1 ο Εκπαιδευτικό Σεμινάριο ΕΜ-ΚΑΠΕΣ Θεσσαλονίκη, 22-24/11/2013 Χ. Τριαντοπούλου Δ/ντρια Ακτινολογικού τμήματος «Κωνσταντοπούλειο» Νοσοκομείο
Περιεχόμενο ομιλίας Σύγκριση κριτηρίων RECIST, WHO, CHOI Κυριότερα προβλήματα απεικονιστικής εκτίμησης ανταπόκρισης ηπατικών μεταστάσεων Τα λάθη και οι παρερμηνείες Πόσο χρήσιμη είναι η PET Νέα δεδομένα λειτουργικής εκτίμησης ανταπόκρισης Δυναμικές μελέτες με υπερηχογράφημα, αξονική και μαγνητική τομογραφία Προοπτικές μελλοντικές εξελίξεις
Συνολική ανταπόκριση RECIST
RECIST criteria
Η ορολογία με βάση τα RECIST ETS: early tumor shrinkage (20% μείωση του αθροίσματος των μεγίστων διαμέτρων στις 8 εβδομάδες σε σχέση με την εξέταση βάσης) DpR: deepness of response (το ποσοστό της συρρίκνωσης του όγκου στο ναδίρ σε σχέση με την αρχική εξέταση βάσης)
Είναι η πρώιμη συρρίκνωση του όγκου προγνωστικός/προβλεπτικός παράγοντας ; Piessevaux H, Buyse M, Schlichting M, et al: Use of early tumor shrinkage to predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol doi: 10.1200/JCO.2012.42.8532 EGFR inhibitors, vascular endothelial growth factor inhibitors, and other kinase inhibitors all lead to tumor shrinkage, although these responses do not always meet the threshold for objective response by RECIST. Τhe patients who exhibit at least a minor response are gaining the majority of therapeutic benefit.
Πόσο πρώιμη μπορεί να είναι η εκτίμηση της ανταπόκρισης ; Crystal and Opus trials 8 εβδομάδες Οι μετρήσεις δύο διαμέτρων (WHO) δεν προσέφεραν περισσότερες πληροφορίες από τη μέτρηση μίας διαμέτρου (RECIST) Η μείωση του αριθμού των μετρούμενων αλλοιώσεων «στόχων» (από πέντε σε δύο στη νέα αναθεωρημένη έκδοση των κριτηρίων RECIST) δεν φάνηκε να προκαλεί σημαντικό στατιστικό σφάλμα.
Γιατί συρρικνώνεται ο όγκος ; Φαίνεται ότι η συρρίκνωση του όγκου σχετίζεται με διαφορετικούς βιολογικούς μηχανισμούς αναλόγως του είδους και του μηχανισμού δράσης της στοχευμένης θεραπείας. Δεν αποδείχθηκε ότι στο χρόνο των 8 εβδομάδων, είναι δυνατόν ανταποκρινόμενοι όγκοι να μην εμφανίζουν μετρήσιμη απεικονιστικά μείωση του μεγέθους, ακόμη και αν αυτή δεν φτάνει στο 30% (response rate).
Deepness of response Ο χρόνος υπολογισμού διαφοροποιείται σε κάθε ασθενή, σε αντίθεση με την πρώιμη συρρίκνωση (ETS) που μετράται στις 8 εβδομάδες. 0%: καμία αλλαγή Αρνητικός: αύξηση του όγκου Δεν υπολογίζεται αν δεν υπάρξει εξέλιξη εφόσον το PPS (post progression survival) δεν μπορεί να καθοριστεί. Το DpR φαίνεται ότι υπολογίζεται με μεγαλύτερη ακρίβεια εάν χρησιμοποιηθούν ογκομετρικές μέθοδοι και όχι μετρήσεις διαμέτρων.
Το πρόβλημα Οι νέες αντι-αγγειογενετικές θεραπείες ενδέχεται να μην επηρεάζουν το μέγεθος του όγκου αρχικά. Μερικές φορές παρατηρείται παράδοξη αύξηση του μεγέθους σε όγκους που ανταποκρίνονται. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας έχει παρατηρηθεί ότι μερικές ηπατικές εστίες μειώνονται σε μέγεθος άλλες όμως αυξάνονται. Τα μορφολογικά κριτήρια ανταπόκρισης (RECIST) δεν είναι πάντα κατάλληλα για τη ρύθμιση της θεραπείας.
CHOI criteria
RadioGraphics 2008; 28:329 344 From the Department of Diagnostic Radiology, Institution for Molecular Medicine and Surgery, Karolinska University Hospital Solna and Karolinska.the Department of Oncology, Karolinska University Hospital, the Medical Statistics Unit, Department of Learning, Informatics, Management and Ethics, Karolinska Institute (E.B.); the Department of Diagnostic Radiology, National Cancer Center East, Chiba, Japan and the Department of Radiology, Keio University School of Medicine.
Προβλήματα - διαφορές 20% αύξηση στη μία διάμετρο (1D, RECIST) αντιστοιχεί σε 73% αύξηση του όγκου (3D, σφαίρα), αντίθετα ίδια αύξηση αντιστοιχεί σε 44% αύξηση στις δύο διαμέτρους του όγκου (2D, WHO). Παρά τις διαφορές τα δύο συστήματα παρουσιάζουν καλή συμφωνία ως προς τη συνολική ανταπόκριση. Υπάρχει ωστόσο «ασυμφωνία» ως προς το χρόνο της επιδείνωσης μεταξύ των δύο συστημάτων (απαιτείται μεγαλύτερη αύξηση εστιών και μεγαλύτερη καθυστέρηση στην αξιολόγηση επιδείνωσης στα RECIST).
Μία βλάβη ή δύο συνεχόμενες ;
Συρρέουσες ηπατικές μεταστάσεις
Η διαφορά στις σκιαγραφικές φάσεις
Το πρόβλημα της λιπώδους διήθησης μετά θεραπεία
Ποιοι παράγοντες επηρεάζουν την ακριβή μέτρηση; Σαφήνεια ορίων βλάβης Μέγεθος βλάβης Πάχος τομής στην αξονική τομογραφία Διαταραχές πυκνότητας λοιπού παρεγχύματος Σκιαγραφική φάση Λειτουργικό μετρήσεων Μπορεί να προκύψουν διαφορές της τάξης του 50%
AJR 2012; 198:737 745
Εκτίμηση μετά χημειοθεραπεία Απεικονιστική ανταπόκριση : μείωση μεγέθους ή εξαφάνιση μεταστάσεων Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it mean cure? Benoist S, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 3939-3945 Ιστολογική απόδειξη παραμονής καρκινικών κυττάρων στο 83% των 66 εστιών που παρουσίασαν πλήρη ακτινολογική ύφεση!
Το ζητούμενο Εκτίμηση πρώιμης ανταπόκριση όγκου Ανάδειξη μεταβολών στην αγγείωση Λειτουργική αξιολόγηση με μετρήσιμες παραμέτρους Έγκαιρη επιβεβαίωση ή αλλαγή δοσολογίας Έγκαιρη επιβεβαίωση ή αλλαγή σχήματος Ομοιογενοποίηση μεθόδων, πρωτοκόλλων παρακολούθησης Σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες κλινικών μελετών
Η λύση: functional imaging Dynamic contrast-enhanced ultrasound Dynamic contrast-enhanced computed tomography Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging Positron emission tomography
Contrast enhanced perfusion Ultrasound
N. Lassau et al. European Radiology, 12/2007
Παράμετροι αξιολόγησης Time to peak (TTP) Peak and rise rate World J Gastroenterol 2012
Τα εργαλεία της αξονικής τομογραφίας Automated CT volumetric measurement Computer aided detection (CAD) Perfusion CT Εκτίμηση MVD (microvessels density) Αξιολόγηση φυσιολογίας όγκου Έμμεσος βιοδείκτης αγγειογένεσης Μειονέκτημα: μικρός χρόνος παραμονής σκιαγραφικού στον ενδοαγγειακό χώρο
Perfusion CT or DCE-ultrasound? Ultrasound Med Biol. 2010 Oct;36(10):1626-36. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2010.06.015. Perfusion CT and US of colorectal cancer liver metastases: a correlative study of two dynamic imaging modalities. Meijerink MR, van Waesberghe JH, van Schaik C, Boven E, van der Veldt AA, van den Tol P, Meijer S, van Kuijk C. Department of Radiology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands. mr.meijerink@vumc.nl
Αποτελέσματα DCE-US-based slope-value and tumor-to-liver perfusion gradient correlate best with DCE-CT perfusion values. However, both techniques cannot be used interchangeably. DCE-US should be restricted for studies in which a considerable change in perfusion is expected and for patients with a relatively high tumor blood flow at baseline.
σημαντική περιφερική νεοαγγείωση
PERFUSION CT Perfusion CT measurements are correlated with histoprognostic factors, such as proliferation index and WHO classification. Perfusion CT could help in therapeutic decision and might help to monitor response to novel therapies, such as antiangiogenic drugs.
Έχει προβλεπτική αξία ; Tumors with a high pre-treatment volume transfer constant (Ktrans value) between blood plasma and extracellular extravascular space, tend to respond better to chemotherapy than do tumors with a low pre-treatment Ktrans value. Perfusion CT may be used to predict tumor response to chemotherapy aiding in development of a tailored approach to therapy.
Ανταπόκριση ή επιδείνωση ;
Οι δυσκολίες της PET Η εκτίμηση της ανταπόκρισης με την PET δεν μπορεί να γίνει νωρίτερα από το τέλος του πρώτου ή/και δεύτερου κύκλου θεραπείας. Απαιτείται ωστόσο επιπρόσθετη αναμονή τουλάχιστον 10 ημερών για την αποφυγή σφαλμάτων. Προϋπόθεση είναι να υπάρχει αρχική baseline PET Η μέθοδος δεν φαίνεται κατάλληλη για την αξιολόγηση της πολύ πρώιμης ανταπόκρισης των ηπατικών μεταστάσεων εφόσον ενδέχεται να υπάρχει υποεκτίμηση λόγω της θεραπείας.
Πόσο αξιόπιστη είναι η μέτρηση SUV ; EORTC - NCI PET - PET Response Criteria in Solid Tumors (PERCIST) Ο δείκτης SUV έχει καθιερωθεί σαν παράμετρος ποσοτικής εκτίμησης της ανταπόκρισης. Ωστόσο παρουσιάζει διακυμάνσεις που εξαρτώνται από: το χρόνο πρόσληψης το βάρος του ασθενούς τα επίπεδα γλυκόζης αίματος τεχνικές παραμέτρους (πχ ROI) μεταβολικές αλλαγές άλλων ιστών
Positron Emission Tomography and Positron Emission Tomography/Computed Tomography in the Evaluation of Response to Chemotherapy. Roberto C. Delgado Bolton, Lucas P. Izarduy, José L. Carreras Delgado. Cancer Chemother Rev. 2008;3(2):77-86. PET-CT is useful for therapy response evaluation one, three, and six months after initiation of therapy. It also has a prognostic value as patients with a negative PET-CT following treatment present a longer overall survival and progression-free survival than patients with a positive PET-CT!
Σχέση απεικονιστικής ανταπόκρισης και καρκινικών δεικτών ANTICANCER RESEARCH 29: 2563-2568 (2009)
Clinical Colorectal Cancer, Vol. 12, No. 1, 45-53 2013
Σχεδιασμός μελέτης 39 ασθενείς Μαγνητική τομογραφία χωρίς σκιαγραφικό αρχικά, την δεύτερη και την όγδοη εβδομάδα Πρώιμη ανταπόκριση: >10% συρρίκνωση του όγκου στη μαγνητική τομογραφία τη δεύτερη εβδομάδα Αξονική τομογραφία με σκιαγραφικό σε τρείς μήνες Αξιολόγηση ανταπόκρισης στην αξονική τομογραφία με τα κριτήρια RECIST 1.1 Σύγκριση ανταπόκρισης μεταξύ πρώιμης μαγνητικής και όψιμης αξονικής τομογραφίας
Τι γνωρίζουμε από τις μελέτες Τα βιολογικά αποτελέσματα της χορήγησης αντι-egfr μονοκλωνικών αντισωμάτων εκδηλώνονται ταχύτερα των άλλων θεραπειών και είναι ανιχνεύσιμα τις πρώτες ημέρες από την έναρξη της θεραπείας. Η δράση των αντι-egfr μονοκλωνικών αντισωμάτων συμπεριλαμβάνει και αντιαγγειογενετικούς μηχανισμούς. Η πρώιμη εκτίμηση ανταπόκρισης είναι απολύτως επιθυμητή πριν την εκδήλωση πιθανών παρενεργειών και επιτρέπει αυστηρή επιλογή των ασθενών που πρόκειται να ωφεληθούν.
Αρκεί η μαγνητική τομογραφία χωρίς σκιαγραφικό ; Η μαγνητική τομογραφία με σκιαγραφικό είναι απαραίτητη στο χαρακτηρισμό και στη μελέτη εστιών μικρότερων του 1εκμ. Η αξιολόγηση ανταπόκρισης σε εστίες μεγαλύτερες του 1εκμ χωρίς σκιαγραφικό, είναι απλούστερη, επαρκής, μειώνει το κόστος και προσφέρει ικανή επαναληψιμότητα και ακρίβεια στις μετρήσεις. Η μαγνητική τομογραφία μπορεί να επαναλαμβάνεται σε πιο τακτά διαστήματα (πχ 2 και 8 εβδομάδες) χωρίς επιβάρυνση του ασθενούς με ιοντίζουσα ακτινοβολία.
functional MRI techniques dynamic contrast enhanced MRI diffusion-weighted MRI Πληροφορίες: μεταβολισμός όγκου, κυτταροβρίθεια, αιματική ροή, αγγειογένεση all these analyses require further validation before being introduced into clinical practice, whereby the standard regulatory approach for monitoring tumor response remains based on dimensional variation of target lesions
Both CT-p and MR-DWI can detect therapy-induced modifications in lesion vascularization before significant changes in size are evident. J Comput Assist Tomogr. 2011 Nov-Dec;35(6):690-6. doi: 10.1097/RCT.0b013e318230d905. Liver metastases from colorectal cancer treated with conventional and antiangiogenetic chemotherapy: evaluation with liver computed tomography perfusion and magnetic resonance diffusion-weighted imaging. Anzidei M, Napoli A, Zaccagna F, Cartocci G, Saba L, Menichini G, Cavallo Marincola B, Marotta E, Di Mare L, Catalano C, Passariello R.
Eur Radiol. 2012 Jul;22(7):1427-9. doi: 10.1007/s00330-012-2444-z. Epub 2012 Apr 29. Standardising measurement of tumour vascularity by imaging: recommendations for ultrasound, computed tomography, magnetic resonance imaging and positron emission tomography. Dixon AK, Gilbert FJ. Department of Radiology, Addenbrooke's Hospital and the University of Cambridge
Ανάγκη κατευθυντήριων οδηγιών Various imaging methods can now robustly assess tumour vascular support US, CT, MRI and PET are increasingly used to assess tumour vascularity These techniques have reached technical maturity for use in therapeutic oncological trials Consensus guidelines about using these techniques in assessing tumour vascularity are introduced Image acquisition protocols and quality assurance must be established for large trials.
Personalized treatment the future An evolving personalized cancer management paradigm is one in which a tumor biopsy is used to produce a genetic or epigenetic profile to help select the initial treatment and enrich for response. It is probable that the integration of imaging in which the exact effects of the therapeutic agent on a specific tumor in a specific patient are imaged will be much more potent than are predictions of response based on more traditional established prognostic information.
Συμπερασματικά Τα κριτήρια RECIST παραμένουν ως η μεθοδολογία επιλογής στην απεικονιστική αξιολόγηση της μεταστατικής νόσου με οποιοδήποτε θεραπευτικό σχήμα. Τεχνικές perfusion έχουν απόλυτη ένδειξη εφόσον ο ασθενής υποβάλλεται σε θεραπεία που συμπεριλαμβάνει παράγοντες που δρουν και αντιαγγειογενετικά. Η πρώιμη εκτίμηση της ανταπόκρισης στις 2 εβδομάδες με τη χρήση της μαγνητικής τομογραφίας προσφέρει πολλά πλεονεκτήματα και θα πρέπει μελετηθεί περαιτέρω. Ο συνδυασμός μορφολειτουργικών παραμέτρων σε κάθε περίπτωση παρέχει μεγαλύτερη ακρίβεια εκτίμησης.
Το μέλλον Από τη μοριακή βιολογία στη μοριακή απεικόνιση Υβριδικές απεικονιστικές τεχνικές (PET-MRI) Καθορισμός εξειδικευμένων βιοδεικτών Δημιουργία «ιχνηλατών» ογκογενετικών πρωτεϊνών Εστιασμένες βιοψίες βιολογικά καθοδηγούμενες Theranostics (diagnostics and therapy): συνδυασμός διαγνωστικών εξετάσεων με στοχευμένες θεραπείες
Σας ευχαριστώ πολύ!