EXPLORAREA TULBURĂRILOR METABOLISMULUI GLUCIDIC

LP 10 FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA Semestrul II 2014-2015 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timişoara, Tel/Fax: +40 256 493085 EXPLORAREA TULBURĂRILOR METABOLISMULUI GLUCIDIC OBIECTIVE EDUCAŢIONALE La sfârşitul acestui capitol, studenţii trebuie să: 1. Solicite și interpreteze investigațiile necesare diagnosticului modificărilor patologice din cadrul metabolismului glucidic (hiper- și hipoglicemia) 2. Cunoască criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat, ale celui gestațional și respectiv, ale prediabetului 3. Solicite investigațiile necesare diagnosticului complicațiilor acute si cronice ale diabetului zaharat 4. Cunoașterea țintelor terapeutice în diabetul zaharat Componenta endocrină a pancreasului este reprezentată de insulele Langerhans (1-2% din masa pancreasului) alcătuite în principal din: celule A (10-20%) secretante de glucagon celule B (65-80%) secretante de insulină Secreția insulinei de la nivelul celulelor pancreatice se desfășoară în 3 etape: I. Sinteza preproinsulinei (109 aminoacizi) la nivelul ribozomilor II. Scindarea preproinsulinei în proinsulină (86 aminoacizi) la nivelul reticulului endoplasmatic III. Scindarea proinsulinei în insulină (51 AA) și peptidul C (33 AA) la nivelul aparatului Golgi, cu stocarea produșilor în vezicule (granule secretorii), reprezentând rezerva de insulină preformată a celulei -pancreatice. Cel mai important stimul fiziologic al secreției de insulină este glucoza care pătrunde în celulele β cu ajutorul transportorului GLUT 2. Degradarea intracelulară a glucozei este urmată de creșterea producției de ATP, închiderea canalelor de K + ATP dependente și depolarizarea celulelor. Ca urmare a depolarizării membranare, are loc deschiderea canalelor de Ca 2+ voltaj-dependente și un influx de Ca 2+ responsabil de exocitoza veziculelor ce conțin insulină preformată. Secreția de insulină stimulată de glucoză are loc în două faze: faza precoce (faza I) cu durata de 3-7 minute, în care este eliberată insulina preformată fază tardivă (faza II) care durează pe tot parcursul hiperglicemiei (60-120 minute în cazul testului de tolerantă la glucoza oral) și în care se eliberează insulină sintetizată de novo. Insulina secretată acționează pe receptori membranari specifici la nivelul țesuturilor periferice : hepatic, muscular și adipos. Insulina este principalul hormon anabolizant cu efecte asupra: Metabolismului glucidic: crește captarea glucozei & glicoliza crește glicogenogeneza scade neoglucogeneza scade glicogenoliza Metabolismului lipidic: crește captarea AGL & beta-oxidarea AG crește lipogeneza scade lipoliza Metabolismului proteic: crește captarea AA & sinteza de proteine scade proteoliza Principalii hormoni de contrareglare ai insulinei (catabolizanți) sunt: glucagonul, catecolaminele, cortizolul, hormonul de creștere (STH) și hormonii tiroidieni. I. DIABETUL ZAHARAT 1. DEFINIŢIE Diabetul zaharat (DZ) se defineşte ca o stare patologică heterogenă din punct de vedere etiopatogenic, clinic şi terapeutic, a cărei manifestare esenţială este hiperglicemia. Hiperglicemia este consecința unui deficit al secreției de insulină și/ a unui deficit al acțiunii insulinei, condiție denumită insulino-rezistență. Insulino-rezistența (IR) se definește prin scăderea capacității insulinei de a facilita pătrunderea glucozei, AG și AA la nivelul celulelor țesuturilor periferice ( scăderea răspunsului țesuturilor periferice la acțiunea insulinei). Consecutiv 1

deficitului de insulină, apar tulburări ale metabolismului proteic, lipidic şi hidroelectrolitic. 2. CLASIFICARE ETIOPATOGENICĂ Tulburările metabolismului glucidic sunt clasificate pe baza criteriilor propuse de ADA (American Diabetes Association - Asociația Americană de Diabet) și acceptate de OMS (Organizația Mondială a Sănătății): DZ tip 1 (DZ insulino-dependent) - deficit absolut de insulină prin distrucția celulelor DZ tip 2 (DZ insulino-independent) - deficit relativ de insulină și insulinorezistență Alte tipuri specifice de DZ DZ gestațional Prediabet: Alterarea glicemiei à jeun (AGJ) Scăderea toleranței la glucoză (STG) AGJ și STG 3. DIAGNOSTICUL DIABETULUI ZAHARAT A. Diagnosticul CLINIC Poliurie determinată de diureza osmotică produsă de glicozurie (pragul renal al glicozuriei corespunde unei glicemii de 160-180 mg/dl) Polidipsie determinată de hipertonia plasmatică (hiperglicemie) și deshidratarea intracelulară asociată Scădere ponderală determinată de creșterea catabolismului lipidic și proteic și, respectiv de deshidratarea indusă de diureza osmotică Polifagie Astenie/fatigabilitate Simptome și semne ale complicațiilor acute metabolice cetoacidoză, comă hiperosmolară, acidoză lactică Simptome și semne ale complicațiilor cronice degenerative tulburări de vedere, claudicație intermitentă, parestezii, etc. Semne ale complicațiilor infecțioase cutanate, genitale, urinare B. Diagnosticul PARACLINIC Examenele de laborator conferă certitudinea existenței DZ și cuprind: 1. Glicemia à jeun (determinată la cel puțin 8 ore de la ultima masă) Interpretare: Glicemie: 70-110 mg/dl = Normal Glicemie: 110-125 mg/dl = Alterarea glicemiei à jeun (AGJ) Glicemie: 126 mg/dl = DZ 2. Glicemia recoltată în orice moment al zilei (indiferent de intervalul de timp față de ultima masă): Interpretare: Glicemie: < 140 mg/dl = normal Glicemie: 200 mg/dl = DZ 3. Testul de toleranță la glucoză oral (TTGO) Indicații: Glicemie a jeun = 110-125 mg/dl Subiecți cu risc crescut de DZ (ereditate, obezitate, femei care au născut feți macrosomi - cu greutatea peste 4000 g) Diagnosticul DZ gestațional De reținut! TTGO NU se efectuează dacă glicemia a jeun 126 mg/dl (diagnosticul de DZ este cert) Principiu: determinarea glicemiei a jeun şi apoi la 2 ore de la administrarea orală a 75 g de glucoză dizolvată în 300 ml apă. Interpretarea glicemiei la 2 ore (curba TTGO): Glicemie: < 140 mg/dl = Normal Glicemie: 140-199 mg/dl = Scăderea toleranței la glucoză (STG) Glicemie: 200 mg/dl = DZ 4. Determinarea hemoglobinei glicate (HbA1c) HbA1c este un indicator al gradului expunerii hematiilor la hiperglicemia cronică din ultimele 3 luni anterior determinării (durata de viață a eritrocitelor = 120 de zile). Interpretare: HBA1c: < 5,7% = Normal HbA1c: 5,7-6,4% = Prediabet HbA1c: 6,5% = DZ 5. Glicozuria Normal: glucoza este absentă în urină Patologic: glicozuria apare de regulă în condiţiile unei glicemii 160-180 mg/dl (pragul de eliminare renală a glucozei) și semnifică decompensarea metabolică a DZ. 2

6. Profilul glicemic Se realizează la pacienţii diagnosticaţi cu DZ și constă în determinarea repetată a glicemiei: la ora 7:00 ( a jeun ) la 2 ore după fiecare dintre cele 5 mese la ora 24:00 la ora 3:00 (glicemia atinge valoarea cea mai mică) 7. Determinarea insulinemiei Pentru determinarea nivelului insulinei serice se impune un post alimentar de cel puţin 8 ore, precum şi întreruperea medicaţiei antidiabetice /şi administrarea insulinei cu 8 ore înainte de efectuarea testului. Valori normale: 6-26 μu/ml Semnificație clinică: Valori scăzute: DZ Valori crescute: o Insulinom o Insulinorezistenţa din obezitate, acromegalie, sindrom Cushing o Boli hepatice severe 8. Determinarea peptidului C Principiu: între concentraţiile serice ale insulinei şi cele ale peptidului C există o strânsă corelaţie, în sensul că insulina și peptidul C sunt eliberate în concentraţii echimolare. Spre deosebire de insulină, a cărei metabolizare este predominant hepatică, peptidul C este metabolizat în cea mai mare parte de către rinichi şi este eliminat parțial prin urină Indicație: diagnosticul diferenţial dintre hipoglicemia adevărată din insulinom (creșterea insulinei endogene) și falsa hipoglicemie determinată de administrarea insulinei (creșterea insulinei exogene). Semnificație clinică: Valori crescute: insulinom, insuficienţă renală Valori scăzute: supradozajul insulinic 9. Alte dozări hormonale Se pot doza glucagonul, hormonul somatotrop, cortizolul, hormonii tiroidieni prin metode radioimunologice pentru diagnosticul DZ secundar endocrinopatiilor. demonstrat asocierea evidentă a DZ tip I cu HLA B8, B15, DR3 şi DR4. C. Criterii de DIAGNOSTIC ale diabetului și prediabetului 1. Criterii de diagnostic ale DZ Glicemie à jeun 126 mg/dl Simptome de DZ + glicemie 200 mg/dl (în orice moment al zilei) Glicemie la 2 ore din cursul TTGO 200 mg/dl HbA1c 6,5% De reținut! În absența simptomelor clinice evocatoare a unei hiperglicemii certe, testele trebuie să fie confirmate prin repetarea lor, în aceleași condiții, dar în altă zi, pentru a exclude o eventuală eroare de laborator. 2. Criterii de diagnostic ale DZ gestațional Se efectuează TTGO cu 75 grame de glucoză în săptămâna 24-28 de sarcină, cu determinarea glicemiilor à jeun, la 1 oră și la 2 ore. Diagnosticul de DZ gestațional se pune pe baza următoarelor modificări ale glicemiei: Glicemie à jeun 92 mg/dl Glicemie la 1 oră 180 mg/dl Glicemie la 2 ore 153 mg/dl 3. Criterii de diagnostic ale PREDIABETULUI Glicemie à jeun: 110-125 mg/dl = AGJ Glicemie la 2 ore în cursul TTGO: 140-199 mg/dl = STG Glicemie à jeun: 110-125 mg/dl și glicemie la 2 ore în cursul TTGO: 140-199 mg/dl = AGJ și STG HbA1c: 5,7-6,4% = AGJ și/ STG 10. Tipizarea HLA Studiul imunogenetic al persoanelor cu DZ confirmat şi al claselor cu risc crescut de DZ a 3

D. Diagnosticul principalelor forme de DZ Caracteristica DZ tip 1 DZ tip 2 Observatii Vârsta la debut < 30 ani > 40 ani Există și copii cu DZ tip 2 și vârstnici cu DZ tip 1 Tendința cetoză la Mare Rară, dar posibilă Și în DZ tip 2 poate apare cetoacidoza (în caz de infecții, sindrom coronarian acut, pancreatită, etc.) Variabil Tablou clinic Semne clinice evidente, intense Greutate corporală Normo- subponderal Frecvent obez (80%) Prezența obezității nu infirmă diagnosticul de DZ tip 1 Insulinemie Deficit absolut, sever Variabilă (hipo-, normo-, hiperinsulinemie) Se poate doza insulinemia peptidul C Asociere alte autoimune Tratament insulină cu boli cu Da (tiroidita Hashimoto, Nu anemie Biermer, hipoparatiroidism autoimun, enteropatie glutenica, insuficiența CSR) Obligatoriu Uneori (DZ tip 2 insulinonecesitant) E. Teste specifice pentru complicațiile DZ a) Diagnosticul complicațiilor ACUTE 1. Cetoacidoza diabetică (CAD) Este cea mai frecventă complicație metabolică acută a DZ de tip 1 care apare ca urmare a unui deficit sever de insulină caracterizat prin declanșarea unei stări hipercatabolice severe (glicogenoliză, neoglucogeneză, lipoliză, catabolism proteic). CAD se caracterizează prin triada: Hiperglicemie (> 250 mg/dl) Cetoză (cetonemie cu cetonurie = creșterea concentrației de corpi cetonici în sânge și în urină) Acidoză metabolică 4 CAD este împărțită în 3 stadii de severitate pe baza parametrilor echilibrului acido-bazic: Stadiul ph seric Bicarbonat seric (mmol/l) Deficitul de baze (mmol/l) Cetoză > 7,31 26-16 2-10 Precomă 7,30-7,21 15-11 11-15 Comă 7,2 10 16 Investigații necesare: a. Glicemie crescută ( 250 mg/dl) b. Parametrii echilibrului acido-bazic (ph, HCO 3, pco 2, AN) acidoză metabolică cu AN crescuți prin prezența cetoacizilor c. Cetonurie prezentă o prezenţa corpilor cetonici indică stadiul de decompensare metabolică (acidoză metabolică cu cetoacidoză) caracteristică DZ tip 1

d. Ionograma serică: o K + (normal 3,5-4,5 mmol/l) frecvent hipopotasemie (pierderi de K + prin diureză osmotică) o Na + (135-145 mmol/l) hiponatremie (diluțională) hipernatremie (pierdere de apă prin diureză osmotică) De reținut! Pentru fiecare 100 mg/dl de glucoză plasmatică în plus față de valoarea normală ( 100 mg/dl), Na + scade cu 1,6 mmol/l ca urmare a diluției sale întrun volum de lichid extracelular crescut (hiperglicemia este responsabilă de hipertonia plasmatică care atrage apa din celule). De aceea, natremia se interpretează numai după corecția sa în funcție de valoarea glicemiei: Na + corectat = Na + + 1,6 x (glicemie-100)/100 Corectarea hiperglicemiei prin administrare insulină evidențiază de cele mai multe ori hipernatremie indusă de deshidratare. e. Osmolaritatea plasmei crește prin deshidratare (hipernatremie) și prin hiperglicemie Valoare normală: 275-295 mosm/l Osmolaritate (mosm/l) = 2 x (Na + + K + ) + glicemie(mg/dl)/18 + uree (mg/dl)/6 f. Uree, creatinina crescute prin deshidratare g. ECG modificări datorate dezechilibrelor electrolitice, în special ale potasemiei. 2. Coma diabetică hiperosmolară (CDHO) CDHO reprezintă o complicație metabolică acută, întâlnită la pacienții cu DZ tip 2 caracterizată prin hiperosmolaritate plasmatică (frecvent peste 330 mosm/l) dar fără a fi prezentă cetoacidoza. Investigații necesare: a. Glicemie crescută (> 600 mg/dl) b. Osmolaritatea plasmei: crescută > 330 mosm/l c. Corpi cetonici serici valori normale d. Cetonurie absentă e. Parametrii echilibrului acido-bazic valori normale b) Diagnosticul complicațiilor CRONICE 1. Microangiopatia DIABETICĂ a. Boala renală diabetică 5 Rata de excreție a albuminei (REA) > 300 mg/zi (macroalbuminurie/proteinurie clinic manifestă) indiferent de valoare RFGe Scăderea RFGe <60 ml/min/1,73 m 2 indiferent de REA Prezenta unei REA între 30 si 300 mg/zi (microalbuminurie) asociată cu retinopatia diabetică De reținut! Diagnosticul de certitudine al nefropatiei diabetice necesită demonstrarea leziunilor de glomeruloscleroză caracteristice DZ prin puncție biopsie renală. b. Retinopatia diabetică (RD) examenul fundului de ochi (FO): RD neproliferativă (ușoară, moderată, severă) RD proliferativă (formă de debut și gravă) 2. Macroangiopatia DIABETICĂ a. Boala coronariană Ischemia miocardică silențioasă: o Monitorizare Holter o Angiografie Angina pectorală stabilă: o ECG o Ecografie cardiacă Infarctul miocardic acut: o ECG o Biomarkerii necrozei miocardice b. Arteriopatia membrelor inferioare Palparea pulsului la arterele periferice (tibială posterioară, pedioasă) Indicele de claudicație (distanța parcursă până la apariția durerii în gambe) Ecografia Doppler Determinarea indicelui gleznă/braț (VN: 0,9-1,3) sub 0,9 semnifică boală arterială periferică cu obstrucție ATS variabilă peste 1,3 semnifică prezența unor artere cu pereți rigizi, calcificați, necompresibili Angiografie c. Boala cerebrovasculară Ecografia Dopper carotidiană cu măsurarea grosimii intimă-medie (Intima-Media Thickness, IMT): Normal < 0,9 mm ATS ușoară/moderată = 0,9-1,5 mm ATS severă > 1,5 mm AngioCT

3. Neuropatia DIABETICĂ a. Polineuropatia diabetică predominant senzitivă simetrică distală Aprecierea sensibilității tactile cu ajutorul monofilamentului de 10 g de tip Semmes- Weinstein (neperceperea atingerii cu monofilamentul aplicat până la curbare semnifică pierderea sensibilității protective!) Aprecierea sensibilității termice prin expunere la cald/rece Aprecierea sensibilității dureroase cu ajutorul unui ac Aprecierea sensibilității vibratorii cu ajutorul diapazonului de 128 Hz b. Neuropatia autonomă (vegetativă) Tahicardie de repaus Hipotensiune arterială ortostatică (normal < 10 mmhg, patologic >30 mmhg) Scăderea variabilității frecvenței cardiace în timpul respirației profunde pe ECG E. Ținte terapeutice în DZ (după ADA 2015) Glicemie à jeun: 80-130 mg/dl (la femeia cu DZ gestațional 95 mg/dl) Glicemie postprandială: < 180 mg/dl (la femeia cu DZ gestațional 140 mg/dl la 1 oră postprandial și 120 mg/dl la 2 ore postprandial) HbA1c: < 7% (la pacientele cu DZ care rămân însărcinate < 6%), diferită și în funcție de caz: HbA1c < 6,5% la pacienții tineri, cu evoluție de scurtă durată a bolii, fără complicații ale DZ și fără comorbidități importante, care au riscuri mici de hipoglicemie și sunt motivați să obțină un control glicemic cât mai bun HbA1c < 7,5-8% la bolnavii vârstnici, cu evoluție de lungă durată a bolii, care prezintă complicații, comorbidități importante, speranță de viață scăzută, riscuri mari de hipoglicemii. 2. Clasificare Hipoglicemii exogene induse de insulină, unele antidiabetice orale, ingestie de alcool Hipoglicemii endogene Organice insulinom Funcționale idiopatice, rezecții gastrice/intestinale 3. Reacția fiziologică la hipoglicemie Forme ușoare: oboseală intensă, mers oscilant, senzaţie de leşin, transpiraţii reci, frison, tremurături, palpitaţii, foame, cu preferinţă pentru dulciuri Forme medii: convulsii cu spasme localizate generalizate, tulburări de vorbire, tulburări psihice (agresivitate, halucinaţii, confuzie); Forme severe: comă, transpiraţie extrem de abundentă, dispnee, puls neregulat 4. Diagnosticul de laborator a. Glicemia - determinată în orice moment la zilei b. Raportul insulinemie/glicemie a jeun Interpretare: Normal = Valori < 30 Hipoglicemie funcțională: 50-200 Hipoglicemie organică: Valori 200 (suspiciune de insulinom) c. TTGO prelungit I ( U /ml) x 100 G (mg/ dl) 30 Se efectuează TTGO cu 75 de grame de glucoză pe o perioadă de 5 ore, cu dozarea glicemiei la interval de 20 de minute în primele 2 ore, apoi la o oră. Scăderea glicemiei 70 mg/dl după 2 ore de la administrarea glucozei este sugestivă pentru hipoglicemia funcțională tardivă din obezitate și sindromul metabolic. III. HIPOGLICEMIILE 1. Definiție Scăderea glicemiei sub limitele < 70 mg/dl cu apariția de simptome și semne cauzate de neuroglicopenie și reacțiile fiziologice de contrareglare. 6

VERIFICAȚI-VĂ CUNOȘTINTELE! 1. Un bărbat de 54 de ani, supraponderal, cu antecedente familiale de DZ, efectuează la indicația medicului un TTGO la care s-au obţinut următoarele valori ale glicemiei: Glicemia à jeun: 110 mg/dl Glicemia la 2 h: 280 mg/dl Cum interpretaţi rezultatul TTGO? A. Testul este normal B. Valorile corespund cu alterarea glicemiei a jeun C. Valorile corespund scăderii toleranţei la glucoză D. Valorile corespund diabetului zaharat E. Rezultatele sunt neîncadrabile şi se indică repetarea testului 2. Un bărbat de 65 de ani cu DZ tip 2, este adus la serviciul de urgenţă în urma unei stări gripale, cu conştienţa deprimată şi cu următoarele investigații de laborator: glicemie = 700 mg/dl glicozurie: +++ cetonurie: absentă Na + corectat = 130 mmol/l ph-ul sanguin = 7,37 Care este cel mai probabil diagnostic? A. Comă cetoacidozică B. Comă hiperosmolară C. Comă diabetică cu acidoză lactică D. Comă hipoglicemică E. Cetoacidoză diabetică 3. Un bărbat în vârstă de 55 de ani diagnosticat cu DZ tip 1 de la 30 de ani se prezintă pentru controlul anual. Pacientul se simte bine, neacuzând nici un simptom. Ce solicitați pentru evaluarea acestui pacient? A. Glicemia a jeun B. Hemoglobina glicozilată C. Rata de excreție a albuminei D. Examenul fundului de ochi E. Toate de mai sus 4. Un bărbat în vârstă de 48 ani, diagnosticat cu DZ tip 2 se prezintă la control. Investigaţiile arată: Glicemie a jeun = 120 mg/dl HbA1c = 6,5% Ce putem afirma? A. Diabetul zaharat este bine controlat B. Valoarea HbA1c este crescută C. Valoarea HbA1c este în limitele valorilor țintă D. Pacientul a prezentat hiperglicemii persistente de-a lungul ultimelor 3 luni E. Examenul de urină va releva prezenţa corpilor cetonici CAZ CLINIC 1. Pacient, în vârstă de 45 de ani, fără ereditate diabetică cunoscută se prezintă în serviciu de urgență acuzând poliurie, polidipsie, xerostomie, polifagie, astenie marcată. Simptomatologia a debutat în urmă cu 6-7 luni, fiind însă extrem de accentuată în ultima lună. La examenul obiectiv s-au evidențiat următoarele: Talie = 180 cm, Greutate = 70 kg (greutate maximă 80 kg în urmă cu 1 an), tegumente deshidratate, palide, cu pliu cutanat persistent, hiperventilație, halena acetonemică, TA= 120/70 mmhg, FC= 80 b/min. Investigațiile paraclinice: Electrocardiograma Laborator: 7

INVESTIGATIE REZULTAT INVESTIGATIE REZULTAT Hb (g%) 9.2 Albumina urinară (mg/24 h) 25 Ht (%) 34.1 Colesterol total (mg/dl) 130 Hematii (/mm 3 ) 3,15 x 10 6 Trigliceride (mg/dl) 185 Leucocite (/mm 3 ) 3580 Na + (mmol/l) 146 Formula leucocitara Ne= 36% Li= 55% Mo= 7.5% Ba= 0.5% K + (mmol/l) Cl - (mmol/l) 3 100 Eo=1% Trombocite (/mm 3 ) 137.000 Parametrii EAB ph pco 2 (mmhg) HCO 3 - (mmol/l) VEM (fl) HEM (pg) CHEM (g/dl) 125.1 27.7 33 Sumar de urină Densitate = 1013, ph = 6, proteine, glucoza > 1000 mg/dl, bilirubina negativă, corpi cetonici +++, hemoglobina negativă; UBG + Glicemie (mg/dl) 396 Sediment urinar Leucocite 10-15/camp, Hematii HbA1c (%) 10 ALAT (U/l) 20 ASAT (U/l) 20 Creatinina (mg/dl) serica 0.7 7,33 30 18 1-2/camp, Celule epiteliale plate rare, Flora prezentă, levuri absente, mucus prezent Cerințe: 1. Ce tulburare a metabolismului glucidic considerați că are pacientul de mai sus? Argumentati răspunsul prin susținerea diagnosticului pozitiv. Care este principalul diagnostic diferențial care se impune? Ce alte investigații suplimentare sunt necesare? 2. Urmăriți cu atenție examenul obiectiv și paraclinic și notați ce complicații ale diabetului zaharat prezintă pacientul de mai sus? Argumentati fiecare răspuns și menționați ce alte investigații suplimentare sunt necesare. 3. Ce tip de anemie prezentă la acest pacient? Ce investigații suplimentare sunt necesare? 4. Care credeți ca este explicația modificărilor prezente pe ECG? 5. Care sunt țintele terapeutice ale pacientului de mai sus? 8