Θέκα: Μεηά ηελ απνηπρία ηνπ 1νπ βηνινγηθνύ παξάγνληα ππάξρνπλ ελδεδεηγκέλεο ζεξαπεπηηθέο επηινγέο; Aληίινγνο: Αιιαγή ηνπ ηύπνπ ηεο βηνινγηθήο ζεξαπείαο Γεκήηξηνο Βαζηιόπνπινο Ιαηρική Σχολή Εθνικού και Καποδιζηριακού Πανεπιζηημίου Αθηνών Β Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαζηήριο Ιπποκράηειο ΓΝΑ
ΡΑ 2010: Δπηινγέο κεηά από απνηπρία αληη-tnf Aζζελήο κε ΡΑ ΡΑ κε επηβαξπληηθνύο πξνγλωζηηθνύο δείθηεο (RF, anti-ccp, CRP, SJC, Erosions) DMARDs (Mνλνζεξαπεία/ζπλδπαζκνί) Πξεδληδνιόλε (<7.5 mg/εκ) 3-6 κήλεο Αnti-TNFa + DMARDs Adalimumab Etanercept Infliximab (-) Σocilizumab DMARDs Σξνπνπνίεζε δόζεο/ ζπρλόηεηαο ρνξήγεζεο anti-tnfa (Ιnfliximab) Αιιαγή anti-tnfa παξάγνληα (switching) Αιιαγή βηνινγηθoύ παξάγνληα Rituximab + DMARD Abatacept + DMARD Σocilizumab + DMARD
Απαξαίηεηα δεδνκέλα γηα ηελ επηινγή κεηαμύ βηνινγηθώλ παξαγόληωλ (TNF-IR) Απνηειεζκαηηθόηεηα - εκεία/ζπκπηώκαηα λόζνπ (ACR/EULAR criteria) - Λεηηνπξγηθόηεηα (HAQ) - Aθηηλνινγηθά δεδνκέλα Αζθάιεηα Φαξκαθννηθνλνκηθά δεδνκέλα
Βηβιηνγξαθηθά δεδνκέλα κεηά από απνηπρία αληη-tnf (TNF-IR) Tπραηνπνηεκέλεο κειέηεο (δεδνκέλα 6-12 κελώλ) Αbatacept: ΑΣΣΑΙΝ - Genovese MC, NEJM 2005 Rituximab: REFLEX - Cohen SB A&R 2006, Keystone E Ann Rheum Dis 2009 Tocilizumab: RADIATE - Emery P Ann Rheum Dis 2008 ACT-SURE (αλνηρηή κειέηε) - Bykerk V EULAR 2010 πζηεκαηηθέο αλαζθνπήζεηο δεδνκέλωλ/οδεγίεο EULAR: Ann Rheum Dis June 2010 Δπέθηαζε ηπραηνπνηεκέλωλ κειεηώλ (δεδνκέλα 2-5 εηώλ) Αbatacept: Genovese MC Ann Rheum Dis 2008, Genovese MC ACR 2009 Rituximab: Keystone EC ACR 2009, van Vollenhoven RF EULAR 2010 Tocilizumab: Smolen JS EULAR 2010, van Vollenhoven RF EULAR 2010
Oδεγίεο EULAR γηα ζεξαπεπηηθή επηινγή κεηά από απνηπρία αληη-tnf Ann Rheum Dis 2010 (online 5/5/2010)
Aιιαγή βηνινγηθνύ παξάγνληα κεηά από απνηπρία αληη-σnf: Σπραηνπνηεκέλεο κειέηεο Γηάξθεηα λόζνπ (έηε) Placebo Trial ATTAIN 1 REFLEX 2 RADIATE 3 Biologic + Placebo 12.2 (mean) 12.1 (mean) 12.6 (mean) DMARDs n=133 Abatacept n=258 DMARDs n=201 Rituximab n=298 MTX n=158 Tocilizumab n=170 DAS-28 6.5 ± 0.9 6.9 ± 1 6.8 ± 0.9 TJC 31 ± 13 33 ± 16 32 ± 15 SJC 22 ± 10 23 ± 13 19 ± 11 RF (+) 73% 79% 79% End point ACR20 wk 24 ACR20 wk 24 ACR20 wk 24 1 Genovese MC, NEJM 2005 2 Cohen SB, A&R 2006 3 Emery P, Ann Rheum Dis 2008
Aπνηειεζκαηηθόηεηα βηνινγηθώλ κεηά απνηπρία αληη - TNF: ACR απόθξηζε % 60 50 40 30 6 κήλεο 50% 51% 50% 27% 29% Placebo Abatacept 1 Rituximab 2 Tocilizumab 3 20 10 20% 10% 12% 12% 0 ACR20 ACR50 ACR70 1 Genovese MC, NEJM 2005 2 Cohen SB, A&R 2006 3 Emery P, Ann Rheum Dis 2008
Aπνηειεζκαηηθόηεηα βηνινγηθώλ κεηά απνηπρία αληη - TNF: ACR απόθξηζε ACR 50 (6 κήλεο) Study or Subgroup Favours control Control Risk Ratio Risk Ratio Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI Abatacept Genovese 2005 ATTAIN 52 258 5 133 17.3% 5.36 [2.19, 13.10] Rituximab Cohen 2006 REFLEX 80 298 10 201 34.5% 5.40 [2.87, 10.16] Tocilizumab Emery 2008 RADIATE 76 331 6 158 21.1% 6.05 [2.69, 13.58] Total (95% CI) 1193 647 100.0% 5.00 [3.45, 7.24] Total events 267 29 0.05 0.2 1 5 20 Favours control Favours treatment Nam J L et al. Ann Rheum Dis 2010
Aπνηειεζκαηηθόηεηα Abatacept κεηά από απνηπρία αληη - TNF: ACR απόθξηζε Mειέηε ATTAIN (2 ρξόληα) ΑCR 20* ΑCR 50 ΑCR 70 * Post-hoc as-observed analysis of patients originally randomised to abatacept Genovese MC, Ann Rheum Dis 2008
Aπνηειεζκαηηθόηεηα Rituximab κεηά απνηπρία αληη - TNF: RF + vs - 60 ACR 20 (6 κήλεο) 54% % 50 40 30 41% p=0.9 20 19% 10 12% 0 Placebo RTX Placebo RTX RF - RF + Smolen JS et al, Ann Rheum Dis 2006
Mαθξνρξόληα απνηειεζκαηηθόηεηα Abatacept κεηά απνηπρία αληη - TNF ATTAIN (4.5 ρξόληα) Genovese MC, ACR 2009
Mαθξνρξόληα απνηειεζκαηηθόηεηα Abatacept κεηά απνηπρία αληη TNF: ACR/DAS-28 απόθξηζε Genovese MC, ACR 2009
Patients (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Mαθξνρξόληα απνηειεζκαηηθόηεηα Rituximab κεηά απνηπρία αληη - TNF 61 n=500 TNF-IR ( 8 TJC + SJC ή DAS-28 2.6) 70 70 64 30 41 47 42 40 35 30 25 20 15 10 5 0 12 Χακειή ελεξγόηεηα λόζνπ 16 19 Ύθεζε (DAS-28 < 3.2) (DAS-28 < 2.6) 25 25 33 21 27 8 14 17 17 1 2 3 4 1 2 3 4 0 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 ACR20 ACR50 ACR70 Keystone EC et al, ACR 2009
Mαθξνρξόληα απνηειεζκαηηθόηεηα Tocilizumab κεηά απνηπρία αληη - TNF n=464 3.5 ρξόληα 38%=Withdrawal rate Smolen JS et al. EULAR 2010
Patients (%) Aπνηειεζκαηηθόηεηα Tocilizumab κεηά απνηπρία αληη - TNF Multinational, multi-centre, Phase IIIb, open-label, single-arm, 24-week study DMARDs-IR or TNF-IR 80 70 60 60.7 62.7 ACT-SURE n=705 TNF-IR n=298/previous use (> 2mo) n=407/recent use RA > 6 mo DAS-28 > 3.2 ( 2mo) Tocilizumab (8 mg/kg/mo) ± DMARDs 50 40 35.2 42.3 30 20 10 17.8 19.7 0 181 255 105 172 53 80 ACR20 ACR50 ACR70 Bykerk V et al. EULAR 2010
Aπνηειεζκαηηθόηεηα Tocilizumab κεηά απνηπρία DMARDs/αληη TNF: Μνλνζεξαπεία vs πλδπαζκόο Patients (%) 80 TCZ monotherapy (n=239) All patients (n=1,681) 70 66.9 66.9 60 50 40 43.5 46.6 30 20 10 23.8 26.4 10.0 8.7 0 n= 160 1,124 104 784 57 443 24 147 ACR20 ACR50 ACR70 ACR90 Bykerk V et al. EULAR 2010
Aπνηειεζκαηηθόηεηα βηνινγηθώλ κεηά από απνηπρία αληη - TNF: HAQ 0 PBO PBO PBO PBO PBO PBO + + + Abatacept Rituximab Tocilizumab - 0,1-0.11-0.1-0.05 HAQ-DI - 0,2-0,3-0,4-0,5-0.45 ATTAIN Genovese MC NEJM 2005-0.4-0.39 REFLEX Cohen SB A&R 2006 RADIATE Emery P Ann Rheum Dis 2008
Aπνηειεζκαηηθόηεηα βηνινγηθώλ κεηά από απνηπρία αληη-tnf: Aθηηλνινγηθά δεδνκέλα Rituximab (Μειέηε REFLEX) Keystone, E et al. Ann Rheum Dis 2009
Aζθάιεηα βηνινγηθώλ κεηά από απνηπρία αληη-tnf Tα δεδνκέλα αζθάιεηαο από ηηο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο θαη ηηο καθξνρξόληεο κειέηεο παξαθνινύζεζεο δελ δείρλνπλ αύμεζε ηωλ αλεπηζύκεηωλ ελεξγεηώλ ζε ζύγθξηζε κε κειέηεο ζε αζζελείο πνπ δελ αληαπνθξίζεθαλ ζε DMARDs (DMARDs-IR)
νβαξέο ινηκώμεηο/ 100 αζζελείο-ρξόληα Μαθξνρξόληα επίπηωζε ζνβαξώλ ινηκώμεωλ 10 8 6 4 2.87 3.9* 4.35 4.7 2 0 Abatacept 1,2 Rituximab 3 Tocilizumab 4 All TNF-IR* All All n 4149 (1419) 3189 4009 p-yrs 11658 (1986) 9342 9414 1 Smitten A et al, EULAR 2010 2 Smitten A et al, EULAR 2010 3 van Vollenhoven RF et al, EULAR 2010 4 van Vollenhoven RF et al, EULAR 2010
Oηθνλνκηθά δεδνκέλα βηνινγηθώλ παξαγόληωλ κεηά από απνηπρία αληη-tnf Tα νηθνλνκηθά δεδνκέλα δείρλνπλ όηη ζε αζζελείο πνπ δελ αληαπνθξίζεθαλ ζε αληη-tnf, ε ρνξήγεζε: - Abatacept ή - Rituximab είλαη νηθνλνκηθά επωθειήο (cost-effective) * Aλάινγα δεδνκέλα παξνπζηάζζεθαλ πξόζθαηα γηα ην Tocilizumab McNamara S et al., EULAR 2010
πγθξηηηθά δεδνκέλα Απνηειεζκαηηθόηεηα (ACR/EULAR) Λεηηνπξγηθόηεηα (HAQ) Αθηηλνινγηθά δεδνκέλα Φαξκαθννηθνλνκηθά δεδνκέλα Αζθάιεηα Abatacept Rituximab Tocilizumab (?)
πκπεξάζκαηα ε αζζελείο πνπ ε ρνξήγεζε αληη-tnf έρεη απνηύρεη, ε ρνξήγεζε: Abatacept, Rituximab ή Tocilizumab απνηειεί κηα απνηειεζκαηηθή ιύζε Η δηελέξγεηα ηπραηνπνηεκέλωλ κειεηώλ πνπ ζα ζπγθξίλνπλ απηέο ηηο ζεξαπεπηηθέο επηινγέο αλακέλεηαη λα δώζνπλ πεξηζζόηεξεο απαληήζεηο ζην εγγύο κέιινλ