive treatment during the acute phase of ischemic stroke on mortality, major disability, and vascular events at 3 months.

Systolic BP Since Randomization by Treatment Group

Primary and Secondary Outcomes at 14 Days or Hospital Discharge Treatment Control Odds Ratio (95% CI) P value Death or major disability, % 33.6 33.6 1.00 (0.88, 1.14) 0.98 Median modified Rankin score Death, % 1.2 1.2 Median time of hospitalization, days 2.0 2.0 0.70 1.00 (0.57, 1.74) 0.99 13.0 13.0 0.28

Secondary Outcomes at the 3-Month Post-treatment Follow-up Visit Death or major disability, % Median modified Rankin score Treatment Control 25.2 25.3 Death, % 3.4 2.7 Recurrent stroke, % Vascular events, % Death or vascular events, % Odds Ratio (95% CI) 0.99 (0.86, 1.15) P value 0.93 1.0 1.0 0.52 1.4 2.2 2.4 3.0 4.6 4.7 1.27 (0.88, 1.82) 0.65 (0.40, 1.04) 0.81 (0.55, 1.19) 0.98 (0.73, 1.31) 0.20 0.07 0.28 0.88

της ΑΠ σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ Ασθενείς που δεν λαμβάνουν θρομβόλυση: ΗΑΠμπορείναμειωθείεάνείναιαξιοσημείωτα αυξημένη (ΣΑΠ >220 mmhg ή ΔΑΠ> 120 mmhg) Συνετός στόχος είναι η μείωση της ΑΠ κατά ~15% κατά τη διάρκεια των πρώτων 24 h μετά το ΑΕΕ (Η απότομη μείωση της ΑΠ μπορεί να επιδεινώσει την εγκεφαλική ισχαιμία) Ασθενείς κατάλληλοι για θρομβόλυση ή άλλη θεραπεία επαναιμάτωσης Τιμές τις ΑΠ που εμμένουν >185/110 πρέπει να μειώνονται πριν την παρέμβαση Μετά την παρέμβαση επαναιμάτωσης η ΑΠ πρέπει να διατηρείται <180/105 για 24 h

Acute Statin Therapy, Survival, and Improved Functional Outcome After Ischemic Stroke: The North Dublin Population Stroke Study Association Between Acute Statin Ni Croinin D. et al. Stroke 2011;42:1021-9

Kaplan-Meier curves indicating 90-day survival according to statin therapy (prestroke statin treatment, new acute poststroke statin treatment, and statinuntreated). N=448 Ní Chróinín D et al. Stroke 2011;42:1021-1029

Δευτερογενής Πρόληψη AEE: Πολυπαραγοντική Παρέμβαση Υπολιπιδαιμική Στατίνη θεραπεία (LDL-C <70 mg/dl) Ρύθμιση της HbA Γλυχαιμίας 1C <7% Μείωση ΚΑ κινδύνου Αλλαγή του τρόπου ζωής Ρύθμιση της ΑΠ Αντιθρομβωτική Tx

Style de vie Peu Beaucoup Interdit Un peu Illimité Courtesy of P. Michel

LDL-C Therapeutic Goals VERY HIGH: CVD, DM2, DM1 + target-organ injury, moderate-severe CKD, SCORE 10% Risk Category HIGH: remarkably high levels of a single risk factor, SCORE 5 & <10% MODERATE: SCORE >1& <5% LDL-C <115 LDL-C <70 και/ή LDL-C 50% LDL-C <100 Adapted from: European Heart Journal (2011) 32, 1769 1818

Major recommendations for statin therapy for ASCVD prevention Stone NJ, et al. 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline

Blood pressure goals in hypertensive patients ESH & ESC 2013 Guidelines. Eur Heart J 2013; 34: 2159 2219

Diabetes and Stroke Risk Established risk factor for ischemic stroke Approximately two fold increased risk of stroke Independent predictor of recurrent stroke 9.1% of recurrent stroke attributable to diabetes In obese patients with Type 2 DM, metformin Reduced macrovascular complications Reduced stroke Lancet 2010;375:2215-22 AHA/ASA Guidelines. Stroke 2011;42:227-76;Stroke 2003;34:1457-1463

Diabetes and Recurrent Stroke Study N Patient Population ACCORD 10,251 62 y/o, AIC 8.1% Type II DM, CV disease Intervention and Comparison Intensive (AIC<6%) vs. Conventional (AIC 7-7.9%) Major Results Primary Outcome: NSS Non-fatal stroke: NSS All cause mortality: in intensive group ADVANCE 11,140 66 y/o; AIC7.5% Type II DM, CV disease Stroke (9%) Intensive (AIC 6.5%) vs. Conventional (AIC~7%) Macrovascular: NSS Non-fatal stroke: NSS Nephropathy: in intensive group PROACTIVE 5,238 61y/o; AIC 7.8% Type II DM CV disease Stroke (19%) Pioglitazone vs. Placebo Primary outcome: NSS Subgroup of previous stroke: CV events in pioglitazone group NEJM 2008;358:2545-59;NEJM 2008;358:2560-72;Lancet 2005;366:1279-89

Σακχαρώδης Διαβήτης Στους διαβητικούς με ΣΔ τύπου 2 με Ηx ΑΕΕ η pioglitazone μειώνει τον κίνδυνο θανατηφόρου και μη ΑΕΕ (HR 0.53; 95%CI 0.34-0.85; P=0.0085) 1 Επιπρόσθετα, μειώνει τη θνητότητα και ταμείζονααγγειακάσυμβάματα(hr 0.78; 95%CI 0.60-1.02; P=0.067) 1 1: Wilcox R et al.: Stroke (2007) 38:865-73

Ερώτηση 4: Σε ασθενή με αθηροθρομβωτικό ΑΕΕ για τη μακροχρόνια πρόληψη θα δίνατε: 1. Ασπιρίνη; 2. Κλοπιδογρέλη; 3. Ασπιρίνη+διπυριδαμόλη; 4. Τριφλουζάλη; 5. Ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη;

Μακροχρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Αντιμετώπιση ΑγωγήΑσθενών στη Με Δευτερογενή Νόσο των Εγκεφαλικών Πρόληψη του Αγγείων ΑΕΕ Ασπιρίνη - Μακροχρόνια αγωγή

Efficacy of Antiplatelet Therapy on Vascular Events* ATC Category % OR Acute MI Acute stroke Prior MI Prior stroke/tia Other high risk: Coronary artery disease (unstable angina, heart failure) Peripheral arterial disease (intermittent claudication) High risk of embolism (atrial fibrillation) Other (diabetes mellitus) Mean consistent benefit across all patient groups 22% ± 2% All trials 0 0.5 1.0 1.5 2.0 OR=odds reduction. Antiplatelet Better Control Better *Vascular events, MI, stroke, or vascular death. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

Antiplatelets in secondary stroke prevention BMJ 2002;324:71 86

Efficacy of Aspirin at Various Doses in Reducing Vascular Events in High-risk Patients* Aspirin Dose No. of Trials OR (%) Odds Ratio 500 mg 1500 mg 34 19 160 mg 325 mg 19 26 75 mg 150 mg 12 32 <75 mg 3 13 Any aspirin 65 23 ATC 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Antiplatelet Antiplatelet Better Worse *Vascular events included nonfatal MI, nonfatal stroke, and death from vascular causes. Treatment effect P<0.0001. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Ασπιρίνη - περιορισμοί Περιορισμένη αποτελεσματικότητα (15-20% vs. placebo ΓΕΣ διαταραχές Αλλεργικές εκδηλώσεις Αντίσταση (25-30%) ισχαιμικές επιπλοκές (αύξηση της δόσης?) Αποτελεσματικότεροι παράγοντες Alberts MJ. Continuum Lifelong Learning Neurol 2011;17(6):1255 1266

Μακροχρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Αντιμετώπιση ΑγωγήΑσθενών στη Με Δευτερογενή Νόσο των Εγκεφαλικών Πρόληψη του Αγγείων ΑΕΕ Αντιαιμοπεταλιακά vs. Ανταγωνιστές vitk

Anticoagulants in Non-Cardioembolic IS No benefit, and increased risk of bleeding SPIRIT: warfarin (INR 3-4.5) vs ASA 30 mg/day stopped early due to 2.3 fold increase in death Bleeding increased 1.43 fold per 0.5 increase in INR WARSS: - warfarin (INR1.2-2.8) vs ASA 325 mg/day no difference in prevention of early recurrent IS or death ESPRIT (warfarin vs ASA arm) no superiority of warfarin WASID: warfarin (INR 2-3) vs ASA 1300 mg/day stopped early, due to increased mortality (4.3% vs 9.7%, p=0.02) and major hemorrhage (3.2% vs 8.3%, p= 0.01) with warfarin NSD in patients with atherosclerotic intracranial arterial stenosis

Μακροχρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Αντιμετώπιση ΑγωγήΑσθενών στη Με Δευτερογενή Νόσο των Εγκεφαλικών Πρόληψη του Αγγείων ΑΕΕ Ασπιρίνη vs. Κλοπιδογρέλη

ASA or clopidogrel in stable atherosclerotic disease? Aspirin meta-analysis and CAPRIE Placebo 22%* overall RRR Cumulative event rate (%) 16 12 8 4 ASA Clopidogrel 8.7%* overall RRR 7.3% overall RRR in stroke patients 5.2% RRR of stroke 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Months of follow-up (mean = 23months) Aspirin vs. placebo: Antithrombotic Trialists Collaboration, BMJ 2002 ASA vs clopidogrel: CAPRIE Steering Committee, Lancet 1996

ASA vs. CLO in Ischemic Stroke Milionis HJ et al. Arch Med Res 2011;42:443-

CLO vs. ASA and 5-yr Mortality in pts with 1 st -ever Acute Ischemic Stroke HR 0.59 (0.42-0.83) p<0.001 HR 0.61 (0.46-0.81) p<0.001 Milionis HJ et al. Arch Med Res 2011;42:443-

Μακροχρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Αντιμετώπιση ΑγωγήΑσθενών στη Με Δευτερογενή Νόσο των Εγκεφαλικών Πρόληψη του Αγγείων ΑΕΕ Ασπιρίνη vs. Θεραπεία Συνδυασμού

Placebo vs. Aspirin vs. Aspirin&dipyridamole after stroke or TIA ESPS-2, N=6 602 Cumulative re-stroke rate (%) 16 12 8 4 Placebo ASA 50mg Dipyridamole & ASA 18%* RRR stroke 19%* RRR stroke 13% RRI MI 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 months Mean follow-up 24 months Diener J Neurol Sci 1997; results reproduced in ESPRIT/Algra Lancet 2006

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Dipyridamole plus aspirin ESPS II: η σχετική μείωση της αγγειακής θνητότητας, του κινδύνου ΑΕΕ ή ΟΕΜ με το συνδυασμό ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το συνδυασμό (RR 0.82; 95%CI 0.71-0.91) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ασπιρίνη 1,2 ARR 1.0% per year (NNT 100) 2 Η κεφαλαλγία εξαιτίας της διπυριδαμόλης μειώνεται με την αύξηση της δόσης βαθμιαία 3 1: Diener HC et al.: J Neurol Sci (1996) 143:1-13 2: Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:1665-1673 3: Chang YJ et al.: Cerebrovasc Dis (2006) 22:258-62

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Clopidogrel plus aspirin Σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη, ο συνδυασμός κλοπιδογρέλης/ασπιρίνης δεν μειώνει περισσότερο τον κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ, ΟΕΜ, την αγγειακή θνησιμότητα ή τις επανεισαγωγές 1 Σε σύγκριση με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη, ο συνδυασμός δεν μειώνει τον κίνδυνο ΟΕΜ, ΑΕΕ ή την καρδιαγγειακή θνησιμότητα 2 Αύξηση των σοβαρών αιμορραγικών επιπλοκών 1,2 1: Diener H et al.: Lancet (2004) 364:331-337 2: Bhatt D et al.: N Engl J Med (2006) 354:1706-1717

Primary Endpoint MATCH IS, MI, VD, Rehospitalization for Acute Ischemic Event Cumulative Event Rate 0.20 0.16 0.12 0.08 0.04 Placebo + clopidogrel ASA + clopidogrel N= 7559 RRR: 6.4% P=0.244 0.00 0 3 6 9 12 15 18 Months of Follow-up Diener HC, et al. Lancet. 2004;364:331-337.

Overall Population: Primary and Secondary Efficacy Endpoints CHARISMA N= 15,603 Cumulative Event Rate (%) Primary Efficacy Endpoint* (MI, Stroke, or CV Death) 10 Placebo + Aspirin 8 7.3% 6 4 Clopidogrel +Aspirin 2 6.8% 0 0 6 12 18 24 30 Months Since Randomization RRR: 7.1% (95% CI: -4.5% 17.5%) P=0.22 Secondary Efficacy Endpoint (MI, Stroke, CV Death, or Hospitalization) Cumulative Event Rate (%) 20 15 10 5 Placebo + Aspirin 17.9% Clopidogrel +Aspirin 16.7% 0 0 6 12 18 24 30 Months Since Randomization RRR: 7.7% (95% CI: 0.5% 14.4%) P=0.042 *First occurrence of MI, stroke (any cause), CV death (including hemorrhagic) First occurrence of MI, stroke, CV death, hospitalization for unstable angina, TIA, or revascularization Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1706-1717.

CHARISMA: Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death)* by Inclusion Criteria Population n RR (95% CI) P Value Documented CV disease 12,153 0.88 (0.77, 0.998).046 Coronary 5835 0.86 (0.71, 1.05).13 Cerebrovascular 4320 0.80 (0.65, 0.997).05 PAD 2838 0.87 (0.67, 1.13).29 Multiple risk factors 3284 1.20 (0.91, 1.59).20 Overall population 15,603 0.93 (0.83, 1.05).22 0.4 0.6 0.8 1.2 1.4 1.6 Clopidogrel better Placebo better *First occurrence of MI (fatal or nonfatal), stroke (fatal or nonfatal), or CV death. Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1706-1717.

CHARISMA Stroke Substudy 667 patients assigned placebo and 664 assigned to clopidogrel were randomized within 30 days of their qualifying event (TIA or ischemic stroke) No significant difference on severe bleeding For treatment started <30 days after the event, trend for fewer strokes with clopidogrel + aspirin (RR, 26%; P=0.18) over placebo + aspirin Hemorrhagic stroke was uncommon in both treatment groups Hankey GJ et al. Int J Stroke 2011;6:3-9

SPS3 Secondary Prevention of Small Subcortical Stroke trial N=2,500 with MR+ve lacunar stroke/tia (<6/12), age 40+ US, Canada, Mexico, Latin America, Spain Interventions (for mean 3 years) factorial design: Aspirin (325 mg/d+clopidogrel 75 mg/d) vs. Aspirin (325 mg/d)+placebo SBP lowering: <130mmHg vs. <150 mmhg Primary outcomes: Ischaemic stroke recurrence Haemorrhagic stroke (PICH, SAH) Secondary outcome: Rate of cognitive decline (for AC vs. A) Benavente OR et al. NEJM 2012; ;367:817-25

SPS3 The antiplatelet arm was stopped after interim analysis results: ASA vs. ASA + CLO - Primary outcome: 2.7% vs. 2.5% - Non-CNS hemorrhage: 0.79% vs. 1.7% - All cause mortality: 1.4% vs. 2.1% Benavente OR et al. NEJM 2012; ;367:817-25

Μακροχρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Αντιμετώπιση ΑγωγήΑσθενών στη Με Δευτερογενή Νόσο των Εγκεφαλικών Πρόληψη του Αγγείων ΑΕΕ Dipyridamole ER + ASA vs. Clopidogrel

PRoFESS Primary Outcome: Stroke Recurrence Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

PRoFESS Secondary Outcome: Stroke, MI, Vascular Death Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

PRoFESS Major Hemorrhagic Event Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online 27 August 2008.

Μακροχρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Αντιμετώπιση ΑγωγήΑσθενών στη Με Δευτερογενή Νόσο των Εγκεφαλικών Πρόληψη του Αγγείων ΑΕΕ «Άλλοι» Αντιαιμοπεταλικοί Παράγοντες

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Triflusal Δομική ομοιότητα με την ασπιρίνη Παρόμοια αποτελεσματικότητα στην πρόληψη των αγγειακών συμβαμάτων (RR 1.03, 0.89-1.20) Μικρότερος κίνδυνος αιμορραγίας (RR 0.63, 0.54-0.74) Costa J et al. Cohrane Database Syst Rev 2005;3:CD004296

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Cilostasol Αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης-3 Μεγαλύτερη μείωση του κινδύνου νέου ΑΕΕ vs. ASA (RR 0.74, 0.56-0.98) Μικρότερος κίνδυνος αιμορραγίας (RR 0.46, 0.30-0.71) Shinohara Y et al. Lancet Neurol 2010;9:959-68

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Cilostasol Shinohara Y et al. Lancet Neurol 2010;9:959-68

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Prasugrel TRITON-TIMI38 N Engl J Med 2007;357:2001-15

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Terutroban Ειδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα της θρομβοξάνης Α2 Μελέτη PERFORM (Ν=19119) Παρόμοια αποτελεσματικότητα με την ασπιρίνη στην πρόληψη ΑΕΕ/ΤΙΑ Bousser MG et al. Lancet 2011;6736(11):60600-4

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Vorapaxar TRA 2P-TIMI50 ClinicalTrials.gov Morrow DA et al. NEJM 2012;366:1014-13

Μακροχρόνια Αντιαιμοπεταλιακή Αντιμετώπιση ΑγωγήΑσθενών στη Με Δευτερογενή Νόσο των Εγκεφαλικών Πρόληψη του Αγγείων ΑΕΕ Κατευθυντήριες οδηγίες

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Secondary Prevention Συστάσεις (1/4) Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν αντιθρομβωτική θεραπεία (Class I, Level A) Οι ασθενείς που δεν χρήζουν αντιπηκτικής αγωγής πρέπει να παίρνουν αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (Class I, Level A). Όπου είναι δυνατό, πρέπει να δίνεται συνδυασμός ασπιρίνης με διπυριδαμόλη ή κλοπιδογρέλη σε μονοθεραπεία. Εναλλακτικά, μπορεί να χορηγηθεί ασπιρίνη ή τριφλουζάλη σε μονοθεραπεία (Class I, Level A). Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Antiplatelets conclusion: Which one is better: There is no evidence to conclude superiority of one antiplatelet therapy over other. Antiplatelet therapy should be used for secondary stroke prevention. NNT 100 AHA Guidelines Stroke 2011

Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke ----- Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, 9th ed Copyright: American College of Chest Physicians 2012

Secondary Prevention of Noncardioembolic Stroke In patients with a history of noncardioembolic ischemic stroke or TIA, we recommend long-term treatment with aspirin (75-100 mg once daily), clopidogrel (75 mg once daily), aspirin/ extended-release dipyridamole (25 mg/200 mg bid), or cilostazol (100 mg bid) over no antiplatelet therapy (Grade 1A), oral anticoagulants (Grade 1B), the combination of clopidogrel plus aspirin (Grade 1B), or triflusal (Grade 2B).

Secondary Prevention of Noncardioembolic Stroke Of the recommended antiplatelet regimens, we suggest clopidogrel or aspirin/extended release dipyridamole over aspirin (Grade 2B) or cilostazol (Grade 2C). Remarks: With long-term use (> 5 years), the benefit of clopidogrel over aspirin in preventing major vascular events may be offset by a reduction in cancer-related mortality with regimens that contain aspirin.

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Secondary Prevention Συστάσεις (2/4) Ο συνδυασμός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης δεν συνιστάται σε ασθενείς με πρόσφατο ισχαιμικό ΑΕΕ, εκτός ειδικών ενδείξεων (π.χ. ασταθής στηθάγχη or non-q-wave ΟΕΜ τους τελευταίους 12 μήνες, πρόσφατη αγγειοπλαστική με stenting). Η θεραπεία πρέπει να δίνεται για 9 μήνες μετά το συμβάν (Class I, Level A) Ασθενείς με ΑΕΕ υπό αντιαιμοπεταλιακή αγωγή πρέπει να επανεκτιμηθούν ως προς την αιτιοπαθογένεια και τους παράγοντες κινδύνου (Class IV, GCP) Guidelines Ischaemic Stroke 2008

Αιτιολογία ισχαιμικού ΑΕΕ σε ασθενείς που έπαιρναν αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ΑΕΕ αιτιολογίας που δεν αντιμετωπίζεται απόλυτα με τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών Αταυτοποίητη αιτία Καρδιοεμβολική αιτιολογία Ανεπαρκής έλεγχος παραγόντων κινδύνου Μη αναγνώριση παραγόντων αγγειακού κινδύνου Κακή συμμόρφωση στη θεραπεία Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Δυσαπορρόφηση, γενετικές διαταραχές Μειωμένη δραστικότητα ( αντίσταση ) Milionis H & Michel P. Curr Pharm Des 2012; Dec 26 [Epub]

Αντιθρομβωτική αγωγή σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ που έπαιρναν αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Αντιαιμοπεταλιακά με ισχυρή δράση και αποδεδειγμένο όφελος σε μεγάλες κλινικές μελέτες Αλλαγή κατηγορίας αντιαιμοπεταλιακού Εκτίμηση της αντίστασης in vitro (εφικτό;;;) Συνδυασμός αντιαιμοπεταλιακών βραχυχρόνια (2 εβδομάδες έως 3 μήνες) Χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής (επί ενδείξεων) Milionis H & Michel P. Curr Pharm Des 2012; Dec 26 [Epub]

Ερώτηση 5: Σε ασθενή με αθηροθρομβωτικό ΑΕΕ μια στρατηγική που εστιάζει στην αλλαγή του τρόπου ζωής, τη χορήγηση ασπιρίνης, στατίνης και αντιυπερτασικών μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής: 1. 20% 2. 30% 3. 40% 4. 50% 5. 80%

Πολλαπλή Προσέγγιση για την 2 ο γενή Πρόληψη Αγγειακών Συμβαμάτων μετά από ΑΕΕ Συνδυασμός 5 στρατηγικών με αποδεδειγμένο όφελος: διαιτητική τροποποίηση, άσκηση, ασπιρίνη, στατίνη και αντιυπερτασική αγωγή ΜείωσητουσχετικούκινδύνουνέουΑΕΕ κατά 80% Hackam DG et al. Stroke 2007;38:1881 5