Θεραπευτικές παρεμβάσεις για την επίτευξη του στόχου της LDL χοληστερόλης στο διαβητικό ασθενή w Κωνσταντίνος Τζιόμαλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη
Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 : μια σύγχρονη πανδημία 9,3% των ενηλίκων στις ΗΠΑ έχει διαβήτη τύπου 2 και το 28% των ασθενών αυτών δεν γνωρίζει ότι έχει διαβήτη Ο επιπολασμός του διαβήτη τύπου 2 στις ηλικίες 20-44, 45-64 και > 65 ετών είναι 4,1%, 16,2% και 25,9% αντίστοιχα 37% των ενηλίκων στις ΗΠΑ έχει προδιαβήτη CDC National Diabetes Statistics Report 2014 Παγκοσμίως, το 2,8% των ενηλίκων έχει διαβήτη και το ποσοστό αυτό θα ανέλθει στο 4,4% το 2030 (60% αύξηση) w
Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακός κίνδυνος Μελέτη παρατήρησης σε 1.059 διαβητικούς ασθενείς και 1.373 μη διαβητικούς ασθενείς 7 έτη παρακολούθησης 18 έτη παρακολούθησης w N Engl J Med 1998;339:229-34 Diabetes Care 2005;28:2901-7
Διαβητική δυσλιπιδαιμία Η πιο συχνή λιπιδαιμική διαταραχή στους διαβητικούς ασθενείς είναι η μεικτή αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία : ελαττωμένα επίπεδα HDL-C, αυξημένα τριγλυκερίδια και επικράτηση των μικρών πυκνών LDL σωματιδίων Τα επίπεδα LDL-C στους διαβητικούς ασθενείς είναι παρόμοια με το γενικό πληθυσμό Eur Heart J 2011;32:1769-18 Το 65% των ασθενών με διαβήτη έχει LDL > 100 mg/dl ή λαμβάνει υπολιπιδαιμική αγωγή w CDC National Diabetes Statistics Report 2014
w
Διαγνωστική προσέγγιση Συνιστάται έλεγχος του λιπιδαιμικού προφίλ κάθε έτος : Ολική χοληστερόλη HDL-C Τριγλυκερίδια Η LDL-C προσδιορίζεται με την εξίσωση του Friedewald : LDL-C = ολική χοληστερόλη HDL (τριγλυκερίδια / 5) Απαιτείται νηστεία 12 ωρών πριν την αιμοληψία Αν τα τριγλυκερίδια είναι > 400 mg/dl η παραπάνω εξίσωση δεν ισχύει και η LDL-C πρέπει να προσδιοριστεί άμεσα w Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2014;5:151-163
Στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής Ο πρωτεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής στους διαβητικούς ασθενείς είναι η LDL χοληστερόλη w Ο στόχος της LDL χοληστερόλης σε όλους τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι < 70 mg/dl Όταν τα τριγλυκερίδια είναι > 500 mg/dl, ο πρώτος στόχος είναι η μείωσή τους για την ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2014;5:151-163
Επίτευξη του στόχου της LDL-C Σε όλους τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και LDL-C > 70 mg/dl συνιστώνται υγιεινοδιαιτητικά μέτρα και χορήγηση στατίνης για την επίτευξη του στόχου της LDL-C < 70 mg/dl Λόγω του πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου των ασθενών με διαβήτη, συνιστάται άμεση έναρξη στατίνης, παράλληλα με τα υγιεινοδιαιτητικά μέτρα Για την επίτευξη του στόχου της LDL-C, συνιστάται μονοθεραπεία με στατίνη μέχρι τη χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής στατίνης w Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2014;5:151-163
Διατροφή (Ι) Συνιστάται απώλεια βάρους σε όλους τους υπέρβαρους ή παχύσαρκους διαβητικούς ασθενείς (BMI > 25 kg/m 2 ) Η συνιστώμενη δίαιτα εξατομικεύεται w Diabetes Care 2014;37(Suppl ):S14-80 Όταν οι προσλαμβανόμενες θερμίδες είναι ίδιες, οι δίαιτες χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπος επιφέρουν παρόμοια απώλεια βάρους με τις δίαιτες χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες Οι πρώτες επιφέρουν μεγαλύτερη ελάττωση της LDL-C ενώ οι δεύτερες προκαλούν μεγαλύτερη αύξηση της HDL-C και μεγαλύτερη ελάττωση των τριγλυκεριδίων
Διατροφή (ΙΙ) Τα κορεσμένα και trans λιπαρά είναι οι κύριοι διαιτητικοί παράγοντες που καθορίζουν τα επίπεδα της LDL-C η αυξημένη πρόσληψη trans λιπαρών επιπλέον ελαττώνει τα επίπεδα της HDL-C Τα κορεσμένα λίπη πρέπει να αποτελούν < 7% των προσλαμβανομένων θερμίδων Πρόσληψη trans λιπαρών πρέπει να αποφεύγεται Συνιστάται επίσης ελάττωση της πρόσληψης χοληστερόλης (<200 mg/μέρα) w Diabetes Care 2014;37(Suppl ):S14-80
Διατροφή (ΙΙΙ) Συνιστάται επίσης αυξημένη πρόσληψη φυτικών ινών (10-25 g/μέρα) και αντικατάσταση άλλων λιπαρών από φυτικές στερόλες/στανόλες (2 g/μέρα) Με την τροποποίηση της διατροφής μπορεί να επιτευχθεί μείωση της LDL-C κατά 20-30% w Diabetes Care 2014;37(Suppl ):S14-80
Άσκηση (Ι) Συνιστάται μέτριας έντασης αερόβια άσκηση τουλάχιστον 30 λεπτά την ημέρα και τουλάχιστον 5 φορές την εβδομάδα Συνιστώνται επίσης ασκήσεις αντίστασης 2 φορές την εβδομάδα Έναρξη με βραχυχρόνια και μικρής έντασης άσκηση και στην συνέχεια προοδευτική αύξηση της διάρκειας και της έντασης της άσκησης w Diabetes Care 2014;37(Suppl ):S14-80
Άσκηση (ΙΙ) Δεν συνιστάται έλεγχος ασυμπτωματικών ασθενών για την παρουσία στεφανιαίας νόσου πριν την έναρξη άσκησης - η απόφαση επαφίεται στην κρίση του θεράποντος ιατρού Προσοχή επίσης συνιστάται σε ασθενείς με προχωρημένη διαβητική νευροπάθεια ή αμφιβληστροειδοπάθεια και σε ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη ή ινσουλινο-εκκριτικά σκευάσματα w Diabetes Care 2014;37:S14-S80
Οφέλη των στατινών στους διαβητικούς ασθενείς (Ι) Heart Protection Study n = 5.963 διαβητικοί ασθενείς (49% χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο) Μέση LDL-C κατά την έναρξη της μελέτης : 124 mg/dl Aγωγή : σιμβαστατίνη 40 mg/μέρα ή placebo 4,8 χρόνια παρακολούθησης w Lancet 2003;361:2005-16
Heart Protection Study w Lancet 2003;361:2005-16
Οφέλη των στατινών στους διαβητικούς ασθενείς (IΙ) Μελέτη CARDS n = 2.838 διαβητικοί ασθενείς χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο Μέση LDL-C κατά την έναρξη της μελέτης : 118 mg/dl Aγωγή : ατορβαστατίνη 10 mg/μέρα ή placebo Η μελέτη διακόπηκε 2 χρόνια νωρίτερα, μετά από 3,9 χρόνια παρακολούθησης w Lancet 2004;364:685-96
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) w Lancet 2004;364:685-96
Οφέλη των στατινών στους διαβητικούς ασθενείς (IIΙ) Μετα-ανάλυση 14 μελετών σε 18.686 διαβητικούς ασθενείς Για κάθε ελάττωση της LDL-C κατά 39 mg/dl, οι στατίνες ελάττωσαν τα θανατηφόρα ή μη εμφράγματα κατά 22% (p < 0,0001) τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια κατά 21% (p = 0,0002) την καρδιαγγειακή θνητότητα κατά 13% (p = 0,008) την ολική θνητότητα κατά 9% (p = 0,02) Αναμενόμενη ελάττωση της LDL σε ασθενή με LDL 120 mg/dl : με σιμβαστατίνη 20 mg ή ατορβαστατίνη 10 mg με ροσουβαστατίνη 10 mg w Lancet 2008;371:117-25 42 mg/dl 56 mg/dl Am J Cardiol 2010;105:69-76
Οφέλη των στατινών στους διαβητικούς ασθενείς (ΙV) Παρόμοια ελάττωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε : ασθενείς με ή χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ασθενείς με ετήσιο κίνδυνο για καρδιαγγειακό σύμβαμα < 4,5%, 4,5-8% και > 8% w Lancet 2008;371:117-25
Υπολιπιδαιμική ισχύς στατινών Η μέση αναμενόμενη ελάττωση της LDL-C με ατορβαστατίνη 10 mg είναι 35% Αντιστοιχία υπολιπιδαιμικής ισχύος στατινών : σιμβαστατίνη 40 mg = ατορβαστατίνη 20mg = ροσουβαστατίνη 5 mg = πιταβαστατίνη 4 mg Κάθε φορά που διπλασιάζεται η δόση οποιασδήποτε στατίνης, αναμένεται ελάττωση της LDL-C κατά 6% w Am J Cardiol 2010;105:69-76
Εργαστηριακός έλεγχος πριν τη χορήγηση στατινών (Ι) Τρανσαμινάσες CK Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των AHA/ACC/NHLBI και της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, η μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών (< 3 φορές των ανωτέρων φυσιολογικών ορίων) δεν αποτελεί αντένδειξη για την έναρξη χορήγησης στατίνης εφόσον υπάρχει προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς Θυρεοειδική λειτουργία (TSH) Circulation 2002;106:1024-8 Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2014;5:151-163 w Επίτευξη ευθυρεοειδισμού πριν τη χορήγηση στατίνης
Εργαστηριακός έλεγχος πριν τη χορήγηση στατινών (ΙΙ) Νεφρική λειτουργία Εκτίμηση με την εξίσωση MDRD egfr (ml/min/1,73m 2 ) = 186 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) -1,154 x ηλικία -0,203 x 0,742 (στις γυναίκες) w Μέγιστη δόση στατινών ανάλογα με το στάδιο της χρόνιας νεφρικής νόσου : egfr egfr 30-60 ml/min/1,73m 2 < 30 ml/min/1,73m 2 Ατορβαστατίνη 80 80 Ροσουβαστατίνη 20 10 Σιμβαστατίνη 40 20
PROVE-IT (n=4.162) TNT (n=10.001) SPARCL (n=4.731) SATURN (n=1.039) Ασφάλεια υψηλών δόσεων στατινών (Ι) Αύξηση SGPT > 3 ULN Αύξηση CPK > 10 ULN Ατορβαστατίνη 80 mg 3,3% NR Πραβαστατίνη 40 mg 1,1% NR w Ατορβαστατίνη 80 mg 1,2% 0 Ατορβαστατίνη 10 mg 0,2% 0 Ατορβαστατίνη 80 mg 2,2% 0,1% Placebo 0,5% 0 Ατορβαστατίνη 80 mg 2,1% 0,6% Ροσουβαστατίνη 40 mg 0,7% 0,1%
Ασφάλεια υψηλών δόσεων στατινών (ΙΙ) Μελέτη SEARCH (n = 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος) Σιμβαστατίνη 20 mg ή 80 mg ημερησίως για 6,7 έτη Lancet 2010;376:1658-69 Σύμφωνα με το FDA, δεν συνιστάται χορήγηση σιμβαστατίνης 80 mg ημερησίως w http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm
Επιλογές σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τον στόχο της LDL-C με τη μέγιστη ανεκτή δόση ισχυρής στατίνης ή με δυσανεξία στις στατίνες Προσθήκη εζετιμίμπης Προσθήκη κολεσεβελάμης w Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2014;5:151-163
Κολεσεβελάμη Ελαττώνει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης Ελαττώνει την LDL-C κατά 13-17% και αυξάνει την HDL-C κατά 3-7% αλλά αυξάνει τα τριγλυκερίδια κατά 18-22% Αντενδείκνυται σε ασθενείς με TG > 400 mg/dl και πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με TG > 200 mg/dl Ελαττώνει την HbA 1c κατά 0,5% w Δοσολογικό σχήμα : 3x2 ή 6x1 με το φαγητό Συχνές γαστρεντερικές διαταραχές Δεσμεύει άλλα φάρμακα, τα οποία πρέπει να λαμβάνονται 1 ώρα πριν ή 4 ώρες μετά την κολεσεβελάμη
Ρητίνες και καρδιαγγειακά συμβάματα Στην Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (n = 3.806 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία και χωρίς καρδιαγγειακή νόσο), η χορήγηση χολεστυραμίνης για 7,4 έτη ελάττωσε το θάνατο από στεφανιαία νόσο και το μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου κατά 19% σε σύγκριση με το placebo Στην μελέτη δεν συμπεριελήφθησαν διαβητικοί ασθενείς w JAMA 1984;251:351-64
Εζετιμίμπη Ελαττώνει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης Δοσολογικό σχήμα : 1x1 οποιαδήποτε ώρα της μέρας, με ή χωρίς φαγητό Ελάττωση της LDL-C κατά 23% όταν προστεθεί σε στατίνη αμελητέα επίδραση στην HDL-C και στα τριγλυκερίδια Πολύ καλά ανεκτή w
Εζετιμίμπη και καρδιαγγειακά συμβάματα Μελέτη SHARP n = 9.270 ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (κρεατινίνη > 1,7 mg/dl στους άνδρες και > 1,5 mg/dl στις γυναίκες) 23% των ασθενών είχαν διαβήτη (n = 2,094) Σιμβαστατίνη 20 mg + εζετιμίμπη 10 mg ή placebo για 6,7 έτη Lancet 2011;377:2181-92 w
w Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2014;5:151-163
Πολυπαραγοντική προσέγγιση μελέτη Steno-2 Ελάττωση ολικής θνητότητας κατά 46% Ελάττωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 59% w N Engl J Med 2008;358:580-91
Συμπεράσματα Ο πρωτεύων στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής σε όλους τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι LDL-C < 70 mg/dl Σε διαβητικούς ασθενείς με LDL-C > 70 mg/dl, συνιστάται άμεση έναρξη στατίνης ταυτόχρονα με υγιεινοδιαιτητικά μέτρα w Συνιστάται μονοθεραπεία με στατίνη για την επίτευξη του στόχου της LDL-C μέχρι τη χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης ισχυρής στατίνης Το όφελος της προσθήκης στην στατίνη άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων σε ασθενείς που δεν πετυχαίνουν τον στόχο της LDL-C με την μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης είναι ασαφές