Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Ομοιοστασία ασβεστίου στην κύηση Η εγκυμοσύνη είναι μία μοναδική, δυναμική κατάσταση, όπου οι απαιτήσεις σε μέταλλα και ιχνοστοιχεία είναι σημαντικές, με σκοπό να ικανοποιηθούν οι μητρικές και εμβρυικές ανάγκες, όσον αφορά τις συγκεντρώσεις του ασβεστίου και τη σκελετική ομοιόσταση Η αυξημένη εντερική απορρόφηση του ασβεστίου φαίνεται να αποτελεί την κύρια οδό, μέσω της οποίας το αναπτυσσόμενο έμβρυο προσλαμβάνει την απαραίτητη ποσότητα ασβεστίου, καθώς η κλασματική απορρόφηση ασβεστίου αυξάνεται σε 60% κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης Αυτό το φαινόμενο έχει συσχετισθεί, σε ορισμένες μελέτες, με τον παρατηρούμενο διπλασιασμό στις συγκεντρώσεις της 1,25(OH)2D3 κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, εξαιτίας της αύξησης της σύνθεσης από τη μητέρα της νεφρικής 1α-υδροξυλάσης
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Ομοιοστασία ασβεστίου στην κύηση Πιθανώς η αύξηση της 1,25(OH)2D3 δεν είναι η μοναδική αιτία για την αύξηση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου, καθώς άλλα βιοπεπτίδια, όπως το PTHrp, η προλακτίνη, η οιστραδιόλη επίσης αυξάνονται κατά την εγκυμοσύνη Αυτά τα δεδομένα ενισχύονται από τις παρατηρήσεις σε κυοφορούντα ποντίκια, με έλλειψη βιταμίνης D ή με απουσία του υποδοχέα της βιταμίνης D (vitamin D receptor - VDR), όπου καταγράφονται υψηλά ποσοστά εντερικής απορρόφησης ασβεστίου Ritchie LD, Fung EB, Halloran BP, Turnlund JR, Van Loan MD, Cann CE, et al. A longitudinal study of calcium homeostasis during human pregnancy and lactation and after resumption of menses. Am J Clin Nutr 1998; 67:693-701.
Αλλαγές στην ομοιοστασία του ασβεστίου σχετιζόμενες με κύηση Ολικό Ca: Μειώνεται στην πρώιμη κύηση ακολουθώντας την μείωση της λευκωματίνης λόγω αιμοαραίωσης (artifact) Tο ιονισμένο ασβέστιο είναι το βιολογικά δραστικό κλάσμα που παραμένει φυσιολογικό κατά την κύηση, ενώ παρατηρείται αυξημένη απέκκριση ασβεστίου στα ούρα (πιθανώς λόγω αυξημένης επαναρρόφησης (υψηλός κίνδυνος νεφρολιθίασης).ο φωσφόρος και το μαγνήσιο ορού παραμένουν σε φυσιολογικά επίπεδα Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Η παραθορμόνη (PTH ) μετρούμενη ως ακέραιο κλάσμα μειώνεται στα κατώτερα φυσιολογικά όρια στο 1 ο τρίμηνο και στη συνέχεια παρατηρείται μια παροδική αύξηση στο 3 ο τρίμηνο. Ενδέχεται να είναι αυξημένη σε έλλειψη βιταμίνης D(με φυσιολογικό ασβέστιο)
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός κατά την κύηση Χαμηλός επιπολασμός σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας: 8/100,000 και <1% του συνόλου των περιστατικών με Υπερπαραθυρεοειδισμό (188/100.00 σε ηλικία >60) Λίγα περιστατικά δημοσιευμένα στη διεθνή βιβλιογραφία (υποεκτίμηση;) Η συχνότερη αιτία υπερασβεστιαιμίας κατά την κύηση Ιστολογική κατανομή παρόμοια με τις υπόλοιπες ηλικιακές ομάδες (89% αδένωμα,9% υπερπλασία και 2% καρκίνωμα) Heath H, et al. N Engl J Med 1980; 302: 189-193 Iqbal N, et al. Endocr Pract 1999;5:337-342 Schnatz PF, et al. Obstet Gynceol Surv 2002;57:365-376
Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός κατά την κύηση Σημαντική αιτία αποβολών και περιγεννητικής θνησιμότητας Επιπλοκές έχουν αναφερθεί σε 67% των μελλουσών μητέρων και 80% των νεογνών, οφειλόμενες και εξαρτώμενες από τη βαρύτητα της υπερασβεστιαιμίας στη μητέρα Μείωση επιπλοκών και νεογνικών θανάτων από 27% (1963-1975) σε 5% (1976-1990) Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ
Μητρικές εκδηλώσεις και επιπλοκές Συχνότερη συμπτωματολογία (εξαρτώμενη από τη βαρύτητα της μητρικής υπερασβεστιαιμίας) : Ναυτία,εμετός,ανορεξία (36%) Αδυναμία,κακουχία (34%) Νευρολογικά-Ψυχιατρικά ευρήματα (κεφαλαλγία, λήθαργος,συναισθηματική αστάθεια, σύγχυση) (26%) Συχνές επιπλοκές : Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Κοιλιαλγία,πολυουρία Nεφρολιθίαση (24-36%) Υπερέμεση κύησης (Hyperemesis gravidarum) Αυξημένος επιπολασμός προεκλαμψίας Οξεία παγκρεατίτιδα Pancreatitis (7-13%) ( που οδηγεί σε αποβολή,μητρικό θάνατο,καισαρική ) Υπερασβεστιαιμική κρίση (Ca: >14 mg/dl) Carella MJ, et al. J Gen Intern Med 1992;7:448-453 Kort KC, et al. Am J Surg 1999;177:66-68 Hong MK, et al. J Matern Fetal Med 2001;10:214-218
Εμβρυικές επιπλοκές σχετιζόμενες με Υπερπαραθυρεοειδισμό στη μητέρα 50% κίνδυνος ενδομήτριου θανάτου όταν Ca >11.5 mg/dl, και 85% σε Ca >13 mg/dl Εμμένουσα εμβρυική υπερασβεστιαιμία δύναται να έχει ως συνέπεια βαρύ νεογνικό υποπαραθυρεοειδισμό,λόγω διαταραχής ενδομήτριας ανάπτυξης των παραθυρεοειδών αδένων Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Ip P. Arch Gynecol Obstet 2003;268:227-229
Ενδομήτριες και νεογνικές επιπλοκές σχετιζόμενες με Υπερπαραθυρεοειδισμό στη μητέρα Ενδομήτριες 1. Πρόωρη ρήξη μεμβρανών 2. Πρόωρος τοκετός 3. Αυτόματη αποβολή 4. Προωρότητα 5. Ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης Nεογνικές 1. Τετανία 2. Επιληπτικές κρίσεις 3. Υποτονία Hypotonia 4. Δυσχέρεια σίτισης 5. Ολιγοβαρή νεογνά 6. Αναπνευστική ανεπάρκεια 7. Θάνατος Truong MT, et al. Laryncoscope 2008; 118: 1966-1969
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Eυρήματα της μελέτης Κατεγράφη 48% συχνότητα αποβολών στις έγκυες που δεν υποβλήθηκαν σε επέμβαση, χωρίς ομάδα ελέγχου Οι αποβολές κατεγράφησαν συνήθως στα τέλη του 1 ου ή αρχές του 2 ου τριμήνου Αποβολές παρατηρήθηκαν σε όλο το φάσμα της μητρικής υπερασβεστιαιμίας αλλά συνήθως σε Ca>11.4 mg/dl H πιθανότητα αποβολών συσχετίστηκε με τη βαρύτητα της υπερασβεστιαιμίας
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Eυρήματα της μελέτης Η πρώτη μελέτη που συμπεριέλαβε και γυναίκες με Υπερπαραθυρεοειδισμό με αυξημένα επίπεδα ασβεστίου πριν την κύηση ή η διάγνωση έγινε μετά τον τοκετό Η υπερασβεστιαιμία ήταν ηπιότερη εξηγώντας ίσως και την απουσία συσχέτισης της νόσου με αποβολές ή άλλες επιπλοκές Δεδομένα κοινότητας και όχι χειρουργικού κέντρου
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Eυρήματα της μελέτης Η υπερασβεστιαιμία ήταν ηπιότερη εξηγώντας ίσως και την απουσία συσχέτισης της νόσου με αποβολές ή άλλες επιπλοκές Δεδομένα κοινότητας και όχι χειρουργικού κέντρου Πολλές περιπτώσεις μένουν αδιάγνωστες χωρίς μέτρηση PTH
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Διάγνωση Υπερπαραθυρεοειδισμού κατά την κύηση Δεν υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση Υπερπαραθυρεοειδισμού κατά την κύηση Προγεννητικός έλεγχος :Ιστορικό νεφρολιθίασης,πεπτικού έλκους,παγκρεατίτιδας, οστεοπόρωσης, υπερέμεσης κύησης και έντονης ναυτίας ή σε καθ έξιν αποβολές και νεογνικό θάνατο Αντένδειξη διενέργειας Sestamibi Εντόπιση με US(σημαντικός ο ρόλος της εξειδίκευσης), MRI Πιθανός ρόλος της κατευθυνόμενης FNA και μέτρησης PTH στο έκπλυμα Truong MT, et al. Laryncoscope 2008; 118: 1966-1969
Αντιμετώπιση Υπερπαραθυρεοειδισμού στην Εξαρτάται από : κύηση Βαρύτητα μητρικής υπερασβεστιαιμίας Ηλικία κύησης Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Παρουσία επιπλοκών και προηγούμενων αποβολών Συντηρητική αντιμετώπιση (αμφιλεγόμενη) Παραθυρεοειδεκτομή σε αποτυχία συντηρητικών μέτρων, συμπτωματικές ασθενείς και Ca>11 mg/dl Επέμβαση στο 3 ο τρίμηνο υψηλότερος κίνδυνος πρόωρου τοκετού (58% κίνδυνος νεογνικών επιπλοκών) Tollin S. Am J Med Sci 2000;320:144-147 Haenel L, et al. Am J Med Sci 2000;319:191-194 Truong MT, et al. Laryncoscope 2008; 118: 1966-1969
Συντηρητική αντιμετώπιση (αμφιλεγόμενη) Δίαιτα χαμηλή σε ασβέστιο, διακοπή συμπληρωμάτων ασβεστίου Επαρκής ενυδάτωση Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Φωσφόρος (1.5-2.5g P/ημ Pregnancy C), διουρητικά (φουροσεμίδη Pregnancy C),καλσιτονίνη (Pregnancy B-δεν διέρχεται τον πλακούντα), Calcimimetics(Pregnancy C-Επιτυχής αντιμετώπιση σε case reports) Συχνή παρακολούθηση μητρικών επιπέδων ασβεστίου Συχνή παρακολούθηση εμβρυική ανάπτυξης
Αντιμετώπιση Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Υπερπαραθυρεοειδισμού στην κύηση Η φαρμακευτική αγωγή εγείρει θέματα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας Η εξατομίκευση είναι απαραίτητο στοιχείο της κατάλληλης αντιμετώπισης Παρόλα αυτά ο κίνδυνος επιπλοκών ακόμα και σε επιτυχή φαρμακευτική αντιμετώπιση παραμένει υψηλός (νεογνικές επιπλοκές 53%,νεογνικός θάνατος 30%) Ήπιες αυξήσεις του ασβεστίου επίσης ενέχουν κίνδυνο αποβολής ~12%
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Η σειρά αυτή βασίστηκε σε υπερηχογραφική καθοδήγηση διεγχειρητικά από τον χειρουργό Διενεργήθη μικρή τομή(2 εκατοστών) υπό γενική αναισθησία H ελάχιστα επεμβατική προσέγγιση ήταν εφικτή με βάση τον διεγχειρητικό υπέρηχο
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ
Συμπερασματα(1) Η διάγνωση και αντιμετώπιση Υπερπαραθυρεοειδισμού στην κύηση ενέχει σημαντικούς διαγνωστικούς και θεραπευτικούς προβληματισμούς (το ασβέστιο ΔΕΝ είναι εξέταση ρουτίνας στην κύηση) Πολλές περιπτώσεις(80%) είναι ασυμπτωματικές, ενώ στις υπόλοιπες η εικόνα συχνά συγχέεται με συμπτωματολογία λόγω κύησης Η μέτρηση ιονισμένου ασβεστίου υπερέχει λόγω αλλαγών στην κύηση (ελλάτωση ολικού και ήπια αύξηση διορθωμένου ασβεστίου, υπερασβεστιουρία, μείωση PTH level ) Ολικό ασβέστιο ακόμα και στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα, θέτει την υπόνοια ύπαρξης Υπερπαραθυρεοειδισμού Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Συμπεράσματα (2) Ο Υπερπαραθυρεοειδισμός μπορεί να οδηγήσει σε μητρικές και νεογνικές επιπλοκές (50% νεογνική υπασβεστιαιμία, τετανία, θάνατος) Η παρακολούθηση ασυμπτωματικών περιπτώσεων με ήπια υπερασβεστιαιμία, είναι μια πιθανή προσέγγιση χωρίς όμως να έχει τεκμηριωθεί αν αυτό ενέχει ποσοστό επιπλοκών Φαίνεται ότι η παραθυρεοειδεκτομή υπερέχει της φαρμακευτικής αγωγής και διενεργείται κατά προτίμηση στο 2 ο τρίμηνο κύησης,προλαμβάνοντας μητρικές και νεογνικές επιπλοκές, ειδικότερα σε συμπτωματική νόσο ή μέτρια/σοβαρή υπερασβεστιαιμία Είναι απαραίτητη η συνεργασία μεταξύ εμπλεκόμενων ειδικοτήτων και η αντιμετώπιση από ομάδα ειδικών, σε εξειδικευμένα κέντρα, με στενή παρακολούθηση του νεογνού για το ενδεχόμενο υπαβεστιαιμίας προλαμβάνοντας μητρικές και νεογνικές επιπλοκές
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Υποπαραθυρεοειδισμός στην κύηση Ο υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί να βελτιωθεί κατά την κύηση, λόγω της αυξημένης επαναρρόφησης ασβεστίου ως συνέπεια της αύξησης της 1,25(ΟΗ)2D Παρόμοια βελτίωση βιοχημικών δεικτών παρατηρείται σε έγκυες με ψευδουποπαραθυρεοειδισμό Η μητρική υπασβεστιαιμία ενδεχομένως να επηρεάσει την ενδομήτρια ανάπτυξη και θα πρέπει να αποφεύγεται κατά την κύηση Σε πληθώρα καταγεγραμμένων περιστατικών,γυναίκες με υποπαραθυρεοειδισμό, εμφάνισαν λιγότερα συμπτώματα υπασβεστιαιμίας, αύξηση ασβεστίου ορού και μείωση της αγωγής υποκατάστασης για τη διατήρηση φυσιολογικών συγκεντρώσεων ασβεστίου
Υποπαραθυρεοειδισμός στην κύηση Δεν υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του υποπαραθυρεοειδισμού στην κύηση Στις περισσότερες περιπτώσεις παρόλα αυτά συστήνεται η ήπια αύξηση της υποκατάστασης τουλάχιστον στα αρχικά στάδια κύησης Ως δείκτης παρακολούθησης προτείνεται το ιονισμένο ασβέστιο Η ανεπαρκής υποκατάστασης οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο μητρικής υπασβεστιαιμίας πρόωρου τοκετού, ανεπαρκούς ενδομήτριας οστικής μετάλλωσης στο νεογνό και ινώδη κυστική οστεΐτιδα,ενώ η υπερδοσολογία δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε μητρική υπερασβεστιαιμία Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Υποπαραθυρεοειδισμός στην κύηση Η χορήγηση ενεργού μορφής βιταμίνης D (καλσιτριόλη και αλφακαλσιδιόλη),έχει το πλεονέκτημα του βραχέος χρόνου ημίσειας ζωής Σε αναδρομική μελέτη των Callies και συν. καταγράφηκε η έκβαση 10 κυήσεων σε γυναίκες με υποπαραθυρεοειδισμό Οι συμμετέχουσες ελάμβαναν αγωγή υποκατάστασης (0,25 μg/d ως 3,25 μg/d )
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Υποπαραθυρεοειδισμός στην κύηση Σε 8 από τις 10 κυήσεις υπήρξε φυσιολογική ανεπίπλεκτη κύηση υγιών νεογνών Σε 2 εκ των εγκύων κατεγράφησαν πρώιμοι τοκετοί,με πρώιμη σύγκλιση πρόσθιας πηγής Η μελέτη αυτή κατέγραψε την έλλειψη δυνητικά τερατογόνου δράσης από υποκατάσταση με καλσιτριόλη
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Υποπαραθυρεοειδισμός στην κύηση Καταγράφηκε μια τάση αύξησης της αγωγής υποκατάστασης στο 3 ο τρίμηνο Αυτή συνοδεύτηκε από αύξηση της PTH σε 1 ο και 2 ο τρίμηνο και ακόλουθη μείωση στο 3 ο Αντίθετα η PTHrp κατέγραψε συνεχή αύξηση καθόλη την κύηση, αφήνοντας ανοιχτό ερώτημα για την συσχέτιση τους
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Υποπαραθυρεοειδισμός στην κύηση Σε κάθε περίπτωση,καθίσταται σαφές ότι η αύξηση τoυ(πλακουντιακής προέλευσης) PΤΗ rp δεν αρκεί για την αντιρρόπηση της έλλειψης PTH ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό Οι συγγραφείς συνέστησαν την καλσιτριόλη ως ιδανική αγωγή,καθώς πετυχαίνει γρήγορη αιχμή( 3 με 6 ώρες),έναντι της βραδύτερης αλλά και πιο παρατεταμένης δράσης της αλφακαλσιδόλης (6 ως 16 ώρες) Το γεγονός αυτό ευνοεί τη χορήγηση καλσιτριόλης σε υπερδοσολογία
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Υποπαραθυρεοειδισμός στην κύηση Συνοπτικά, προτάθηκε υποκατάσταση με στόχο τα κατώτερα φυσιολογικά όρια ασβεστίου,που απαιτεί δόση από 0,25-3,00 μg/ημ Συνεστήθη η σταδιακή τιτλοποίηση από 0.25 μg/ημ και 1 g /ημ, με σταδιακή προσαρμογή Συνεστήθη αύξηση δοσολογίας μετά την 20 η εβδομάδα κύησης,με διαίρεση δοσολογίας σε περιπτώσεις συμπτωματικής τετανίας
Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Συμπεράσματα Η αντιμετώπιση του υποπαραθυρεοειδισμού στην κύηση αποτελεί κλινική πρόκληση Συνιστάται η υποκατάσταση με καλσιτριόλη και ασβέστιο με στόχο τα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα ασβεστίου Η παρακολούθηση γίνεται με μέτρηση ιονισμένου ασβεστίου (όχι ολικού),με ενδεχόμενο αύξησης δοσολογία στο 3 ο τρίμηνο