Η ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΕΩΣ Κωνσταντίνος Καλλαράς Ιατρός Παθολόγος Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ.
Γονιμοποίηση-Εμφύτευση ωαρίου-κύηση Τα σπερματοζωάρια, κινούνται με ταχύτητα 1,5-3,0 mm/min Ηπροώθησηαυτήενδεχομένωςεπιταχύνεται απόσυσπάσειςτηςμήτραςοιοποίεςοφείλονται: i- στην αυξημένη παραγωγή οξυτοκίνης στη γυναίκα κατόπιν των μηχανικών ερεθισμάτων τουκόλπουκατάτησυνουσίακαι ιι.- στη δράση των προσταγλανδινών και ιδίως της ΡGF 2α, η οποία υπάρχει σε αρκετή ποσότητα στο σπερματικό υγρό H ικανότητα τους για γονιμοποίηση διατηρείται για πολύ σύντομο διάστημα, δηλαδή 24-48 ώρες
Ενεργοποίηση (capacitation) Γίνεται μέσα στη μήτρα ή τον ωαγωγό και χρειάζεται -ανάλογα με το είδος του πειραματόζωου- 1 έως 10 ώρες για να συμπληρωθεί (στον άνθρωπο περίπου 7 ώρες) Δυνατό να εξουδετερωθεί από από τον καλούμενο παράγοντα Df" (decapacitation factor), σε ορισμένα πειραματόζωα τα E την επιταχύνουν ενώ η P την αναστέλλει. Aυξάνεται η κινητικότητα των σπερματοζωαρίων και αποβάλλονται ορισμένες πρωτεΐνες της μεμβράνης τους η οποία έτσι γίνεται πιο εύκαμπτη και πιο διαπερατή για τα Ca 2+
Ακροσωματική αντίδραση Οι μεμβράνες της κεφαλής του σπερματοζωαρίου απελευθερώνουν διάφορα ένζυμα, δηλαδή υαλουρονιδάσες και πρωτεάσες (και ιδίως την ακροσίνη). Διασπάται ο κοκκιώδης υμένας και η διαφανής ζώνη, το σπερματοζωάριο προωθείται και η κεφαλή του συνδέεται με το ωόλημμα (την κυτταρική μεμβράνη του ωαρίου) το οποίο τότε εγκολπώνεται, περιβάλλει και μετά ενσωματώνει μέσα στο ωάριο αρχικώς την κεφαλή και τον αυχένα και μετά όλο το σπερματοζωάριο. Αντίδραση της (διαφανούς) ζώνης : ελευθερώνονται ειδικά πρωτεολυτικά ένζυμα από το ωάριο τα οποία ανενεργοποιούν τους υποδοχείς για τα σπερματοζωάρια στη μεμβράνη του ωαρίου ενώ "σκληραίνουν" τη διαφανή ζώνη αδυναμία του ωαρίου να δεχθεί γονιμοποίηση και από δεύτερο σπερματοζωάριο
Sequential events in fertilization in mammals. Sperm are attracted to the ovum, bind to the zona pellucida, release acrosomal enzymes, penetrate the zona pellucida, and fuse with the membrane of the ovum, releasing the sperm nucleus into its cytoplasm. Current evidence indicates that the side, rather than the tip, of the sperm head fuses with the egg cell membrane. (Modified from Vacquier VD: Evolution of gamete recognition proteins. Science 1999;281:1995.)
Δημιουργία ζυγωτού, μοριδίου, βλαστιδίου Development of the zygote from the two-cell stage to the late morula stage. The two-cell stage is reached approximately 30 hours after fertilization; The four-cell stage, at approximately 40 hours; the 12- to 16-cell stage, at approximately 3 days; and the late morula stage, at approximately 4 days. During this period, blastomeres are surrounded by the zona pellucida, which disappears at the end of the fourth day.
Events involved in early embryonic implantation. (From Carlson BM: Human Embryology and Developmental Biology. Philadelphia, Mosby, 2004.)
Ο βλεννογόνος της μήτρας συμμετέχει ενεργώς στην εισβολή και διείσδυση του βλαστιδίου στο ενδομήτριο με χαρακτηριστικές μεταβολές, μορφολογικές και λειτουργικές ("φθαρτοποίηση"- decidualisation), οι οποίες οφείλονται τόσο στη δράση E και P όσο και στην παρουσία του ίδιου του βλαστιδίου. Το χρονικό διάστημα κατά το οποίο το ενδομήτριο ευρίσκεται στην απολύτως κατάλληλη "δεκτική" κατάσταση για να γίνει η εμφύτευση διαρκεί λίγες ώρες.
Implantation of the early human embryo, showing trophoblastic digestion and invasion of the endometrium. (Courtesy Dr. Arthur Hertig.)
Photomicrograph showing the beginning implantation of a 9-day monkey blastocyst. From C. H. Heuser and G. L. Streeter, Carnegie Contrib. Embryol. 29:15 (1941).
Eleven-day human embryo completely embedded in the uterine lining. From A. T. Hertig and J. Rock, Carnegie Contrib. Embryol. 29:127 (1941).
Πλακούντας Προέρχεται από τα κύτταρα της τροφοβλάστης σε συνδυασμό με στοιχεία από το ενδομήτριο Βάρος μέχρι ~500 g κατά το τέλος της κυήσεως H πλήρης τελειοποίηση της ιστολογικής και ανατομικής δομής του συμπληρώνεται μέσα στις πρώτες 12 εβδομάδες της κυήσεως
Above, Organization of the mature placenta. Below, Relation of the fetal blood in the villus capillaries to the mother s blood in the intervillous spaces. (Modified from Gray H, Goss CM: Anatomy of the Human Body, 25th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1948; and from Arey LB: Developmental Anatomy: A Textbook and Laboratory Manual of Embryology, 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1974.)
Ησυνολική διάρκεια της κυήσεως ανέρχεται σε 280-285 ημέρες εάν η μέτρηση γίνει από την πρώτη ημέρα της τελευταίας εμμήνου ρύσεως, ή σε265-270 ημέρες εάν γίνει από την ημέρα της τελευταίας ωοθυλακιορρηξίας
The uterus at (a) 3, (b) 5, and (c) 8 weeks after fertilization. Embryos and their membranes are drawn to actual size. Uterus is within actual size range. From B. M. Carlson, Patten s Foundations of Embryology, 5th ed., McGraw-Hill, New York, 1988.
Kυοφόρο ωχρό σωμάτιο Αμέσως μετά τη γονιμοποίηση το ωχρό σωμάτιο της ωοθήκης αντί να υποστεί εκφύλιση και να εξελιχθεί σε λευκό σωμάτιο παραμένει σε λειτουργία μέχρι τον τέταρτο περίπου μήνα της κυήσεως Με την επίδραση της HCG το κυοφόρο ωχρό σωμάτιο εκκρίνει μεγαλύτερα σχετικώς ποσά E, P και ρελαξίνης Η μεγαλύτερη λειτουργικότητα του εμφανίζεται κατά τον 3ο μήνα της κυήσεως ενώ από τον 4ο μήνα και πέρα, υποστρέφει και η λειτουργία του ελαττώνεται προοδευτικώς
Η παραγωγή ορμονών στον πλακούντα Xοριακή γοναδοτροπίνη (HCG): -γλυκοπρωτεΐνη με Μ.Β. 46.000, αρχικώς από την τροφοβλάστη και κατόπιν από τα συγκυτιακά κύτταρα του πλακούντα, δύο υπομονάδες, α καιβ-mακρός χρόνος ημίσειας ζωής της στο αίμα (3-8h) - Μικρά ποσά ΗCG μπορούν να συντεθούν στην υπόφυση, στον όρχι καθώς και σε άλλους ιστούς ενώ μεγάλα ποσά παράγονται από ορισμένα νεοπλάσματα (χοριοεπιθηλιώματα) Η μεγάλη αρχική άνοδος της ΗCG οφείλεται στην επενέργεια της GnRH που παράγεται στον πλακούντα και η εν συνεχεία πτώση της σε "αρνητική παλίνδρομη" δράση της πλακουντιακής προγεστερόνης και άλλων εμβρυϊκής προελεύσεως στεροειδών
Οι μεταβολές της στάθμης των ορμονών στο αίμα και σταούρακατά τη διάρκεια της κυήσεως
Figure 43-34 Circulating levels of human chorionic gonadotropin and human placental lactogen in maternal blood during pregnancy. (Modified from Porterfield SP, White BA: Endocrine Physiology, 3rd ed. Philadelphia, Mosby, 2007.)
Figure 43-36 Maternal serum levels of progesterone and estrogens during pregnancy. (Modified from Porterfield SP, White BA: Endocrine Physiology, 3rd ed. Philadelphia, Mosby, 2007.)
Η ανίχνευση της χοριακής γοναδοτροπίνης στα ούρα με διάφορες μεθόδους βιολογικές και ανοσολογικές αποτελεί από αρκετών δεκαετιών τη βάση της διαγνώσεως της κυήσεως. Τώρα χρησιμοποιούνται χρησιμοποιούνται αποκλειστικά οι ανοσολογικές τεχνικές Στο αίμα η χοριακή γοναδοτροπίνη μετριέται ραδιοανοσολογικά. Με την τεχνική αυτή μπορούν να ανιχνευθούν ξεχωριστά και οι υπομονάδες της ΗCG και ιδιαίτερα η β-ηcg η τελευταία αυτή δυνατότητα επιτρέπει την ανίχνευση της κυήσεως ήδη από την έκτη ημέρα μετά τη γονιμοποίηση. Εξίσου γρήγορα δίνουν θετικά αποτελέσματα τεχνικές οι οποίες βασίζονται στην ανίχνευση συνδέσεως ραδιενεργού ΗCG με ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς (radioreceptor assay-rra)
Δράσεις της HCG δράση σχεδόν όμοια με της LH ωχρινοτρόπος επενέργεια ωοθυλακιοτρόπος δράση μηδαμινή θυρεοτρόπος δραστηριότητα συμβάλλει σημαντικά -μαζί με άλλους παράγοντες- στη διατήρηση της βιωσιμότητας και της λειτουργίας του κυοφόρου ωχρού σωματίου αυξάνει τον ρυθμό βιοσυνθέσεως των στεροειδών στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα οδωτικά στους όρχεις του εμβρύου προκαλώντας πολλαπλασιασμό των κυττάρων του Leydig και αύξηση της παραγωγής της τεστοστερόνης
Άλλες πρωτεορμόνες του πλακούντα Ανθρώπειος χοριακή θυρεοτροπίνη (HCT) και TRH Ανθρώπειος χοριακή σωματομαστοτροπίνη (HCS) ή ανθρώπειο πλακουντιακό γαλακτογόνο (HPL). Η έκκριση της αρχίζει την 3η εβδομάδα από την προηγηθείσα ωοθυλακιορρηξία και αυξάνει συνεχώς μέχρι τον 6ο ή 7ο μήνα της κυήσεως, κατόπιν παραμένει σε σταθερά επίπεδα. Εμφανίζει δράσεις τύπου προλακτίνης επίσης όμως και επενέργειες ανάλογες με εκείνες της αυξητικής ορμόνης GnRH, CRH,POMC, ανασταλτίνη, PRL, προρενίνη, ρελαξίνη
Figure 43-37 Overview of energy use by the maternal and fetal compartments. (Modified from Porterfield SP, White BA: Endocrine Physiology, 3rd ed. Philadelphia, Mosby, 2007.)
Άλλες ορμόνες του πλακούντα Προγεστερόνη η οποία παράγεται αρχικώς από το κυοφόρο ωχρό σωμάτιο και κατόπιν από τον πλακούντα συμβάλλει: 1- Στη διατήρηση του ενδομητρίου σε κατάσταση εκκριτική 2- Στην ανάπτυξη του μυομητρίου και του κολλαγόνου της κατά την κύηση αυξανόμενης μήτρας. 3- Στην προστασία των μυϊκών ινών της μήτρας εναντίον του συνδυασμού δράσεως των οιστρογόνων και της οξυτοκίνης 4- Στην παραγωγή κορτικοστεροειδών του εμβρυϊκού επινεφριδιακού φλοιού 5- Στην αναστολή δημιουργίας ανοσολογικών αντιδράσεων της μητέρας εναντίον των "ξένων" ιστών του εμβρύου 17-υδροξυπρογεστερόνη (δεν παράγεται στον πλακούντα). Η μέτρηση της χρησιμεύει για τον έλεγχο της λειτουργίας του ωχρού σωματίου κατά το πρώτο τρίμηνο της κυήσεως Οιστρογόνα μετά την αρχική φάση κατά την οποία τον κύριο ρόλο παίζει το κυοφόρο ωχρό από την εμβρυοπλακουντιακή μονάδα
Τα οιστρογόνα συμβάλλουν στημεγάληκατάβάροςκαιόγκοανάπτυξητηςμήτρας αυξάνουν την αιμάτωση της μήτρας (μαζί με την προγεστερόνη) αναστέλλουν την έκκριση των υποφυσιακών γοναδοτροπινών και έτσι διακόπτεται η παραγωγή ωαρίων. αυξάνουν τον αριθμό των υποδοχέων στη μήτρα για την προγεστερόνη και την οξυτοκίνη αυξάνουν το μέγεθος των μαζικών αδένων μαζί με την προγεστερόνη, επιτείνουν τον ρυθμό εναποθέσεως λίπους στον μητρικό οργανισμό