ΑΝΟΣΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΕΜΒΟΛΙΑ (ΒΑΣΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ) ΓΕΝΙΚΑ

43 ΑΝΟΣΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΕΜΒΟΛΙΑ (ΒΑΣΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ) ΓΕΝΙΚΑ H ανοσολογία είναι περίπλοκο κεφάλαιο της ιατρικής που έχει τις ρίζες του στη μελέτη των τρόπων με τους οποίους ο οργανισμός προστατεύεται από λοιμώδεις παράγοντες. Ανοσία είναι η ικανότητα του ανθρώπινου οργανισμού να διαχειρίζεται την παρουσία ίδιων (ενδογενών) ουσιών και να εξαλείφει την παρουσία ξένων προς αυτόν ουσιών. Η ικανότητα αυτή είναι που παρέχει προστασία από τις λοιμώξεις μιας και τα περισσότερα παθογόνα αναγνωρίζονται ως ξένα. Το ανοσιακό σύστημα είναι σύνθετο σύστημα αλληλοεπιδρώντων κυττάρων που σκοπό έχουν να προσδιορίσουν και να αναγνωρίσουν τις ξένες ουσίες που εισέρχονται στον οργανισμό (γνωστές και ως αντιγόνα). Το σύστημα αναπτύσσει αμυντική αντίδραση κατά των αντιγόνων, γνωστή σαν ανοσιακή απάντηση. Η απάντηση αυτή αφορά την παραγωγή πρωτεϊνικών ουσιών (αντισώματα ή ανοσοσφαιρίνες-χυμική ανοσία) καθώς και ειδικών κυττάρων (κυτταρική ανοσία). Σκοπός και των δύο είναι η καταπολέμηση των ξένων παθογόνων. Η γνώση βασικών εννοιών ανοσολογίας είναι χρήσιμη για την κατανόηση της λειτουργίας των εμβολίων και των οδηγιών για τη χρήση τους. Η αντίληψη του μεγέθους τόσο των μικροοργανισμών που επιτίθενται στον άνθρωπο όσο και των στοιχείων του αμυντικού μηχανισμού του ανθρώπου ξεπερνά ίσως τη φαντασία και μας επιτρέπει να κατανοήσουμε τον κόσμο που μας περιτριγυρίζει, μας απειλεί και που τον πολεμάμε. Ας σκεφτούμε την κεφαλή μιας καρφίτσας. Έχει μέγεθος περίπου 1 mm. Είναι ένα μέγεθος που το αντιλαμβανόμαστε και που μας φαίνεται πολύ μικρό. Πόσο μικρό όμως; Αν τοποθετήσουμε κάποια λευκοκύτταρα που κατατρώγουν μικρόβια, π.χ., τα μακροφάγα, από το ένα άκρο στο άλλο της κεφαλής της καρφίτσας θα χωρέσουν 50 κύτταρα. Αν κάνουμε το ίδιο για ένα τυπικό βακτήριο π.χ., E. coli, θα χωρέσουν

44 500 βακτήρια. Αν τοποθετήσουμε έναν ιό, π.χ., γρίπης, θα δούμε ότι στη γραμμή χωρούν 10.000 ιοί. Αν τώρα επαναλάβουμε το πείραμα με ένα μόριο αντισώματος θα δούμε ότι στη γραμμή αυτή του 1 mm θα χωρέσουν 100.000 μόρια. Καταλαβαίνουμε λοιπόν για ποια μεγέθη μιλούμε. Ας το δούμε και ανάποδα: Αν το μέγεθος του αντισώματος ήταν 1 cm (άρα ορατό) τότε ο ιός θα ήταν 10 cm μακρύς το βακτήριο θα ήταν 200 cm (2 m) μακρύ το μακροφάγο 20 m! και ένας μέσης κατασκευής άνθρωπος θα ήταν περίπου 1.800 km ψηλός!!! (περίπου 2 φορές το μήκος του νησιού της Μ. Βρετανίας). Ας θεωρήσουμε επίσης τον ανθρώπινο οργανισμό ως μία μεγάλη και πολυσύνθετη πόλη με μοναδικό όμως επίπεδο συνεργασίας μεταξύ των κατοίκων της (τα κύτταρά της) που στόχο έχει την κοινή επιβίωση. Αυτό απαιτεί ειδικές δραστηριότητες και εξειδικεύσεις σε πολλούς τομείς. Σ αυτόν τον παραλληλισμό, το ανοσιακό σύστημα μπορεί να θεωρηθεί ως η «αστυνομική δύναμη» του οργανισμού - περιπολεί, προσδιορίζει παραβάτες ή τους καταπατητές (τα παθογόνα), ξεκαθαρίζει τα αποτελέσματα τυχόν βίαιων ενεργειών (θνήσκοντα κύτταρα) και φυσικά ενεργεί ταχύτατα και αποτελεσματικά, προκαλώντας την ελάχιστη δυνατή ζημιά στούς νόμιμους κατοίκους αυτής της πόλης. Όπως κάθε πόλη, το ανθρώπινο σώμα έχει δρόμους, μικρούς ή μεγαλύτερους ή λεωφόρους. Είναι το αιματικό και λεμφικό σύστημα που επιτρέπουν στα στοιχεία του ανοσιακού συστήματος να κυκλοφορούν γρήγορα και να ελέγχουν αποτελεσματικά τον οργανισμό. Είναι λοιπόν το ανθρώπινο σώμα μια «Μητρόπολη» όπου το ανοσιακό σύστημα (η αστυνομία δηλ.) προσπαθεί να διατηρήσει την τάξη. Το ανοσιακό σύστημα διαχωρίζεται σε δύο βραχίονες που λειτουργούν ανεξάρτητα αλλά συχνά και μαζί (Εικ.1). O ένας βραχίονας είναι η μη ειδική (φυσική) ανοσία και ο άλλος η ειδική (επίκτητη) ανοσία. Η φυσική ανοσία αποτελεί το κατώτερο θα λέγαμε τμήμα της αστυνομικής δύναμης που είναι εντεταλμένη να αντιμετωπίζει πρώτη το όποιο πρόβλημα παρουσιάζεται χωρίς να απαιτείται κάποια εξειδίκευση γιαυτό. Αντίθετα, η επίκτητη ανοσία αντιπροσωπεύει τους έμπειρους και εξειδικευμένους αστυνομικούς του κόσμου των κυττάρων που έχουν την ικανότητα να προσαρμόζουν την εμπειρία τους ανάλογα με την κατάσταση που προκύπτει και που διατηρούν μια ισχυρή ανοσιακή μνήμη. Και τα δύο συστήματα λειτουργούν σε στενή συνεργασία και σε βαθμό που η επίκτητη ανοσία αναμένει από τη φυσική την ειδοποίηση για πιθανούς στόχους ώστε να σχηματοποιήσει την απάντησή της σε αυτούς τους στόχους.

45 Α. ΦΥΣΙΚΗ ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Β. ΕΙΔΙΚΗ ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΣΙΑ Βλεννογόνοι Κροσσωτό επιθήλιο Λεμφαδένας Οξέα στομάχου, διαλυτά πεπτίδια, επιθηλιακά κύτταρα Βλέννη, πεπτίδια, επιθήλιο Αδενοειδείς εκβλαστήσεις Αμυγδαλές Θύμος Θωρακικός πόρος Σπλήνας Πλάκες Peyer Παχύ έντερο Δέρμα και ένζυμα Λεμφαγγεία Μυελός οστών Ανοσοκύτταρα Εικόνα 1. Όργανα και ιστοί του ανοσιακού συστήματος. Το σύστημα της φυσικής ανοσίας (Α) σχηματίζεται από συνδυασμό φυσικών φραγμών (δέρμα, βλεννογόνοι) χημικών ουσιών αμυντικών (οξέα, αντιμικροβιακά πεπτίδια) και κυττάρων ικανών να απαντήσουν σε παθογόνα χωρίς την ανάγκη να τα έχουν αναγνωρίσει. Το σύστημα της επίκτητης ανοσίας (Β) συνίσταται από δίκτυο πρωτοπαθών και δευτεροπαθών οργάνων, όπου τα ανοσοκύτταρα είτε παράγονται είτε κατοικοεδρεύουν έως ότου ενεργοποιηθούν. ΑΝΟΣΙΑΚΟΙ ΙΣΤΟΙ Το ανοσιακό σύστημα αποτελείται από: Κύτταρα: Λεμφοκύτταρα που έχουν υποδοχείς ειδικούς για το αντιγόνο (Β και Τ κύτταρα), φαγοκύτταρα και επικουρικά κύτταρα (μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα), άλλα κύτταρα όπως ΝΚ (φυσικούς φονείς). Όργανα: Λεμφικά όργανα διάσπαρτα σε όλο τον οργανισμό. Αγγεία: Λεμφαγγεία και αιμοφόρα Τα ανοσοκύτταρα ασκούν τις δράσεις τους σε όλα τα όργανα: Ως αισθητήρες που ανιχνεύουν την παρουσία των εισβολέων παθογόνων.

46 Ως κύτταρα τελεστές που καταστρέφουν το παθογόνο και τα μολυσμένα κύτταρα. Οι ιστοί (όργανα) του ανοσιακού συστήματος είναι: Κεντρικά λεμφικά όργανα Μυελός των οστών Θύμος αδένας Περιφερικά λεμφικά όργανα Λεμφαδένες Σπλήνας Βλεννογόνοι (MALT Mucosa Associated Lymphoid Tissue, BALT, GALT, κλπ). Οι ιστοί αυτοί φιλοξενούν τα κύρια ανοσοκύτταρα που είναι τα λευκοκύτταρα: ουδετερόφιλα, εωσινόφιλα, βασεόφιλα, μονοκύτταρα, μακροφάγα, κύτταρα φονείς, Τ-λεμφοκύτταρα, Β-λεμφοκύτταρα (Εικ. 2). Όλα τα ανοσοκύτταρα παράγονται στον μυελό των οστών. Σημαντικό τμήμα των ανοσοκυττάρων (τα Τ λεμφοκύτταρα) υφίστανται ωρίμανση στον θύμο. Οι περιφερικοί ιστοί φέρουν: 1. κυκλοφορούντα μονοκύτταρα, 2. μακροφάγα ήπατος, σπληνός, λεμφαδένων, θύμου, βλεννογόνων, μυελού, συνδετικού ιστού, 3. κύτταρα «δίκην» μακροφάγων, 4. δενδριτικά κύτταρα λεμφαδένων, κύτταρα Langerhans δέρματος, κύτταρα γλοίας νευρικού συστήματος. Μη ειδική ανοσία Eιδική ανοσία Κοκκιοκύτταρα (ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα) Μαστοκύτταρα Μονοκύτταρα Δενδριτικά κύτταρα CD4 + T κύτταρα CD8 + T κύτταρα Β κύτταρα CD4 + T κύτταρα (μνήμονα) CD8 + T κύτταρα (μνημονικά) Β κύτταρα (μνημονικά) Πλασματοκύτταρα Μακροφάγα Κύτταρα φονείς Εικόνα 2. Ανοσοκύτταρα. Το ανοσιακό σύστημα κατοικείται από πλήθος κυττάρων με ποικίλους ρόλους και υπευθυνότητες.

47 Τα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος επικοινωνούν μεταξύ τους μέσω μορίων που καλούνται κυτταροκίνες (λεμφοκίνες και μονοκίνες). Το λεμφικό σύστημα παρέχει ειδική προστασία έναντι ξένων παραγόντων και συμβάλλει στην παραγωγή ανοσορρυθμιστικών κυτταροκινών (ρύθμιση λειτουργίας άλλων τμημάτων του ανοσιακού συστήματος). Επίσης, οι περιφερικοί ιστοί παρέχουν φυσική ανοσία έναντι παθογόνων με: α) φαγοκυττάρωση και ενδοκυττάρια μικροβιοκτονία, 2) ενεργοποίηση άλλων κυττάρων μέσω παραγωγής κυτταροκινών, 3) παρουσίαση αντιγόνων στα λεμφοκύτταρα για παραγωγή ειδικής ανοσίας. Τα μείζονα κύτταρα της ανοσιακής απάντησης είναι τα λεμφοκύτταρα που διαφοροποιούνται σε 3 γραμμές: Θυμοεξαρτώμενα κύτταρα = Τ κύτταρα = κυτταρική και χυμική ανοσία B λεμφοκύτταρα = πλασματοκύτταρα = παραγωγή αντισωμάτων Κύτταρα φυσικοί φονείς (NK) = κυτταροτοξικά κυττάρων όγκων και κυττάρων με ξένα αντιγόνα ΦΥΣΙΚΗ, ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Η μη ειδική ανοσία (Εικ. 3) περιλαμβάνει ανατομικούς φραγμούς, χημικούς φραγμούς, φαγοκύτταρα και συμπλήρωμα. Oι σημαντικοί αρχικοί φραγμοί για τη λοίμωξη είναι φυσικοί π.χ., δέρμα, ενισχυόμενοι από διάφορες ουσίες που εκκρίνει το σώμα π.χ., σίελος, δάκρυα. Οι ουσίες αυτές περιέχουν μόρια που εξουδετερώνουν τα βακτήρια. Οι εσωτερικοί ιστοί, όπως πνεύμονες, αεροφόροι οδοί και έντερο, καλύπτονται από βλεννογόνο ο οποίος μπορεί και παγιδεύει διάφορα παθογόνα, ενώ στις αεροφόρους οδούς, οι κροσσοί του επιθηλίου κινούμενοι μεταφέρουν προς τα έξω τα παθογόνα.οι ιστοί αυτοί περιέχουν επίσης ανοσοκύτταρα που καταπολεμούν τους τυχόν εισβολείς. Η ακεραιότητα των ανατομικών φραγμών (π.χ., δέρμα, βλεννογόνοι) είναι ουσιώδης για την προφύλαξη από τις λοιμώξεις. Στη μη ειδική ανοσία περιλαμβάνονται μαστοκύτταρα, βασεόφιλα, φαγοκύτταρα (κυρίως ουδετερόφιλα και μακροφάγα). Η αναγνώριση των μικροοργανισμών γίνεται μέσω χαρακτηριστικών μορίων (pathogen-associated molecular patterns - PAMPs) στην επιφάνεια των μικροβίων και μέσω υποδοχέων (pattern-recognition receptors - PRRs) στα κύτταρα. Τα κύτταρα φυσικοί - φονείς (natural killer - NK) αποτελούν επίσης στοιχείο της μη ειδικής ανοσίας και είναι ικανά να ανιχνεύουν και να στοχοποιούν διάφορους ιούς. Τα ηωσινόφιλα, ακόμη ένα κυτταρικό στοιχείο, παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανίχνευση παρασίτων.

48 Επιθήλιο Προφλεγμονώδη σήματα Μακροφάγα Αντιμικροβιακοί παράγοντες Χημειοτακτικά σήματα Άωρα ΔΚ (δενδριτικά κύτταρα) Μετανάστευση κυκλοφορούντων κυττάρων (μονοκύτταρα) Ενεργοποίηση/Μετασχητισμός των APC Άωρα ΔΚ Επεξεργασία Αντιγόνων Μετανάστευση APC στους λεμφαδένες και έναρξη της επίκτητης ανοσιακής απάντησης Eικόνα 3. Φυσική ανοσία. Οι μηχανισμοί της φυσικής ανοσίας όταν προκληθούν από κάποιο παθογόνο, εκκρίνουν παράγοντες (π.χ. μακροφάγα, αντιμικροβιακοί παράγοντες) που είτε φονεύουν άμεσα ή αναστέλλουν το παθογόνο. Τα κύτταρα συρρέουν στο σημείο της βλάβης μέσω χημειοτακτικών ερεθισμάτων που εκλύονται από διάφορα κύτταρα. Αν η κινητοποίηση αυτή καταφέρει να εξουδετερώσει τον εισβολέα, τότε η λοίμωξη υφίεται χωρίς τη συμμετοχή της επίκτητης ανοσίας. Ειδάλλως, αντιγόνα προσλαμβάνονται από άωρα δενδριτικά κύτταρα, επεξεργάζονται και μέσω των APC μετακινούνται στους λεμφαδένες. Πέραν των κυτταρικών στοιχείων υπάρχει και το χυμικό σκέλος της μη ειδικής ανοσίας που αντιπροσωπεύεται από το σύστημα συμπληρώματος. Αποτελείται από αριθμό πρωτεϊνών που ενεργοποιούμενες αλληλεπιδρούν με τα βακτήρια-εισβολείς. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος γίνεται μέσω της κλασικής και της εναλλακτικής οδού. Η μη ειδική ανοσία δρα ως πρώτη γραμμή άμυνας έναντι των παθογόνων και απαντά ταχέως. Η απάντηση είναι φυσικά μη ειδική. Η αναγνώριση των PAMPs

49 οδηγεί στην παραγωγή κυτταροκινών και χημειοκινών οι οποίες εκλύουν τη φλεγμονώδη αντίδραση, συσσωρεύουν φλεγμονώδη κύτταρα, διεγείρουν απάντηση της οξείας φάσης. Οι πρωτεΐνες του συμπληρώματος φονεύουν τα παθογόνα διευκολύνοντας την πρόσληψή τους από τα φαγοκύτταρα ή μέσω λύσης του παθογόνου. Τα πολυμορφοπύρηνα καταπίνουν τα πυογόνα βακτήρια και μερικούς μύκητες. Τα μακροφάγα φονεύουν υποχρεωτικώς ενδοκυττάριους οργανισμούς. Επιπρόσθετα, τα ΝK λεμφοκύτταρα ρυθμίζουν την κυτταροτοξική δράση έναντι κυττάρων προσβεβλημένων από ιούς και έναντι καρκινικών κυττάρων. Όλες αυτές οι αντιδράσεις ενεργοποιούν την επίκτητη ειδική ανοσία. ΕΙΔΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ Κλειδί της ανοσίας αυτής είναι τα λεμφοκύτταρα, και ειδικότερα τα Τ και τα Β λεμφοκύτταρα. Και τα δύο προέρχονται από τον μυελό, πλην όμως τα Τ ωριμάζουν στον θύμο και τα Β στον μυελό. Κάθε κύτταρο από αυτά αναγνωρίζει ένα συγκεκριμένο μόριο. Κατά τη διαδικασία ωρίμανσης, παράγονται και υποομάδες των αρχικών κυττάρων, όπως τα βοηθητικά T κύτταρα (helper T cells ή CD4+ T cells) και τα κυτταροτοξικά T κύτταρα (CD8+ T cells). Τα T και τα Β κύτταρα φέρουν υποδοχείς (T-cell receptors - TCR, και B-cell receptors - BCR). Υπάρχουν επίσης και υποδοχείς κωδικοποιούμενοι από το μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητας (major histocompatibility complex - MHC). Όλοι αυτοί οι υποδοχείς βοηθούν στην εξειδικευμένη απάντηση της επίκτητης ανοσίας (Εικ. 4). Σε αντίθεση με τα κύτταρα της φυσικής ανοσίας που εκφράζουν λίγους μόνον ειδικούς υποδοχείς για παθογόνα, τα λεμφοκύτταρα μπορούν να εκφράσουν μια τεράστια ποικιλία ειδικών υποδοχέων (που μπορεί να είναι και δισεκατομμύρια). Οι υποδοχείς των αντιγόνων κωδικοποιούνται μέσω συστήματος «μινι-γονιδίων» που υφίστανται σύνθετους ανασυνδυασμούς οι οποίοι επιτρέπουν τη γένεση πλήθους πρωτεϊνών. Πρόσθετες μεμονωμένες μεταβολέςκαι τυχαίες είσοδοι στα γονίδια επιτρέπουν ακόμη μεγαλύτερη ποικιλία των υποδοχέων. Ο όγκος των Τ- και Β- κυττάρων που διαθέτει ο οργανισμός παρέχει τη δυνατότητα για πληθώρα ειδικών προς αντιγόνα απαντήσεων. Η ειδική ανοσιακή απάντηση συνίσταται από δύο σκέλη, την κυτταρική (μέσω κυτταροτοξικών Τ κυττάρων) και τη χυμική (μέσω των Β κυττάρων) απάντηση. Η πρώτη κατευθύνεται σε παθογόνα που έχουν αποικίσει τα κύτταρα ή σε κύτταρα του οργανισμού που έχουν γίνει κακοήθη. Η δεύτερη στοχεύει σε παθογόνα που κυκλοφορούν ελεύθερα στο αίμα ή υπάρχουν στους βλεννογόνους. Και στις δύο απαντήσεις κεντρικό ρόλο έχουν τα βοηθητικά Τ κύτταρα (helper T cell) που μέσω των ουσιών που εκκρίνουν, σχηματοποιούν την όλη απάντηση. Υπάρχουν δύο

50 Δραστικά κύτταρα ειδικής ανοσίας Αντισώματα CD4 + κύτταρα CD8 + κύτταρα Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες Πλασματοκύτταρα Β κύτταρα Αντισώματα Μακροφάγο εν ηρεμία Μετανάστευση των CTL/CD8 + στη θέση της λοίμωξης Κοκκιοκύτταρα Φαγοκυττάρωση βοηθούμενη από τη δέσμευση αντισωμάτων Μακροφάγο που φαγοκυτταρώνει Καταστροφή στοχοποιημένων κυττάρων Εικόνα 4. Επίκτητη ανοσία. Οι παράγοντες της επίκτητης ανοσίας συσσωρεύονται στη θέση βλάβης και επίσης κυκλοφορούν συστηματικά για αντιμετώπιση της όποιας πρόκλησης. Δρουν απευθείας με το παθογόνο ή ρυθμίζοντας τη δράση της φυσικής ανοσίας. Τα πρώτα κύτταρα που κινητοποιούνται είναι τα CD4+ και επηρεάζουν και τη συμπεριφορά και άλλων κυττάρων. Τα αντισώματα που φθάνουν στη θέση της λοίμωξης εκτελούν αμυντικές λειτουργίες π.χ. φαγοκυττάρωση. Τα CD4+ T cells που εκφράζουν τον φαινότυπο Th1-type ενεργοποιούν τα μακροφάγα αυξάνοντας την φαγοκυτταρική και αντιμικροβιακή τους δράση, ενώ τα CD8 + εκφράζουν μόρια κυτταροτοξικά για τον στόχο. CD, cluster of differentiation; CTL, cytotoxic T lymphocyte; Th, T helper cell. υπότυποι των κυττάρων αυτών (Th1, Th2) που καθοδηγούν την ειδική ανοσιακή απάντηση είτε στο κυτταρικό της προφίλ (Th1) είτε στη χυμική μορφή (Th2). Η ανοσιακή απάντηση πρέπει να είναι τέτοια ώστε να μη βλάπτει τους ίδιους ιστούς και αυτό επιτυγχάνεται μέσω μιας ακόμη υποομάδας των Τ κυττάρων, τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (regulatory T cells - Tregs).

51 Το βασικό χαρακτηριστικό της επίκτητης ανοσίας είναι η ειδικότητα για τα αντιγόνα και η ανάπτυξη ανοσιακής μνήμης. Η έναρξη της ειδικής ανοσιακής απάντησης γίνεται με την παρουσίαση ενός ξένου παθογόνου (αντιγόνου) από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) στα Τ λεμφοκύτταρα. Τα μείζονα APCs είναι δενδριτικά κύτταρα που είναι διάσπαρτα σε όλον τον οργανισμό. Ρόλο APCs μπορεί να παίζουν και τα μακροφάγα και τα Β κύτταρα. Τα δενδριτικά κύτταρα ελέγχουν συνεχώς τον οργανισμό, απορροφούν πρωτεϊνικές ουσίες και τις παρουσιάζουν στην επιφάνεια του κυττάρου. Τα δενδριτικά κύτταρα, κυκλοφορώντας συνεχώς, ενεργοποιούνται από τοπικούς παράγοντες της μη ειδικής ανοσίας (κυρίως ολόκληρες πρωτεΐνες ή τμήματα) και μεταναστεύουν μέσω των λεμφικών ή αιματικών αγγείων στους λεμφαδένες, όπου παρουσιάζουν το αντιγόνο στα Τ κύτταρα. Αν η πρωτεΐνη αποτελεί «ίδιο» αντιγόνο αγνοείται από το ανοσιακό σύστημα. Αν όμως η πρωτεϊνική ουσία αναγνωριστεί από κάποιο κυτταροτοξικό Τ κύτταρο με δεδομένη ειδικότητα, τότε σημαίνει ότι είναι ξένης προέλευσης προερχόμενη είτε από παθογόνα είτε από καρκινικά πεπτίδια. Το Τ κύτταρο ενεργοποιείται και οδηγεί σε κυτταρική απάντηση της ειδικής ανοσίας καταστρέφοντας την πρωτεΐνη, πολλάκις μέσω αποπτώσεως. Με παρόμοιο τρόπο τα Β κύτταρα των λεμφαδένων οδηγούν σε χυμική απάντηση της ειδικής ανοσίας, αναγνωρίζοντας άμεσα το αντιγόνο-πρωτεΐνη χωρίς προηγούμενη εξεργασία και παρουσίαση. Άπαξ και ενεργοποιηθούν, τα Β κύτταρα διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα που είναι ικανά να παράγουν αντισώματα και να τα διοχετεύουν στην κυκλοφορία μέσω της οποίας βρίσκουν τον στόχο τους οπουδήποτε στον οργανισμό. Εφόσον συνδεθούν στον στόχο, τα αντισώματα ενεργοποιούν την κλασική οδό του συμπληρώματος και αδρανοποιούν έτσι με μεγάλη ειδικότητα την πρωτεΐνη-στόχο (αντιγόνο). Και στις δύο περιπτώσεις υπάρχει ταυτόχρονη ενεργοποίηση των βοηθητικών Τ κυττάρων που συντελούν σε μια αποτελεσματική ανοσιακή απόκριση. Να σημειωθεί ότι για να προκληθεί αποτελεσματική πρωτογενής ειδική ανοσιακή απάντηση, απαιτείται κάποιος χρόνος αφότου ο μικρός αριθμός Β- και Τ- ειδικών κυττάρων εμφανιστεί. Η ενεργοποίηση των κυττάρων αυτών οδηγεί στη συνέχεια σε πολλαπλασιασμό μέσω της λεγόμενης κλωνικής επιλογής (clonal selection) και σε σχηματικό δραστικών κυττάρων (effector cells ). Τμήμα των τελευταίων σχηματίζει έναν στόλο μακρόβιων μνημονικών κυττάρων που εγγυώνται ότι αν το συγκεκριμένο αντιγόνο επανέλθει, τότε η δευτερογενής ειδική ανοσιακή απάντηση (μνημονική απάντηση) θα είναι πιο ταχεία και άρα πιο αποτελεσματική. Κατά τη διάρκεια των ανοσιακών απαντήσεων, σημαντικό ρόλο παίζουν και οι κυτταροκίνες που δρώντας μεσολαβητικά διεγείρουν ή αναστέλλουν τη διαφοροποίηση, τον πολλαπλασιασμό ή τη δραστικότητα των λοιπών ανοσιακών κυττάρων.

52 Επίσης, οι χημειοκίνες που καθοδηγούν τα ανοσοκύτταρα στις θέσεις λοίμωξης σχηματίζοντας ένα χημικό «μονοπάτι». Από τα παραπάνω φαίνεται ότι τα δύο συστήματα αμύνης έχουν διαφορές. Αυτές συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Συνοπτικά, η ενεργοποίηση και των δύο συστημάτων ανοσίας φαίνεται στην Εικ. 5. Πίνακας 1. Διαφορές μεταξύ φυσικής και επίκτητης ανοσίας Φυσική (έμφυτη) ανοσία Πρώτη γραμμή άμυνας Άμεση δράση (ουσιαστική για ενεργοποίηση της επίκτητης ανοσίας) Ενεργοποιείται από γενικά αίτια (μικρόβια, ουσίες κλπ) Προκαλεί την έναρξη διαδικασίας για αποκατάσταση ιστικής βλάβης Δεν έχει μνήμη (δεν απαντά μνημονικά σε επακόλουθη έκθεση του ίδιου παθογόνου) Επίκτητη (προσαρμοζόμενη) ανοσία Δεύτερη γραμμή άμυνας Χρειάζεται χρόνο για δράση (ημέρες εβδομάδες) Ενεργοποιείται από έκθεση σε ειδικά αντιγόνα Εστιάζεται σε συγκεκριμένα παθογόνα Έχει ανοσιακή μνήμη (ταχεία απάντηση σε επακόλουθη έκθεση στο ίδιο αντιγόνο) ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Τα αντισώματα αποτελούν μια έντονα διαφοροποιημένη ομάδα διαλυτών πρωτεϊνών που εκκρίνονται από τα Β κύτταρα. Κάθε Β κύτταρο εκφράζει έναν μοναδικό υποδοχέα αντιγόνου (B-cell receptor [BCR]) που του επιτρέπει να αντιδρά με ένα ειδικό αντιγόνο. Σε αντίθεση με το TCR, το BCR μπορεί να συνδέεται απ ευθείας με τα παθογόνα χωρίς προηγούμενη παρουσίασή τους από το τα APCs ή άλλα κύτταρα της φυσικής ανοσίας. Μετά τη σύνδεση, τα Β κύτταρα διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα τα οποία εκκρίνουν μεγάλα ποσά μιας διαλυτής μορφής του ΒCR, γνωστής ως αντίσωμα. Τα αντισώματα στη συνέχεια απελευθερώνονται στο αίμα και σε άλλα υγρά του σώματος και καταπολεμoύν τη λοίμωξη σε όποια θέση και αν είναι αυτή. Ο ρόλος των αντισωμάτων είναι πολλαπλός όσον αφορά στον έλεγχο των παθογόνων καθώς και στην απάντηση στον εμβολιασμό. Είναι λειτουργικά μόρια, ικανά τόσο να αναγνωρίζουν όσο και να περιορίζουν το παθογόνο. Τα αντισώματα είναι μεγάλα, σχήματος Y, πρωτεϊνικά μόρια με δύο αντιγονοδεσμευτικές θέσεις σε κάθε σκέλος του Υ. Συνίστανται από ένα σταθερό τμήμα (FC)

53 Μη ειδική ανοσιακή απάντηση Επαγωγή επίκτητης απάντησης Δραστικοί μηχανισμοί Β κύτταρα (μνημονιακά) CD4 + T κύτταρα (μνήμονα) CD8 + T κύτταρα (μνήμονα) CD8 + effector Θέση λοίμωξης Δευτεροπαθή λεμφικά όργανα Περιφερική δράση Κοκκιοκύτταρα Β κύτταρα Αντιγόνα Μακροφάγα Πλασμακύτταρα Κυτταροκίνες Άωρα δενδριτικά κύτταρα Β κύτταρα Μείζον σύστημα (μνημονικά) ιστοσυμβατότητας APC CD8 + T κύτταρα Ωρίμανση CD4 + T κύτταρα Αντίσωμα Ενεργοποίηση Εικόνα 5. Σύνοψη της ανοσιακής απάντησης. Η μη ειδική ανοσιακή απάντηση εκλύεται (1). Τα ανοσοκύτταρα ωριμάζουν και διαφοροποιούνται, ενώ συγχρόνως μεταναστεύουν οτους λεμφαδένες (2). Τα APCs επάγουν την επίκτητη ανοσιακή απάντηση που περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και τη μετατροπή τους σε δρώντα (effector cells) καθώς και τη διαφοροποίηση τους σε μνημονικά κύτταρα (memory cells) (3-5). Tα απλά B κύτταρα διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα που παράγουν αντισώματα και σε μνημονικά Β κύτταρα μετά ενεργοποίηση τους από τα helper CD4þ T cells (6), ενώ τα ενεργοποιηθέντα CD4þ T cells ενεργοποιούν με τη σειρά τους τα ιστικά μακροφάγα (7). Τα αντισώματα ενισχύουν τη λειτουργία των κυττάρων της φυσικής ανοσίας (8) και επίσης αδρανοποιούν απευθείας τα παθογόνα (9). Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα μπορούν να φονεύσουν/αδρανοποιήσουν απευθείας τους φλεγμαίνοντες ιστούς και τα κύτταρα μέσω μοριακών και χημικών σημάτων (10). Επίσης ωθούν τα φαγοκύτταρα να φονεύσουν τα ενδοκυττάρια παθογόνα ή να αναστείλουν τον πολλαπλασιασμό των παθογόνων (11). Σημ. στη διαφάνεια δεν φαίνονται όλα τα Τ κύτταρα (υποπληθυσμοί). APC, antigen-presenting cell; CD, cluster of differentiation.

54 Εικόνα 6. Δομή ανοσοσφαιρίνης. που είναι κοινό σε όλα τα αντισώματα ιδίου ισοτύπου και από μία μεταβλητή περιοχή (CDR), η οποία παρέχει την ειδικότητα για το αντιγόνο. (Εικ. 6). Η μεταβλητή περιοχή του αντισώματος μπορεί να υπάρχει σε τεράστιο αριθμό συνδυασμών, ενώ η σταθερή περιοχή του μορίου υφίσταται σε 5 διαφορετικές μορφές/τάξεις (ισότυποι): ανοσοσφαιρίνες IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Οι δύο τελευταίες είναι αυτές που επικρατούν στον ορό. Οι υποδοχείς των Β-κυττάρων ενεργοποιούν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την έκκριση κυτταροκινών που ρυθμίζουν την έκλυση (recruitment) των Τ-κυττάρων οδηγώντας σε Τ cell εξαρτώμενη ανοσία (Εικ. 7). Αρχικά, η ενεργοποίηση των Β κυττάρων μετά από εισβολή αντιγόνου είναι άμεση, ανεξάρτητη της παρουσίας Τ κυττάρων και προκαλεί την παραγωγή IgM αντισωμάτων νωρίς στην ανοσιακή απάντηση (λίγες ημέρες), τα οποία είναι χαμηλής συνάφειας (affinity) και στερούνται της ιδιότητας μνήμης και άρα αναμνηστικής απάντησης σε επανέκθεση του ίδιου αντιγόνου. Στη συνέχεια, περίπου 2 εβδομάδες μετά την εισβολή του παθογόνου, παρατηρείται ενεργητική αντίδραση με ταυτόχρονη ενεργοποίηση Β και Τ κυττάρων που οδηγεί στην παραγωγή αντισωμάτων υψηλής συνάφειας, ειδικών προς το συγκεκριμένο αντιγόνο, κυρίως IgG και ευρέος ισοτυπικού φάσματος (αντισωματική ή ισοτυπική μεταστροφή - antibody switching). Όταν εκλύονται τα Th 1, ενεργοποιείται η κυτταρική ανοσία. Διεγείρονται τα μακροφάγα και τα Β κύτταρα παράγουν ισοτυπικές μορφές IgG, IgG1 και IgG3, οι οποίες κινητοποιούν τον μηχανισμό μικροβιοκτονίας (οψωνινοποίηση, συμπλήρωμα, ΝΚ κύτταρα). Όταν εκλύονται Th2 κύτταρα, ενεργοποιείται η χυμική ανοσία που οδηγεί τα Β κύτταρα σε παραγωγή IgG2 και IgG4 ισοτύπων τα οποία επίσης ενεργοποιούν τον μέσω συμπληρώματος μηχανισμό μικροβιοκτονίας. Κατά τη χυμική ανοσιακή

55 Ενεργοποίηση συμπληρώματος Οψωνινοποίηση Σύνδεση ειδικού αντιγόνου Παρεμπόδιση τοξίνης Fc περιοχή Προαγωγή διεργασιών φλεγμονής μέσω ενεργοποίησης κοκκιοκυττάρων Παρεμπόδιση σύνδεσης παθογόνου στην κυτταρική μεμβράνη Εικόνα 7. Λειτουργία αντισωμάτων. Ο ρόλος των αντισωμάτων είναι πολλαπλός τόσο στον έλεγχο όσο και στον περιορισμό των παθογόνων όσο και στην απάντηση σε εμβολιασμό. Τα αντισώματα δεσμεύονται απευθείας στην επιφάνεια των παθογόνων (1) ή των διαλυτών μεσολαβητών (2) προφυλάσσοντας από τη λοίμωξη τα κύτταρα του ξενιστή και εξουδετερώνοντας τις τοξίνες. Τα αντισώματα μπορεί να προσελκύουν δραστικά μόρια, όπως το συμπλήρωμα (3) ή να ενεργοποιούν δραστικά κύτταρα μέσω του τμήματος Fc (4, 5). Η σύνδεση του Fc σε ειδικό Fc υποδοχέα εκφραζόμενο από κύτταρα της φυσικής ανοσίας διευκολύνει την καταστροφή του παθογόνου μέσω οψωνινοποίησης (4). Ομοίως, η δέσμευση των υποδοχέων στα κοκκιοκύτταρα διεγείρει την αντιμικροβιακή απάντηση απομακρύνοντας τα συμπλέγματα αντιγόνου-αντισώματος και βοηθώντας στη λύση των με αντισώματα καλυμμένων κυττάρων (5). απάντηση παράγονται και άλλες ανοσοσφαιρίνες, όπως η ΙgA και η εκκριτική IgA, [(s)iga]. H τελευταία προστατεύει από παθογόνα που εισβάλλουν μέσω βλεννογόνων. Η IgE παράγεται από τα Β κύτταρα που επικαλύπτουν ευκαρυωτικά παράσιτα και διεγείρει τη φαγοκυττάρωση. Εμπλέκεται στις εντετοπισμένες λοιμώξεις και είναι επίσης υπεύθυνη για τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε αντιγόνα. Ενίοτε προκαλείται μερική προστασία έναντι παθογόνων μέσω άλλων μικροοργανισμών λιγότερο βλαπτικών, που όμως έχουν κοινά αντιγόνα και έτσι τα παραγόμενα αντισώματα προκαλούν διασταυρούμενη αντίδραση με το ισχυρό παθογόνο. Π.χ., ο αποικισμός του ρινοφάρυγγα από τη Neisseria lactamicae (αθώο αντιγόνο) προκαλεί διασταυρούμενη προστασία για τη Ν. meningitidis (έντονα βλαπτικό παθογόνο). Επίσης, περιβαλλοντική επαφή με μη παθογόνα μυκοβακτηρίδια μπορεί να παρέξει διασταυρούμενη προστασία προς το M. tuberculosis.

56 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΟΣΙΑΣ ΚΑΙ ΕΜΒΟΛΙΑ Οι βασικοί μηχανισμοί απόκτησης ανοσίας έναντι κάποιας λοίμωξης ή κάποιου παθογόνου γενικώς, είναι δύο: ενεργητικός και παθητικός. Ενεργητική ανοσία είναι η προστασία που παράγεται από το ανοσιακό σύστημα του ατόμου και είναι συνήθως μακρά και διαρκής. Παθητική ανοσία είναι η προστασία που παρέχεται από προϊόντα προερχόμενα από ζώα ή άλλον άνθρωπο και που χορηγούνται παρεντερικώς. Η ανοσία αυτή είναι προσωρινή. Οι διαφορές των δύο μορφών είναι σαφείς (Εικ. 8). Η ενεργητική ανοσοποίηση είναι η διέγερση του ανοσιακού συστήματος ώστε να προκληθεί ειδική για το αντιγόνο χυμική ή και κυτταρική ανοσία. H απάντηση του ανοσιακού συστήματος προς τα παθογόνα-εισβολείς είναι διττή: μη ειδική (innate) και ειδική (adaptive), όπως αναλυτικά αναφέρθηκε παραπάνω. Ένας τρόπος απόκτησης ενεργητικής ανοσίας είναι η νόσηση, που προκαλεί μόνιμη ανοσία και προστατεύει το άτομο από επαναλοιμώξεις. Αυτή η μακρά προστασία οφείλεται σε μια πολύ χαρακτηριστική ιδιότητα του ανοσιακού συστήματος, την ανοσολογική μνήμη. Έτσι, μετά από έκθεση σε ένα αντιγόνο, κάποια κύτταρα του ανοσιακού συστήματος (Β μνημονικά κύτταρα), κυκλοφορούν στο αίμα ή παραμένουν στον μυελό των οστών. Σε επανέκθεση στο ίδιο αντιγόνο, τα κύτταρα αυτά πολλαπλασιάζονται ταχύτατα και παράγουν αντισώματα έναντι του αντιγόνου, ώστε να συνεχίσει η προστασία. Ο άλλος τρόπος πρόκλησης ενεργητικής ανοσίας είναι η χρήση εμβολίων. Ο εμβολιασμός στηρίζεται σε δύο βασικές αρχές της επίκτητης ανοσίας: την Εμβόλια Ενεργητική Μακρόχρονη διάρκεια Χρειάζεται χρόνο να αναπτυχθεί versus Ανοσοσφαιρίνες Παθητική Άμεση προστασία Μικρή διάρκεια Όχι συχνή χρήση σήμερα Εικόνα. 8. Διαφορά ενεργητικής και παθητικής ανοσοποίησης.

57 ειδικότητα και τη μνήμη. Τα εμβόλια αντιδρούν με το ανοσιακό σύστημα και προκαλούν απάντηση όμοια με αυτήν της φυσικής νόσησης. Πλεονεκτούν βέβαια στο ότι το άτομο δεν χρειάζεται να έχει έρθει σε επαφή με το παθογόνο και να έχει νοσήσει. Επίσης, η ανοσιακή μνήμη που προκαλείται από τα εμβόλια είναι παρόμοια αυτής της φυσικής νόσησης. Αυτό επιτυγχάνεται με τις αρχικές και τις επόμενες δόσεις εμβολίων που συγχρόνως βοηθούν σε αυξημένη συνάφεια - συγγένεια (affinity/avidity) των αντισωμάτων προς το συγκεκριμένο αντιγόνο. Επιπλέον, ο εμβολιασμός περιορίζει την κυκλοφορία του παθογόνου αυτού στον γενικό πληθυσμό, προστατεύοντας έτσι και μη εμβολιασθέντα άτομα. Το φαινόμενο αυτό, που καλείται έμμεση ανοσία ή ανοσία αγέλης (herd immunity), λειτουργεί στον πληθυσμό - στόχο, όταν επιτευχθεί υψηλό ποσοστό εμβολιασμού ( 85%, καλύτερα >90%) που οδηγεί σε μείωση της συχνότητας της νόσου. Να σημειωθεί ότι ο εμβολιασμός δεν οδηγεί πάντα σε ανοσοποίηση. Την απάντηση στον εμβολιασμό μπορεί να επηρεάσουν διάφοροι παράγοντες: παρουσία μητρικών αντισωμάτων, δόση αντιγόνου, οδός χορήγησης, παρουσία εκδόχων ή ανοσοενισχυτικών του εμβολιασμού, ηλικία, κατάσταση θρέψης, γενετικά και προϋπάχοντα νοσήματα. Επίσης, κανένα εμβόλιο δεν είναι 100% προστατευτικό. Κάποιος μικρός αριθμός εμβολιασθέντων μπορεί να νοσήσει. Η αποτυχία του εμβολιασμού μπορεί να είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής. Η πρωτοπαθής συμβαίνει όταν ο λήπτης αποτυγχάνει να παράξει ανοσιακή απάντηση. Η δευτεροπαθής αποτυχία συμβαίνει όταν ο λήπτης απαντά αρχικά, αλλά στη συνέχεια η απάντηση εξασθενεί. Και στις δύο περιπτώσεις απαιτείται η χορήγηση μίας ή περισσότερων επαναληπτικών δόσεων εμβολίου. Εξ ορισμού, όλα τα αποτελεσματικά εμβόλια οδηγούν στην ανάπτυξη ανοσιακής μνήμης, μια ιδιότητα δηλ. που εκφράζεται από την ειδική ανοσία, και η οποία μνήμη είναι ουσιαστική για τη μακρόχρονη προστασία. Η ανάπτυξη ανοσιακής μνήμης εξαρτάται από την αλληλεπίδραση πολλών κυττάρων διαφορετικού τύπου. Ωστόσο, η παρουσία μνημονικών κυττάρων, δεν είναι αυτή καθαυτή ένδειξη απόλυτης προστασίας. Υπάρχουν πολλές θεωρίες για το πώς νέα δραστικά κύτταρα (effector cells) γεννιούνται από τα μνημονικά κύτταρα όταν χρειάζεται: α) Βραχύβια δραστικά λεμφοκύτταρα παράγονται συνεχώς από διαίρεση των μνημονικών κυττάρων αντικαθιστώντας τα γηραιότερα κύτταρα της ίδιας ειδικότητας (διεργασία καθοδηγούμενη από την επιμονή του αντιγόνου). β) Μακράς διάρκειας δραστικά κύτταρα μπορεί να παράγονται από τα μνημονικά κύτταρα μέσω ερεθισμού από τις κυτταροκίνες και τα PRRs λόγω νέων επαφών με το παθογόνο. γ) Τα δραστικά λεμφοκύτταρα παραμένουν για μακρές περιόδους σε ειδικούς θυλάκους επιβίωσης. Αυτός είναι ένας σημαντικός μηχανισμός στη διαδικασία μνήμης των Β κυττάρων, μια και η μείωση των μνημονικών Β κυττάρων δεν έχει ουσιαστική επίπτωση στα κυκλοφορούντα αντισώματα, πιθανόν λόγω της παρουσίας πλασματοκυττάρων μακράς διάρκειας ζωής.

58 Στην πρώτη έκθεση σε κάποιο παθογόνο ή αντιγόνο (έναυσμα/priming - στους εμβολιασμούς), η μη ειδική ανοσία πρέπει να ανιχνεύσει, να επεξεργαστεί και να μεταφράσει την εισερχόμενη απειλή με τρόπο που αυτή να γίνει αντιληπτή από την ειδική ανοσία (πρωτογενής απάντηση). Αυτό συμβαίνει μέσω της γεφυροποιητικής δράσης των APCs και απαιτεί κάποιες ημέρες ή εβδομάδες. Μετά την απομάκρυνση ή καταστροφή του παθογόνου/αντιγόνου, παραμένει στον ξενιστή ένας εξειδικευμένος πληθυσμός μνημονικών κυττάρων, για μακρύ χρονικό διάστημα (μήνες/ χρόνια) ή ακόμη και ισοβίως. Σε επακόλουθη έκθεση στο ίδιο αντιγόνο (αναζωπύρωση/boosting - στους εμβολιασμούς) η μη ειδική ανοσία εκλύεται όπως και πρώτα, αλλά τα υπάρχοντα μνημονικά κύτταρα προκαλούν μεγαλύτερη και ταχύτερη ανοσιακή απάντηση (δευτερογενής) μιας και δεν χρειάζονται την επεξεργασία της πρωτογενούς ανοσιακής απάντησης (Εικ. 9). Στην πρωτογενή ανοσιακή απάντηση προς αντιγόνο εμβολίου, υπάρχει μία λανθάνουσα περίοδος ορισμένων ημερών ώσπου να κινητοποιηθούν η κυτταρική και χυμική ανοσία. Τα αντισώματα στον ορό ανιχνεύονται 7-10 ημέρες ή και πλέον μετά τον εμβολιασμό. Τα αρχικά αντισώματα είναι συνήθως IgM. Τα επόμενα αντισώματα είναι IgG. Τα πρώιμα IgM και ΙgG αντισώματα εκκρίνονται από τα B λεμφοκύτταρα σε απάντηση προς τα T-εξαρτώμενα αντιγόνα. Πρώτα ανιχνεύονται τα ΙgM, τα οποία δεσμεύουν το συμπλήρωμα που διευκολύνει τη λύση και τη φαγοκυττάρωση των μικροβίων. Κατά τη 2η εβδομάδα ελαττώνονται οι τίτλοι των ΙgM και αυξάνουν οι τίτλοι των IgG με μέγιστες τιμές των τελευταίων εντός 2-6 εβδομάδων. Η μεταβολή στη σύνθεση από ΙgM σε IgG απαιτεί συνεργασία B και T λεμφοκυττάρων. Τα IgG παράγονται στη συνέχεια σε υψηλές συγκεντρώσεις και προστατεύουν από τις λοιμώξεις. Οι λειτουργίες τους αφορούν συνάφεια προς τους μικροοργανισμούς, εξουδετέρωση των ιών, απενεργοποίηση των αντιγόνων, αδρανοποίηση τοξικών προϊόντων, παρεμπόδιση της προσκόλλησης των μικροβίων στους βλεννογόνους, προαγωγή της φαγοκυττάρωσης, σύνδεση του συμπληρώματος. Δεύτερη έκθεση στο ίδιο T-εξαρτώμενο αντιγόνο οδηγεί σε ενισχυμένη ανοσιακή απάντηση. Η απάντηση αυτή εκλύεται ταχέως εντός 4-5 ημερών. Είναι αποτέλεσμα ανοσιακής μνήμης μέσω των T και B λεμφοκυττάρων και χαρακτηρίζεται από έντονο πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων που παράγουν αντισώματα ή των δραστικών T λεμφοκυττάρων. Τα T-ανεξάρτητα αντιγόνα (πολυσακχαριδικά) δεν εκλύουν τέτοια έντονη ανοσιακή απάντηση. Τα πλασματοκύτταρα μπορεί να είναι βραχύβια. Άρα απαιτείται συνεχής πολλαπλασιασμός και διαφοροποίηση των μνημονικών Β-κυττάρων σε πλασματοκύτταρα για συνεχή προστασία. Αυτό μπορεί να γίνεται αυτόματα ή μέσω συνεχούς αντιγονικού ερεθισμού [φορείς, έκθεση σε κυτοκίνες που παράγονται από Τ κύτταρα λόγω ερεθισμού από διάφορα αντιγόνα (bystander effect)].