Θεραπευτικές Επιλογές και Πρακτική Διαχείριση Ασθενών στο Μεταστατικό Ευνουχοάντοχο Καρκίνο Προστάτη (mcrpc)

Θεραπευτικές Επιλογές και Πρακτική Διαχείριση Ασθενών στο Μεταστατικό Ευνουχοάντοχο Καρκίνο Προστάτη (mcrpc) Αθανάσιος Ν. Αργυρόπουλος, MD, PhD, FEBU Επιμελητής Α Ουρολογική Κλινική Νοσοκομείο Ελληνικός Ερυθρός Σταυρός 6η Επιστημονική Συνάντηση Τμήματος Ουρογεννητικής Ογκολογίας, Macedonia Palace 12-14.06.2015

Financial Disclosures Janssen Pharm. (honorarium)

Θέματα προς Συζήτηση 1. Νεότερες (ορμονικές και μη) θεραπείες σε mcrpc 2. Αλληλουχία χορήγησης (sequencing) 3. Βιοδείκτες (biomarkers) 4. Διαχείριση και αντιμετώπιση προβλημάτων στην χορήγηση των νεότερων θεραπειών

CRPC: Ορισμός Ετερογενής πληθυσμός Μηχανισμοί: AR-dependent και AR-independent Διάμεση επιβίωση σε CRPC 2-3 έτη Διάμεση επιβίωση σε mcrpc <2 έτη (historic series) Sridhar SS et al. Eur Urol 2014;65: 289-99

(m)crpc<2004: και μετά??? ΧΜΘ

Ορόσημα στην Αντιμετώπιση mcrpc 2004: Docetaxel Tannock IF et al. N Engl J Med 2004;351: 1502-12 Petrylak DP et al. N Engl J Med 2004;351: 1513-20 2010: Νέες θεραπείες που οδήγησαν σε βελτίωση της ολικής επιβίωσης (OS)

Φυσική Ιστορία Ca Προστάτη (<2010)

Νέες Κατηγορίες Φαρμάκων για τον mcrpc 357 εταιρίες, 406 φαρμακευτικές ουσίες υπό ανάπτυξη http://www.researchandmarkets.com/reports/1196700/prostate_cancer_drug_pipeline_update_2015 Prostate Cancer Drug Pipeline Update 2015

Νέες Ουσίες υπό Διερεύνηση στον mcrpc

Θεραπευτικοί Στόχοι στον mcrpc Βελτίωση επιβίωσης (OS, Overall Survival) (Radiographic Progression Free Survival?) Βελτίωση ποιότητας ζωής (QoL) Μείωση επιπλοκών και ανεπιθύμητων ενεργειών (AEs)

Καρκίνος προστάτη: Χρόνια Νόσος?... Prostate Cancer Death Metastatic Disease Localized Disease Early Detection Onset of Cancer Life Expectancy Natural Death

Τελικός Στόχος «Επιλογή της κατάλληλης θεραπείας για τον κατάλληλο ασθενή στον κατάλληλο χρόνο» (personalized medicine)

Docetaxel 1. 2.

2004: Docetaxel (TAX 327) Docetaxel 75 mg/m² iv q3w(1) vs. D iv qw(2) vs M iv q3w(3) και P Ασθενείς με/χωρίς συμπτώματα (πόνος) Όφελος επιβίωσης μόνο με q3w D/P (19.2 vs 17.8 vs 16.3m) P=0.004 (update 2007) Μείωση κινδύνου 21% (HR 0.79; 95% CI 0.67-0.93) Έγκριση από FDA (2004) για D/P q3w STANDARD OF CARE για mcrpc Tannock IF et al. N Engl J Med 2004;351: 1502-12 Berthold DR et al. JCO 2008;26: 242-5

Έγκριση Νέων Θεραπευτικών Επιλογών σε CaP

Φυσική Ιστορία Ca Προστάτη (>2010)

Νεότερες Φαρμακευτικές Επιλογές Sipuleucel-T Cabazitaxel Abiraterone Acetate Enzalutamide Ra-223 (Denosumab)

mcrpc 2015??? Sip-T AA Enz Ra-223 Doc/Cab

Θεραπευτικές Επιλογές και Sequencing

Sipuleucel-T (IMPACT)

Sipuleucel-T: Μηχανισμός Δράσης Ενεργός κυτταρική ανοσοθεραπεία (εμβόλιο) qw 0,2,4 Antigen-Presenting Cells (APCs) από κύτταρα περιφερικού αίματος ενεργοποιημένα ex vivo με fusion protein (PA2024) PA2024: PAP fused to GM-CSF (immune-cell activator) Δράση σε Τ λεμφοκύτταρα

Sipuleucel-T (IMPACT) Sip-T (n=341) vs. ομάδα ελέγχου (n=171)-ασθενείς που δεν ελάμβαναν ισχυρά αναλγητικά λόγω CaP primary endpoint OS Κίνδυνος θανάτου RR 22% (HR 0.78; 95% CI 0.610.98; P = 0.03) Βελτίωση διάμεσης επιβίωσης κατά 4.1m (25.8 vs. 21.7m) Ένδειξη FDA για ασυμπτ. ή ελαφρά συμπτωματικούς ασθενείς, πριν ή μετά από docetaxel (2010) (ΕΜΑ 2013: προ της docetaxel) Kantoff PW et al. N Engl J Med 2010;363:411-22

Sipuleucel-T: Ανεπιθύμητες Ενέργειες Ρίγη, κόπωση, άλγος οσφύος, πυρετός, ναυτία

Cabazitaxel (TROPIC)

Cabazitaxel: Μηχανισμός δράσης Συνθετική ΧΜΘ Δράση στα μικροσωληνάρια Ανάπτυξη σε docetaxelresistant καρκινικά προστατικά κύτταρα Ευνοϊκό φαρμακοκινητικό προφίλ και ασφάλεια

Cabazitaxel (TROPIC) Συνδυασμός Cab/P vs Mitox/P σε ασθενείς με mcrpc ως ΧΜΘ 2ης γρ. μετά docetaxel (378 vs 377) C 25 mg/m² iv q3w+ 10 mg P M 12 mg/m² iv q3w+ 10 mg P primary endpoint OS median OS 15.1 vs 12.7m Έγκριση FDA το 2010, χωρίς αναφορά σε συμπτώματα Europe 2011 debono JS et al. Lancet 2010;376: 1147-54

Cabazitaxel: Ανεπιθύμητες Ενέργειες Αιματολογικές διαταραχές, διάρροια, κόπωση, ναυτία

Abiraterone Acetate: Μηχανισμός Δράσης Αναστολέας σύνθεσης ανδρογόνων (CYP17A1) Επίδραση σε αλατοκορτικοειδή προσθήκη πρεδνιζόνης 10mg

Abiraterone Acetate (COU-AA-301)

Abiraterone Acetate (COU-AA-301) AA 1 gr p.os (n=797) vs placebo (n=398 ) primary endpoint OS, sec. RPFS μετά ΧΜΘ RPFS 5.6 vs 3.6m OS 15.8 vs 11.2m, RR 26% (HR 0.74; 95% CI 0.64-0.86; P < 0.0001) de Bono JS et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005 Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012; 13: 983 92

Abiraterone Acetate (COU-AA-302) 1088 (546 ΑΑ+P vs 542 P) ασθενείς ασυμπτωματικοί /ελαφρά συμπτωματικοί με mcrpc προ ΧΜΘ coprimary endpoints OS and RPFS διάμεσης RPFS (16.5 vs 8.3m; HR = 0.53; 95% CI 0.45-0.62; P<0.001) διάμεσης OS (35.3 vs 30.1m; HR = 0.75; 95% CI 0.61-0.93; P = 0.01) 5.2m AA+P ένδειξη FDA για θεραπεία mcrpc ανεξαρτήτως ΧΜΘ ή συμπτωμάτων (2012) Europe 2012 Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368: 138-48 Ryan CJ et al. Ann Oncol 2014;25: iv255-279

AA (COU-AA-302): Ανεπιθύμητες Ενέργειες Οιδήματα, υποκαλιαιμία, υπέρταση, καρδιακές διαταραχές, διαταραχές ηπατικών ενζύμων

Enzalutamide: Μηχανισμός Δράσης Αναστολέας ανδρογονικού υποδοχέα

Enzalutamide (AFFIRM-PREVAIL) 1. 2.

Enzalutamide (AFFIRM) Enzalutamide 160 mg p.os (n=800) vs. placebo (n=399) Aσθενείς με mcrpc μετά ΧΜΘ με docetaxel primary endpoint OS Κίνδυνος θανάτου RR 37% (HR 0.63; 95% CI 0.530.75; P < 0.001) Βελτίωση διάμεσης επιβίωσης (18.4 vs. 13.6m) 4.8m Ένδειξη FDA για ασυμπτ. ή συμπτωματικούς ασθενείς, μετά από docetaxel (2012)

Enzalutamide (PREVAIL) Enzalutamide 160 mg p.os (n=872) vs. placebo (n=845) Aσθενείς με mcrpc προ ΧΜΘ με docetaxel coprimary endpoint OS και RPFS Κίνδυνος θανάτου RR 29% (HR 0.71; 95% CI 0.600.84; P < 0.001), RPFS 81% (HR 0.19) Βελτίωση επιβίωσης 72 vs 63% Επέκταση ένδειξης FDA ως θεραπεία 1ης γρ. (2014), Europe 2014

Enzalutamide (PREVAIL)

Enzalutamide: Ανεπιθύμητες Ενέργειες Κόπωση, άλγος οσφύος, δυσκοιλιότητα, αρθραλγία, σπασμοί-seizures?

Ra-223 (ALSYMPCA)

Ra-223: Μηχανισμός Δράσης Ραδιοϊσότοπα: εκπομπή α ακτινοβολίας με μικρό χρόνο ημιζωής (11.4 ημέρες) και εύρος δράσης (40-90 μm) εύρος δράσης Ra-223

Ra-223 (ALSYMPCA) Ra-223 50 kbq/kg iv q4w για 6m (n=614) vs placebo (n=307) σε mcrpc και οστικές mets ( 2) με άλγος (σε οπιοειδή) Προηγηθείσα D, άρνηση ή μη ένδειξη D Βελτίωση άλγους, αλλά και OS (primary endpoint) Διάμεση επιβίωση 14.9 vs 11.3m (HR 0.70; 95% CI 0.58-0.83; P < 0.001) Έγκριση από FDA/Europe το 2013 για τη θεραπεία mcrpc σε συμπτωματικές οστικές mets (χωρίς σπλαγχνικές mets)

Ra-223: Ανεπιθύμητες Ενέργειες Αιματολογικές διαταραχές, δυσκοιλιότητα, διάρροια, ναυτία, έμετοι

Denosumab

Denosumab σε mcrpc Denosumab 120 mg iv q4w vs ZA 4 mg q4w (950/951) ασθενείς με CRPC και 1 οστική met Διάμεσο διάστημα εμφάνισης 1ου SRE 20.7 vs 17.1m (HR 0.82; 95% CI 0.71-0.95; P=0.002 non-inf, =0.008 sup) Διάμεση επιβίωση 19.4 vs 19.8m (HR 01.03; 95% CI 0.91-1.17; P=0.65) Έγκριση FDA/Εurope το 2010 για την πρόληψη SREs σε ασθενείς με οστικές mets από συμπαγείς όγκους Όχι OS, βελτίωση QoL

Denosumab σε mcrpc

Αλληλουχία Χορήγησης (Sequencing) Λόγω του «κενού» μεταξύ 2004 και 2010 στην έγκριση νέων ουσιών, προέκυψε η διάκριση «προ ή μετά ΧΜΘ (docetaxel)» Ο δεύτερος παράγοντας που σχετίζεται με την αλληλουχία είναι η παρουσία ή μη συμπτωμάτων Είδος μεταστάσεων (οστικές, σπλαγχνικές) Sipuleucel-T πιο αποτελεσματικό σε πρώιμα στάδια της νόσου χωρίς συμπτώματα. (ΧΜΘ???)

Αλληλουχία Χορήγησης (Sequencing) Ποια είναι η ιδανική σειρά χορήγησης των φαρμακευτικών ουσιών που οδηγούν σε όφελος επιβίωσης στον mcrpc? Διαθεσιμότητα (availability)? Κόστος? Νέες κλινικές μελέτες? Επιθυμίες ασθενών? PS?

Προϋποθέσεις Αλληλουχία προϋποθέτει την χορήγηση ενός σκευάσματος ανά δεδομένη στιγμή (προς το παρόν) Μελέτες σχετικά με το συνδυασμό θεραπειών? Δυνατότητα λήψης οποιασδήποτε αγωγής από τους ασθενείς Συνέχιση ADT (modest benefit-minimal risk) Σε οστικές mets όλοι οι ασθενείς θα λαμβάνουν είτε denosumab (1) ή zoledronic acid (2) Η παρουσία συμπτωμάτων δεν είναι ο κυριότερος παράγοντας

EAU Guidelines 2015 mcrpc PS, συμπτώματα, mets (visceral/bone)

EAU Guidelines 2015 mcrpc

AUA Guidelines 2014 mcrpc Index patients mcrpc

AUA Guidelines 2014 mcrpc Συμπτώματα, PS, docetaxel 2. Ασυμπτωματικοί ή ελάχ. συμπτώματα προ ΧΜΘ με D AA+P(A), D(B) ή Sip-T(B) standard 3. Συμπτωματικοί, καλό PS, προ ΧΜΘ με D D(B) standard, AA+P(C) recommendation Ra-223 σε οστ. M(B) (D-, καλό PS, σπλ. m-) standard 4. Συμπτωματικοί, κακό PS, προ ΧΜΘ με D AA+P(B) option, D/M(επιλ. ασθ.) expert op, Ra-223(επιλ. ασθ.) expert op

AUA Guidelines 2014 mcrpc 5. Συμπτωματικοί, καλό PS, μετά ΧΜΘ με D AA+P(A), Enz(A), Cab(B) standard Ra-223 σε επώδ. οστ. M(B) (D+, καλό PS, σπλ. m-) standard 6. Συμπτωματικοί, κακό PS, μετά ΧΜΘ με D παρηγορική αγωγή expert, όχι D ή Sip-T Οστική νόσος-πρόληψη SREs: Den ή ZA(C) Συνέχιση ADT

ASCO Guidelines 2014 mcrpc

ASCO Guidelines 2014 mcrpc Παρηγορική/συμπτωματική αγωγή σε όλους Επιλογή θεραπείας από κλινικούς ιατρούς No data για sequencing Pre- or post-d δεν παίζει ρόλο στον εξατομικευμένο ασθενή QoL ή διάρκεια ζωής? εξατομίκευση Κόστος/διαθεσιμότητα αγωγής? συζήτηση PS? ελάχιστα δεδομένα

NCCN Guidelines 1.2015 mcrpc mcrpc Συνέχιση ADT Den ή ZA (cat.1) σε οστικές mets Sip-T σε ασυμπτ./ ελάχ. συμπτώματα (cat.1) Παρηγορητική/υποστηρικτική αγωγή Διάκριση σε παρουσία σπλαγχνικών mets Όχι(1) Ναι(2)

NCCN Guidelines 1.2015 mcrpc (1) Enz, AA/P, Doc/P, Ra-223 (cat.1), κλινικές μελέτες (cat.2a), 2η γρ. HT (cat.2a) πρόοδος νόσου Enz, AA, Doc (cat.2a) (2) Doc/P, Enz (cat.1), AA/P, Mitox, κλινικές μελέτες(cat.2a) (1)+(2) Μετά Enz/AA: Doc/P, Ra-223 (κυρίως οστικές mets) (cat.1) (1)+(2) Μετά Doc: Enz, AA/P, Cab/P, Ra-223 (κυρίως οστικές mets) (cat.1) (1)+(2) Κλινικές μελέτες, Doc rechallenge, Mitox, 2η γρ. HT (cat.2a)

Τα Δεδομένα Συνεχώς Αλλάζουν

ΧΜΘ+ ADT

ΧΜΘ+ ADT σε High-Volume Disease

Βιοδείκτες characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention Εξέταση αίματος, ερωτηματολόγιο, ακτινολογική εξέταση Prognostic, Predictive, Surrogate biomarkers Κλινική σημασία- επίδραση στο θεραπευτικό αλγόριθμο

Βιοδείκτες PSA CTCs Οστικοί και άλλοι AR-V7 splice variant Ανδρογόνα ορού (ultrasensitive)

PSA Καλός δείκτης δραστηριότητας ανδρογόνων, φορτίου νόσου και AR σηματοδότησης Αρχική ανταπόκριση CaP σε ευνουχισμό είναι σχεδόν πλήρης Η πρόοδος της νόσου σχεδόν πάντοτε σχετίζεται και με PSA Διάφοροι ορμονικοί χειρισμοί συχνά προκαλούν απάντηση (ανταγωνιστές ανδρογονικού υποδοχέα, αναστολείς σύνθεσης ανδρογόνων, οιστρογόνα) Ισχυρότεροι παράγοντες καλύτερη δράση Πρόοδος της νόσου μετά 2η/3η/4η γραμμή θεραπείας επίσης σχεδόν πάντοτε συνοδεύεται από PSA Sip-T???

PSA Κλινικά ικανοποιητική απάντηση μετά από χορήγηση θεραπείας (ΧΜΘ, ΟΘ): PSA από την αρχική τιμή 50%, 30%? (διάστημα 3m?...) Οδηγίες PCWG2 περιλαμβάνουν τιμές και εξέλιξη του PSA, αλλά δεν συνιστούν λήψη θεραπευτικών αποφάσεων στη βάση μόνο αυτών (καταγραφή, παρακολούθηση μηνιαία ή ανά κύκλο) PSADT/PSA velocity προγνωστικοί παράγοντες OS Νευροενδοκρινική/ μικροκυτταρική διαφοροποίηση??? Scher HI et al. JCO 2011;29: 3695-704, Petrylak DP et al. JNCI 2006;98: 516-21 Armstrong AJ et al. JCO 2007; 25: 3965-70, Scher HI et al. JCO 2008;26: 1148 59

CTCs (Circulating Tumour Cells) Λήψη περιφερικού αίματος Απομόνωση καρκινικών κυττάρων (CTCs), εμπλουτισμός, FISH, ανάλυση Αρχικό όριο 5 CTCs/7.5 ml αίματος MSKCC (2007): προγνωστικός παράγοντας OS, χωρίς όριο Προ-Θ, 4 και 8w μετά OS: baseline LDH, ΔCTC count AA, Enz post-d??? Μοριακό προφίλ CTCs/κυττάρων όγκου Danila DC et al. Clin Cancer Res 2007;13: 7053-8

Οστικοί και Άλλοι Βιοδείκτες Ν-τελοπεπτίδιο (urine/serum Ntx): προϊόν αποδόμησης οστικού κολλαγόνου τύπου 1 Bone alkaline phosphatase (BAP) ως δείκτης ενεργοποίησης οστεοκλαστών ALP σε ΧΜΘ με docetaxel LDH, Hb (προγνωστικοί) Danila DC et al. Clin Cancer Res 2007;13: 7053 8 Danila DC et al. Clin Cancer Res 2011; 17; 3903 12 Διάρκεια απάντησης σε ADT, Gleason score, NL ratio (προβλεπτικοί) Van Soest RJ et al. Eur Urol 2014;66; 330-6

AR-V7 20πλάσια αύξηση σε CRPC, μόνιμα ενεργό Μειοψηφία σε σύγκριση με full-length AR Ανίχνευση AR-V7 από CTCs (θετική ή αρνητική) Συσχέτιση με αντίσταση σε AA ή Enz Doc? Cab? Surrogate biomarker Επιλογή ασθενών? Sequencing? Antonarakis ES et al. N Engl J Med 2014;371: 1028-38 Antonarakis ES et al. ASCO 2015 GU Symposium. JCO 2015;138: suppl 7;abstr 138

AR-V7 και Αντίσταση σε AA Antonarakis ES et al. N Engl J Med 2014;371: 1028-38

AR-V7 και Αντίσταση σε Enz Antonarakis ES et al. N Engl J Med 2014; 371: 1028-38

Επινεφριδικά Ανδρογόνα Ορού Ultrasensitive assays Προγνωστική και προβλεπτική αξία για OS Δεδομένα από COU-AA-301 Testosterone Androstenedione DHEA HR p Value 0.667 < 0.0001 HR p Value 0.679 < 0.0001 HR p Value 0.691 < 0.0001 Ryan CJ et al. Proceedings AACR 2012;72: LB-434

Παράγοντες Προσδιορισμού Αγωγής Ασθενής Ενημέρωση Προσδοκίες Προτιμήσεις Θεραπεία Αποτελέσματα Κίνδυνοι Θεραπευτικοί στόχοι Άλλοι παράγοντες Οικογένεια PS, συννοσηρότητες Κόστος Ετερογένεια πληθυσμού mcrpc Κλινικές μελέτες vs. ασθενείς στην καθημερινή πράξη

Πρακτικά Ζητήματα Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χορήγηση σε έδαφος ΝΑ, σοβαρής μυοκαρδιοπάθειας, καρδιακής ή ηπατικής ανεπάρκειας Στην καθημερινή πράξη κάποιοι ασθενείς αρνούνται θεραπευτικές επιλογές (ΧΜΘ) Έλλειψη εμπειρίας από το θεράποντα ιατρό Level I evidence Κόστος? Διαθεσιμότητα?

Πρακτικά Ζητήματα Ανεύρεση σωστού χρονικού σημείου στην πορεία της νόσου Ασυμπτωματικοί ασθενείς? Κλινικές μελέτες Αποτελεσματικότητα φαρμάκου Παρακολούθηση ασθενών πρέπει να είναι συχνή Αντιμετώπιση AEs

Πρακτικά Ζητήματα Προσδόκιμο επιβίωσης (πχ<12m όχι Sip-T) Συνδυασμός Sip-T με άλλες κατηγορίες? trials Υψηλό φορτίο νόσου? ΧΜΘ Cab πριν από Doc? FIRSTANA trial Φ. με δράση στον AR (AA, Enz) προ-χμθ Επιλογή ασθενούς Λιγότερες AEs και τοξικότητα Συνδυασμός AA/Enz? No data, κόστος Ra-223 σε πρωτευόντως οστική νόσο, χωρίς σπλαγχνικές m

Πρακτική Χορήγησης ΑΑ Λήψη ΑΑ 2+ ώρες μετά φαγητού και 1 ώρα πριν (περιεχόμενο λίπος στο φαγητό) Πρεδνιζόνη 5mgx2 ή 10mgx1 ή 5mgx1 (φ.ιι)? Δεξαμεθαζόνη αντί πρεδνιζόνης (φ.ι/ιι)? Lorente L et al. Br J Cancer 2014;111; 2248-53 Συνέχιση ADT AA: Enz, Rif AA: Ketoconazole, Bicalutamide, Macrolides, Anti-HIV agents Διακοπή σε ηπατικών ενζύμων σε 5xΦΤ (προσαρμογή)

Πρακτική Χορήγησης ΑΑ Ε/Ε: ηπατικά ένζυμα πριν, q2w για 3m, q1m μετά/ ΑΠ, Κ+, οίδημα q1m Μετά τους 6m, έλεγχος q8-12m Εκτίμηση αποτελέσματος με κλινική εικόνα, ακτινολογικά ευρήματα και PSA (3m) PCWG2: progression 2 οστικών βλαβών σε scanning οστών Σοβαρές UTIs (πολύ συχνές)? Σήψη (συχνή)? Multidisciplinary teams Woo et al. Asia-Pac J Clin Oncol 2014: 1-9

Πρακτική Χορήγησης Enz Εγκεφαλικές mets, τραύμα, σπασμοί, ισχαιμία, ΑΕΕ? Αμινοφυλλίνη, αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά φ., αντιβιοτικά φ. (amp, cef, imip, metro ) + σπασμοί? ΑΥ? Λοιμώξεις? Δεν έχει σχέση με το φαγητό Δεν χρειάζεται συγχορήγηση με πρεδνιζόνη Hoffman-Censits and Kelly WK. Can J Urol 2014;21: 64-9

Sequencing Trials FIRSTANA (April 2015) AFFINITY (December 2015) Sip-T+ AA/P (closed) Sip-T+ Enz (closed) STAMPEDE (8 arms) Cab+Enz (recruiting) ENZAMET (recruiting) LATITUDE (recruiting) PSA-TRICOM (recruiting) PRIMCAB (not yet started recruitment)

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!