gr

gr gr DM-02 Παθογένεια Σακχαρώδη ιαβήτη τύπου Ι Dr Ευσταθιάδου Z. Ενδοκρινολόγος

ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Ετήσια επίπτωση Σ τύπου Ι ανά 100.000 000 παιδιά σε διάφορες περιοχές της γης 40 35 30 25 20 15 10 5 0 China gr gr Venezuela Israel Kuwait Denmark Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000 Lazio Canda USA Sardinia Finland

Η επίπτωση του Σ τύπου Ι αυξάνει κατά 3-5% ετησίως 60 50 gr gr Επίπτωση /100.000/ έτος σε παιδιά Finland 40 30 20 10 Colorado Germany 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Ο Σ τύπου 1Α αποτελεί ΒΑΣΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ gr gr αποτελεί αυτοάνοση διαταραχή κατά την οποία καταστρέφονται τα β-κύτταρα των νησιδίων του Langerhans. Η διαδικασία συµβαίνει σε γενετικά προδιατεθιµένα άτοµα. Η έναρξή της πυροδοτείται από ένα ή περισσότερους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Εξελίσσεται σε µήνες ή έτη µε διάφορα στάδια στα οποία ο ασθενής είναι ασυµπτωµατικός και ευγλυκαιµικός. Εκδηλώνεται κλινικά όταν έχει καταστραφεί το µεγαλύτερο µέρος των β-κυττάρων. Σ τύπου 1Β αναφερόµαστε Με τον όρο Σ αναφερόµαστε σε καταστροφή των β-κυττάρων µη αυτοάνοσης αιτιολογίας.

ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΤΟΥ Σ ΤΥΠΟΥ Ι Περιβαλλοντικός παράγοντας ΜΑΖΑ β β-κυτταρων ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟ ΙΑΘΕΣΗ gr gr Κυτταρική αυτοανοσία (T-κύτταρα κύτταρα) ΙΝΣΟΥΛΙΤΙΣ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΣ Β- ΚΥΤΤΑΡΩΝ Αυτοαντισώµατα (ICA, IAA, Anti-GAD 65, IA 2 Ab) Απώλεια της πρώτης φάσης έκκρισης της ινσουλίνης (IVGTT) ΠΡΟ- ΙΑΒΗΤΗΣ υσανοχή γλυκόζης (OGTT) ΙΑΒΗΤΗΣ Κλινική έναρξη ΧΡΟΝΟΣ

ΓΕΝΕΤΙΚΗ Σ τύπου Ι gr gr Αυξηµένος κίνδυνος σε συγγενείς ασθενών µε Σ τύπου Ι : 6% σε τέκνα, 5% σε αδέρφια και 30% σε µονοζυγώτες διδύµους

Αναλογία διδύµων αδελφώνα χωρίς Σ τύπου Ι 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 gr gr 6 ετών ν= 38 7-10 ετών ν= 33 11-14 ετών ν= 42 15-24 ετών ν= 37 25 ετών ν= 37 Difference significant (log-rank p= 0.001) 0 10 20 30 40 50 Έτη από τη διάγνωση στο δίδυµο αδελφό Redondo et al. Diabetologia 2001;44:354

Τύποι κληρονοµικότητας στο Σ τύπου Ι Μονογονιδιακή κληρονοµικότητα Πολυγονιδιακή Ολιγογονιδιακή gr gr APS-I: γονίδιο AIRE (υπολειπόµενη αυτοσωµική) XPID: Φυλοσύνδετο γονίδιο Scurfy Συµβολή πολλών γονιδίων µε µικρή συµµετοχή στην προδιάθεση για Σ 1 Γονίδια του MHC σε συνδυασµό µε λίγα ακόµη βασικά γονίδια µε χαρακτηριστικά µεγάλη ετερογένεια µεταξύ διαφορετικών πληθυσµών. Σύνδροµο APS-1: Σύνδροµο αυτοάνοσης πολυενδοκρινοπάθειας τύπου 1 Σύνδροµο XPID: φυλοσύνδετη πολυενδοκρινοπάθεια,, διαταραχή ανοσοποιητικού και διάρροια

Βασικά γονίδια που επηρεάζουν τον κίνδυνο HLA-DR HLA-DQ DQΑ HLA-DQ DQΒ gr gr Σ τύπου Ι Preproinsulin PTPN22 CTLA-4

Το µείζον σύστηµα ιστοσυµβατότητας (MHC) Human Chromosome 6 gr gr Class II Class III Class I DP DQ DR B C A Antigen Processing Genes Complement Proteins Cytokines Class I-like genes and pseduogenes Mouse Chromosome 17 Class I Class II Class III Class I K I-A I-E D L

MHC (συνέχεια( συνέχεια) gr gr Η γενετική περιοχή του ΜΗC στο βραχύ σκέλος του χρωµοσώµατος 6 ευθύνεται για το 40% του Σ τύπου Ι που εµφανίζεται σε περισσότερα µέλη µιας οικογένειας. Τα µόρια του ΜHC εκφράζονται στην επιφάνεια των κυττάρων (µακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα) που παρουσιάζουν αντιγόνα στα Τ-λεµφοκύτταρα. Τα τάξης ΙΙ αντιγόνα ιστοσυµβατότητας φέρουν α και β αλύσους που διαµορφώνουν περιοχές σύνδεσης αντιγόνων και έτσι συµβάλλουν στην παρουσίασή τους στα Τ-λεµφοκύτταρα. Για την εκδήλωση Σ τύπου Ι υπάρχουν γονότυποι προδιαθεσικοί, αλλά και προστατευτικοί.

DQB1*0402 α -chain β-chain Asp57β Leu56β gr gr

Οµάδες κινδύνου για εµφάνιση Σ τύπου Ι µε βάση συνδυασµούς τύπων HLA (Μελέτη DAISY, στον πληθυσµό του Denver ν=21.713) Κίν δυνο ς Σ 1 στα 20 έτη HLA-DR DQB1 Συχν ό τητα % gr gr Υψηλό ς 1:15 3/4 0201/0302 2.4 Μέτριο ς 4/x 0302/ 12.7 1:60-1:200 4/4 0302/ 3.0 3/3 0201/0201 1.4 Συν ήθης 1:300 3/x 0201/ 12.5 3/4 0201/όχι 0302 1.0 Κατώ τερο ς του 1:300 4/x, 4/4 /όχι 0302 6.6 2/x 0602 60.4 Barker et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3896

Γονίδια CTLA-4 και PTPN22 gr gr Το CTLA-4 κωδικοποιεί την πρωτεϊνη Cytolytic T- lymphocyte Antigen-4 που αποτελεί ανοσοτροποποιητικό µόριο, και διαδραµατίζει αρνητικό ρόλο στην ενεργοποίηση των Τ- λεµφοκυττάρων. Σε µεγάλη µετα-ανάλυση ανάλυση φάνηκε ότι σχετίζεται µε τον κίνδυνο εµφάνισης Σ τύπου Ι. Kyogoku and Ioannidis Am J Epidemiol 2005;162:3 Το PTPN22 κωδικοποιεί την πρωτεϊνη LYP (Lymphoid Protein tyrosine Phosphatase) και αποτελεί προδιαθεσικό τόπο για Σ 1 και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις παθήσεις. Smyth et al. Diabetes 2004;53:3020

Γονίδιο Ινσουλίνης gr gr Μια επαναλαµβανόµενη αλληλουχία VNTR (Variable Number Tandem Repeat) στην περιοχή 5 του γονιδίου της ινσουλίνης σχετίζεται µε το Σ τύπου Ι. Η αλληλουχία µε το µεγαλύτερο αριθµό επαναλήψεων (τάξη ΙΙΙ) ασκεί προστατευτική δράση, γιατί φαίνεται ότι προκαλεί υπερέκφραση του γονιδίου της ινσουλίνης στο θύµο. Η κοντύτερη αλληλουχία (τάξη Ι) σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης Σ τύπου Ι

Τα αλλήλια VNTR επηρεάζουν την έκφραση της ινσουλίνης στο θύµο DNA gr gr cdna DNA cdna Τάξη I VNTR Τάξη III VNTR Pugliese et al. Nature Genetics 15:293-297, 1997

Συχνότητα γονοτύπων VNTR ανάλογα µε την ύπαρξη ή όχι Σ τύπου Ι σε ε καυκάσιους 100 80 IDDM Controls % 60 40 20 gr gr 0 I/I I/III III/III VNTR Class Pugliese et al., J. Autoimm 7: 687-694, 1994

Χρωµοσωµικοί τόποι προδιάθεσης για Σ τύπου Ι Chromosome λs O.R. Nominal LOD IDDM1 MHC 6p21 3.35 App 30 116.3 10(-4) IDDM2 INS 11p15 1.16 2.2 1.87.37 PTPN22 1p13 1.05 1.7 NS IDDM12,7 ( CTLA-4 ) gr gr 2q31-33 1.19 3 3.34.016 3p13-p14 1.15 1.52.649 IDDM15 6q21 1.56 22.4 9q33-q34 1.13 2.2.191 IDDM10 10p14-q11 1.12 3 3.21.021 11p15 1.16 1.87.371 12q14-q12 1.10 1.66.528 16p12-q11.1 1.17 1.88.363 16q22-q2 1.19 2.64.075 19p13.3-p13.2 1.15 1.92.338 Genome wide p-value Adapted from Concannon et al, Diabetes: 54:2995-3001, 2005

Περιβαλλοντικοί παράγοντες και Σ τύπου Ι Α gr gr

Πιθανοί περιβαλλοντικοί παράγοντες που σχετίζονται µε την εµφάνιση Σ τύπου Ι Συγγενής ερυθρά κινδύνου 1/5 Άλλοι ιοί ερυθρά Αποδεδειγµένη συσχέτιση µε αναλογία Εντεροϊοί Αρκετές µελέτες µε θετικά αποτελέσµατα Ροταϊοί ιατροφή Γάλα αγελάδος Αντικρουόµενα ευρήµατα Θετικά Virtanenet et al. Diabetologia 1994; 37:381. Norris,, JAMA 1996; 276:609. Θετικά Αρνητικά Norris Γλοιαδίνη ηµητριακά Έκθεση πριν τους 3 πρώτους µήνες ή µετά τον έβδοµο συνδέεται µε αυξηµένο κίνδυνο Νιτρικά Parslow et al. Diabetologia 1997;40:550 Άλλες υποθέσεις Πιθανή προστατευτική επίδραση κάποιων λοιµώξεων Άλλες Εµβολιασµοί gr gr

Λοίµωξη µε εντεροϊούς και εµφάνιση Σ τύπου Ι Finnish Diabetes Prediction and Prevention Study OR=3.7, 95%CIs1.2-11.4 % 60 50 40 30 20 10 0 P=0.03 26 18 Total 57 31 0-6 months before abs' appearance gr gr 4 3 OR=8.4, 95%CIs1.7-40.2 29 6 RNA total RNA 0-6 months before abs' appearance Case (125) Control (567) Lönrot et al. Diabetes 2000;49:1314

Βρεφική διατροφή και αυτοανοσία β-κυττάρων Hazard Ratio 10 gr gr 1 breast milk cow's milk meat fruits/veg. cereal gluten 0,1 Με προσαρµογή για τα HLA-DR,DQ και τη συγγένεια µε διαβητικό τύπου 1 Χωρίς στατιστικά σηµαντικές διαφορές Norris et al. JAMA 1996;276:609

Απουσία συσχέτισης εµβολιασµών µε αυτοανοσία β-κυττάρων Απουσία διαφοράς στην εµφάνιση Σ τύπου Ι gr gr σε όσους εµβολιάστηκαν πριν τους 9 µήνες στη διάµεση ηλικία εµβολιασµού για DTP, Hib, Polio, HepB σε όσους εµβολιάστηκαν για HepB κατά τη γέννηση στο διάµεσο αριθµό δόσεων για Polio, DTP Vaccine HepB Polio DTP Hib Cases of islet autoimmunity N= 25 40% 100% 100% 72% Controls N= 292 37% 99% 99% 61% p-value 0.765 0.678 0.611 0.275 Graves et al. Diabetes Care 1999 Hummel et al. BABY-DIAB, Diabetes Care 1996

Αυτοανοσία στο Αυτοανοσία στο Σ τύπου Ι gr gr

Πιθανά Αυτοαντιγόνα στόχοι στον Σ τύπου Ι gr gr Glutamic acid decarboxylase (earliest) Insulin and proinsulin Glycolipids, ganglioside GT3 Carboxypeptidase H, PM-1 polar antigen Islet cell proteins of varying size and unknown function - 37 or 40 kd, 38 kd, 52 kd, 69 kd Peripherin Heat shock protein 65 Insulin receptor Endocrine cell antigens Cytoskeletal proteins - tubulin, actin, reticulin Nuclear antigens - single-stranded DNA and RNA

Χυµική ανοσία gr gr Τα αντισώµατα έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταµικού οξέος (anti-gad) ανευρίσκονται στο 70% των νεοδιαγνωσθέντων τύπου 1 διαβητικών. Η ινσουλίνη αποτελεί επίσης ένα σηµαντικό αυτοαντιγόνο και τα αντι-ινσουλινικά εµφανίζονται νωρίς στην πορεία της νόσου. ινσουλινικά αντισώµατα Η τύπου 2 πρωτεΐνη που σχετίζεται µε το ινσουλίνωµα (ΙΑ-2) είναι µια φωσφατάση τυροσίνης και αντισώµατά της ανευρίσκονται λίγο αργότερα στην πορεία του Σ τύπου Ι και συνδέονται µε την παρουσία και άλλων αυτοαντισωµάτων καθώς και την κλινική εκδήλωση του διαβήτη. Η σύγχρονη παρουσία 2 ή 3 αυτοαντισωµάτων αποτελεί σηµαντικό προγνωστικό παράγοντα για την κλινική εκδήλωση Σ τύπου Ι.

Εξέλιξη σε κλινικό διαβήτη ανάλογα µε τον αριθµό των θετικών αυτοαντισωµάτων (GAD, IΑ-2, I, Insulin) Ποσοστό µη διαβητικών 100 80 gr gr 60 40 3 Abs 2 Abs 1 Ab 20 0 0 2,5 5 7,5 10 12,5 15 Έτη παρακολούθησης 3 Abs n = 41 17 8 1 2 Abs n = 44 27 15 4 2 1 1 Ab n = 93 23 14 10 6 4 Verge et al, Diabetes 45:926-933, 1996

Κυτταρική ανοσία gr gr Υπάρχουν σηµαντικές ενδείξεις ότι στην παθογένεια της νόσου σηµαντικό ρόλο διαδραµατίζει η κυτταρική ανοσία. Φαίνεται ότι τα Β-κύτταρα διευκολύνουν την εµφάνιση της νόσου αλλά δεν είναι απολύτως απαραίτητα.

Συσχέτιση µε άλλες αυτοάνοσες gr gr Θυρεοειδική αυτοανοσία παθήσεις Προσβάλλεται περίπου το ¼ των ατόµων Στα παιδιά µε Σ τύπου Ι συνιστάται ετήσιος θυρεοειδικός έλεγχος λόγω του αυξηµένου κινδύνου για υποθυρεοειδισµό Φλοιεπινεφριδιακή αυτοανοσία 1.7% µιας σειράς ατόµων µε Σ τύπου Ι είχε θετικά αντισώµατα έναντι της 21 υδροξυλάσης Αυτοάνοσα πολυενδοκρινικά σύνδροµα Ι και ΙΙ (κυρίως τύπου ΙΙ σε συνδυασµό µε φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια, αυτόάνοση θυρεοειδική νόσο και γοναδική ανεπάρκεια) Κοιλιοκάκη Αντισώµατα έναντι της τρανσγλουταµινάσης ανευρίσκοντια στο 10% των ασθενών και οι µισοί από αυτούς έχουν θετική βιοψία.

ΤΕΛΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ gr gr Ο Σ τύπου ΙΑ αποτελεί µια αυτοάνοση διαταραχή την οποία εµφανίζουν γενετικά προδιατεθιµένα άτοµα. Οι µηχανισµοί αυτοανοσίας πυροδοτούνται από έναν ή περισσότερους περιβαλλοντικούς παράγοντες που πιθανά να συµπεριλαµβάνουν καταστάσεις που σχετίζονται µε την ενδοµήτρια ζωή, ζ ιούς και πρόσληψη αγελαδινού γάλακτος και δηµητριακών. Πριν την κλινική εµφάνιση του διαβήτη προηγείται µακρά συνήθως λανθάνουσα περίοδος, αφού χρειάζεται να καταστραφεί µεγάλο ποσοστό β-β κυττάρων πριν εµφανιστεί υπεργλυκαιµία.. Ωστόσο, στην έναρξη της νόσου υπάρχει συνήθως υπολειπόµενη έκκριση ινσουλίνης, όπως καταδεικνύεται εται και από τον προσδιορισµό του C-πεπτιδίου. Υπάρχει ένας αριθµός αυτοαντισωµάτων τα οποία φαίνεται να διαδραµατίζουν ρόλο τόσο στην έναρξη όσο και στην πρόοδο της αυτοάνοσης διαδικασίας. Είναι παρόντα προ της κλινικής εκδήλωσης και αποτελούν προγνωστικό της δείκτη. Προς το παρόν δεν υπάρχει αποδεδειγµένη θεραπεία για την πρόληψη ή/και αναχαίτηση της νόσου, ωστόσο πραγµατοποιούνται σηµαντικές µελέτες που στοχεύουν σε αυτό.