CURSUL 14 FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC

Transcript

1 CURSUL 14 FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC Capitole: I. Noţiuni generale: insulina, hormonii antagonisti (de contrareglare), faza anabolică şi catabolică a metabolismelor substratelor energetice II. Diabetul zaharat: definiţie, clasificare, caracteristici, etiopatogenie, complicaţii acute (hiperglicemia, coma cetoacidozică, coma hiperosmolară, hipoglicemia), complicaţii cronice (microvasculare, macrovasculare, neuropatia, complicaţii infecţioase) III. Hipoglicemii: definiţie, consecinţe, clasificare I. Noţiuni generale Pancreasul: - exocrin: acinii pancreatici sucul pancreatic - endocrin: insulele lui Langerhans: celule beta (75%) INSULINA celule alfa (20%) GLUCAGON celule delta SOMATOSTATINĂ (inhibă secreţia de insulină si glucagon) Stocarea si utilizarea substratelor energetice (glucide G, lipide L si proteine P) şi nivelul glicemiei sunt controlate de: - insulină - hormonii de contrareglare (glucagon, catecolamine, cortizol, STH, hormonii tiroidieni). 1. FAZA ANABOLICĂ A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE Condiţii: aport exogen > necesităţile energetice Hormonul: Insulina este principalul hormon ANABOLIZANT si este eliberata ca răspuns la creşterea nivelului seric al: - Glicemiei - Aminoacizilor (AA) - Acizilor grasi liberi (AGL) Substratul metabolic principal: GLUCOZA Căile metabolice activate (Fig. 1): Metabolismul glucidic: - captarea celulară a glucozei - GLICOLIZA (activarea enzimelor căii glicolitice: hexokinază, glucokinază, fosfofructokinază, piruvatkinază): este favorizată utilizarea glucozei ca substrat energetic - GLICOGENOGENEZA (activarea glicogen-sintetazei, inhibarea fosforilazei) Metabolismul lipidic: - SINTEZA DE NOVO a AG (acizilor graşi) - LIPOGENEZA Metabolismul proteic: SINTEZA DE PROTEINE 2. FAZA CATABOLICĂ A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE Condiţii: -aportul exogen necesităţile energetice (inaniţie) -deficitul de INSULINĂ din diabetul zaharat (DZ): scăderea utilizării glucozei - deficit absolut în DZ tip I 1

2 - deficit relativ în DZ tip II Hormonii: hormonii de contrareglare (antagonistii insulinei): GLUCAGON CORTIZOL EPINEFRINĂ STH hormonii TIROIDIENI Substratul metabolic principal: AGL Căile metabolice activate (Fig. 2): Metabolismul glucidic: - GLICOGENOLIZA (glucagon, epinefrină) - NEOGLUCOGENEZA (= sinteza de novo a glucozei din lactat, aminoacizi şi glicerol, sub efectul glucagonului, cortizolului, STH-ului) Metabolismul lipidic: - LIPOLIZA (epinefrină, h. tiroidieni) -beta-oxidarea AGL (glucagon şi scăderea insulinei) - CETOGENEZA Metabolismul proteic: - CATABOLISMUL PROTEIC (cortizol, STH, hormoni tiroidieni) glucoză GLUT2 glucoză GLUT4 Glicogen Ficat 7g% glicoliză AA TG LEU VAL glucoză GLUT4 VLDL LPL glicoliză Proteine glicogen 1,5g% Muşchi FAZA ANABOLICĂ glicoliză AG glicerolfosfat TG Ţesut adipos Figura 1. Faza anabolică a metabolismelor substratelor energetice II. DIABETUL ZAHARAT (DZ) 1. DEFINIŢIE: entitate patologică caracterizată prin disfuncţia generalizată a metabolismelor glucidic, lipidic şi proteic indusă hormonal prin: deficitul absolut/relativ de insulină excesul hormonilor de contrareglare responsabile de manifestarea comună: HIPERGLICEMIA şi evoluţia progresivă grevată de complicaţii: acute (comele diabetice) cronice (microangiopatia, macroangiopatia si neuropatia diabetică). 2

3 glucoză glicogenoliză G, E gluconeog G, E, cortizol cetogeneza ficat lactat ALA glicerol AG AG Ciclul Cori glicogenoliză G6 P lacta t piruvat α cetoglutarat AA cortizol P muşchi FAZA CATABOLICĂ G, E, STH TG glicerol ţesut adipos Figura 2. Faza catabolică a metabolismelor substratelor energetice 2. MANIFESTĂRI: HIPERGLICEMIA Cauze: 1. Scăderea UTILIZĂRII glucozei la nivelul ţesuturilor periferice datorită: - deficitului ABSOLUT sau RELATIV de insulină 2. Cresterea PRODUCŢIEI de glucoză la nivel hepatic (glicogenoliză, neoglucogeneză) datorită: - excesului de glucagon (şi a h. de contrareglare) Efecte = simptomatologia clasică a bolii: 1. Glicozurie: - apare la glicemii > mg% - conduce la diureză osmotică (atrage eliminarea unor mari cantităţi de apă) responsabila de poliurie si nicturie 2. Deshidratarea hipertonă - hiperglicemia hiperosmolaritate migrarea apei din spaţiul intracelular în spaţiul extracelular deshidratare intracelulară = stimul pentru senzaţia de sete polidipsie 3. Polifagie: prin activităţii centrului saţietăţii din hipotalamus 4. Cresterea osmolarităţii plasmei: Acută (> 340 mosm/l) deshidratare neuronală obnubilare si comă Cronică: conduce in timp la modificarea osmolarităţii cristalinului cataractă 5. Scădere în greutate determinată de: glicozurie, poliurie, deshidratare pierderea de masă musculară, catabolismul proteinelor catabolismul lipidelor 3. DIAGNOSTIC POZITIV: Criteriile Asociatiei Americane pentru Diabet (ADA) 2007 revizuite in 2009: 1. Simptomele de diabet (poliuria, polidipsia si pierderea ponderală nejustificată) + glicemia ocazională (în orice moment al zilei) 200 mg/dl (11,1 mmol/l) 2. Glicemia à jeun (pe nemâncate) 126 mg/dl (7 mmol/l) 3. Glicemia la 2 ore 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la TTGO (încărcare cu 75 g glucoză pulbere) 4. Hemoglobina glicozilata A1c 6,5% 3

4 4. CLASIFICARE: I. DZ tip 1 insulinodependent (mediat imunologic sau idiopatic) II. DZ tip 2 insulinoindependent (cu insulinorezistenţă) III. Alte tipuri specifice de DZ: defecte genetice: funcţia celulelor beta (MODY), acţiunea insulinei afecţini ale pancreasului exocrin: pancreatite cronice, neoplasme, fibroză chistică indus prin medicamente sau substanţe chimice: corticoterapie, tiazide, beta-adrenergice, acid nicotinic, h. tiroidieni, alfa-interferon endocrinopatii: hormonilor de contrareglare: sindrom Cushing, feocromocitom, acromegalie, glucagonom, HIPERtiroidism infecţii: rubeolă congenitală, citomegalovirus, coxsackie B, adenovirus, virusul urlian forme neobişnuite: defecte la nivelul receptorilor insulinici sau postreceptor: acanthosis nigricans, Atc antireceptor insulinic Observatie: -MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young): forma ereditară de diabet, care se caracterizează prin: productie de insulină redusă (necesită doze mai mici de insulină în terapie) sensibilitate normală la insulină a ţesuturilor periferice -Acanthosis nigricans asociază hiperpigmentarea în regiunea axilară, cervicală, ano-genitală, cu hiperkeratoză, insulinorezistenţă, obezitate, afecţiuni maligne, afecţiuni endocrine. IV. DZ gestaţional: apare în a doua jumătate a sarcinii principalul mecanism de producere: insulinorezistenta, sub acţiunea hormonilor placentari care scad sensibilitatea ţesuturilor periferice faţă de insulină: somatotropina corionică, prolactina, progesteronul, cortizolul risc crescut: femei obeze, vârsta > 25 ani, antecedente familiale de DZ test screening: încărcare orală cu glucoză la gravidele cu risc se vindecă odată cu naşterea, dar poate recidiva la sarcinile ulterioare creşte riscul: - dezvoltării DZ tip 2 - preeclampsiei şi naşterii premature - greutăţii crescute la naştere (macrosomie fetală): datorată cantităţilor crescute de glucoză, acizi graşi liberi (AGL) şi aminoaci (AA) furnizate fătului - morbidităţii neonatale (hipoglicemie neonatală, hiperbilirubinemie fetală) - mortalităţii perinatale - malformaţiilor congenitale! Obs: Hipoglicemia fetală se datorează producţiei crescute de insulină de către pancreasul fetal ca răspuns la stimularea cronică prin hiperglicemia maternă. 5. CARACTERISTICILE DZ DE TIP 1 şi 2 (Tabelul 1) Atât DZ de tip 1 cât si cel de tip 2 sunt precedate de o fază de perturbare a homeostaziei glucozei cunoscută sub numele de prediabet. În categoria prediabet sunt incluşi pacienţii cu: - alterarea glicemiei a jeun (glicemie a jeun = mg/dl) - IFG (Impaired Fasting Glucose) - alterarea toleranţei la glucoză (glicemie la 2 ore dupa TTGO = mg/dl) - IGT (Impaired Glucose Tolerance) - valori ale Hb A1c intre 5,7 6,5 %. 4

5 DZ tip 1 INSULINO-DEPENDENT prezintă următoarele caracteristici: - Reprezintă < 10% din cazurile de DZ - Debut < 30 ani (incidenţa maximă la pubertate) - Indivizi cu greutate corporală NORMALĂ sau scăzută - Deficit ABSOLUT de insulină (insulinemia sau absentă) - Mecanismul major de producere: DISTRUCŢIA PROGRESIVĂ A CELULELOR beta- PANCREATICE prin mecanism imun - Debut clinic acut, cu simptomatologia clasică, dar care este precedat de o lungă perioadă asimptomatică (5-7 ani); distrucţia a > 80% din celulele beta hiperglicemie - Complicaţia acută majoră = COMA CETOACIDOZICĂ - ratamentul cu INSULINĂ = obligatoriu toată viaţa DZ tip 2 INSULINO-INDEPENDENT prezintă următoarele caracteristici: - Reprezintă majoritatea cazurilor > 90% din cazurile de DZ - Debut > 40 ani - Indivizi cu greutate corporală CRESCUTĂ (80% din pacienţi sunt obezi) sau normală - Deficit RELATIV de insulină (insulinemia poate avea diferite valori, de la hiperinsulinism la deficit moderat) - Mecanismul major de producere: INSULINOREZISTENŢA - Debut clinic progresiv, simptomatologia clasică rară - Complicaţia acută majoră = COMA HIPEROSMOLARĂ - Tratament cu: regim alimentar, efort fizic regulat, medicaţie antidiabetică orală 6. ETIOPATOGENIA DZ TIP 1 SI 2 Deşi au ca manifestare comună hiperglicemia, etiopatogenia celor 2 forme de DZ este complet diferită DZ tip 1 (Fig.3): Indivizii cu redispoziţie genetică prezintă un număr normal de celule beta la naştere, dar pierd celule beta fiind expuşi unor stimuli infecţioşi sau din mediu, ce iniţiază un proces imun, care duce la reducerea masei celulelor beta. Diabetul apare cand 80% din celulele beta sunt distruse. Faza de honeymoon este prezentă în primii 1-2 ani după apariţia diabetului şi se caracterizează printr-un necesar redus de insulină ROLUL MAJOR in patogenie: MECANISMUL IMUN responsabil de distrucţia selectivă a celulelor β pancreatice şi care este mediat: - CELULAR demonstrat de: infiltratul monocito-macrofagic al insulelor Langerhans infiltratul limfocitar (limfocitele T secretă citokine: TNF alfa, IL-1 cu efect toxic asupra celulelor beta) Răspunsul imun celular = responsabil de iniţierea distrugerii celulelor β pancreatice ( insulita ). Distrugerea celulelor beta se realizează pe parcursul mai multor ani (5-7 ani), iar diabetul apare în momentul distrugerii a 80% din celulele beta-pancreatice. - UMORAL demonstrat de: prezenta auto-anticorpilor (Atc) (figura 3): - Atc anti-celule insulare (ACI) - Atc anti-insulină (AI) - Atc anti-decarboxilaza acidului glutamic (ADAG) Anticorpii sunt condiseraţi markeri şi NU mediatori ai distrugerii celulelor beta si permit: 5

6 diagnosticul diferenţial dintre DZ de tip 1 şi 2 la copii (având în vedere creşterea prevalenţei DZ tip 2 la copii în ultimul timp) predicţia apariţiei DZ de tip 1 la rudele de gradul 1 ale pacienţilor cu DZ de tip 1! Obs: 1. Decarboxilaza acidului glutamic (DAG) are un rol central în transmiterea impulsului nervos la nivelul SNC dar este secretată şi la nivel pancreatic (rolul său la acest nivel nu este elucidat). Este considerată, la ora actuală, principalul antigen responsabil de declanşarea răspunsului imun umoral şi celular si totodată un factor de predicţie a DZ de tip S-a pus intrebarea de ce sunt distruse selectiv doar celulele beta, având în vedere că majoritatea anticorpilor NU sunt specifici celulelor beta. La ora actuală, se consideră că distrugerea initială a unui nr. redus de celule insulare este urmată de apariţia unor autoantigene secundare. Recent s-au descoperit si alte tipuri de autoatc cum sunt cei de tip IA2 (Insulinoma Associated) si Atc orientaţi împotriva fogrinului (proteină a granulelor secretorii cu insulină) FACTORII DE MEDIU - Rol important în patogenia DZ tip 1, fiind incriminaţi: Infecţiile virale (v. Coxackie, v. rubeolei, v. Epstein-Barr, v. citomegalic, retrovirusuri) care declanşează reacţia autoimună prin: - Distrucţia directă a celulelor beta - Inducerea eliberării de citokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-1) Consumul precoce de lapte de vacă (în primele luni de viaţă) se considera ca ar declanşa răspunsul imun - Mimetismul molecular: un răspuns imun la antigenele străine (ex., din laptele de vacă) poate declanşa distrugerea celulelor beta dacă aceste antigene străine sunt similare structural unor antigene de la nivelul celulelor beta (se ştie că DAG prezintă omologie cu o proteină a virusului Coxsackie şi cu o albumină bovină) Stress-ul psihic PREDISPOZIŢIA GENETICĂ - Rol minor în DZ tip 1 (comparativ cu DZ tip 2) demonstrat de: Concordanţă redusă a bolii la gemenii monozigoţi Prezenţa constantă la pacienţii cu DZ tip 1 a unor Atg HLA (DR3, DR4, B8, B15) Etiologia DZ de tip 1 Infiltrat cu mononucleare macrofage, limfocitet şi B: INSULITĂ susceptibilitate genetică (HLA DR3, DR4) distrugerea celulelor beta autoatc: ACI, AI, ADAG; IA2, fogrin Infecţii virale (Coxackie) deficit absolut de INSULINĂ albumină bovină (din laptele de vacă) DZ tip 1 Figura 3. Etiopatogenia DZ tip DZ tip 2 (Fig. 4): Principalii factori incriminaţi în apariţia DZ sunt: Insulinorezistenţa Predispozitia genetică Factorii de mediu: obezitatea, supraalimentaţia, sedentarismul 6

7 ROLUL MAJOR în patogenie = INSULINO-REZISTENŢA (IR): Definiţie: lipsa de răspuns a ţesuturilor periferice (insulino-dependente): ficat, ţesut adipos, muşchi scheletic, la acţiunea insulinei. Este consecinţa unor defecte multiple legate de: - secreţia insulinei (lipsa transformării proinsulinei în insulină) - sinteza receptorilor pentru insulină - semnalizarea intracelulară postreceptor: ex., expresia transportorului de glucoză de tip GluT-4 (GluT = Glucose Transporter) la nivelul ţesutului muscular şi adipos IR se asociaza cu sindromul metabolic (denumit anterior sindromul rezistentei la insulină sau sindromul X). Predispoziţia genetică Factori de mediu obezitate, alimentaţie excesivă, sedentarism autoatc împotriva receptorilor insulinici R la insulină Stimularea GLUT4 în muşchiul scheletic, adipocite este alterată compromite captarea celulară de glucoză secreţia de insulină epuizarea celulelor beta DIABET CLINIC Figura 4. Etiopatogenia DZ tip PREDISPOZIŢIA GENETICĂ: - Rol important în DZ tip 2 - Are la bază un defect poligenic incomplet elucidat FACTORII DE MEDIU Un rol central îl are obezitatea (favorizată de supra-alimentaţie şi sedentarism). Legătura obezitate-insulinorezistenţă-dz tip 2 (Fig. 5): - 80% din pacienţii cu DZ tip 2 sunt obezi - obezii non-diabetici au hiperinsulinism si o reducere a numărului receptorilor pentru insulină - ţesutul adipos este sursa primară de mediatori ai insulinorezistenţei: adipokinele (hormoni produşi de adipocite) se asociază cu insulinorezistenţa la nivelul ţesutului muscular şi adipos: creşterea rezistinei reducerea adiponectinei (citokina care sensibilizeaza ţesuturile periferice la acţiunea insulinei) dereglarea secreţiei de leptină - creşterea AGL scade sensibilitatea muşchilor scheletici la insulină şi scade utilizarea glucozei în muşchi şi ţesutul adipos (lipotoxicitate). - inflamaţia locală: TNF alfa, produs de adipocitele hipertrofiate şi macrofagele atrase în ţesutul adipos, blochează PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor, cu rol de reducere a insulinoreistenţei) Normalizarea greutăţii corporale previne instalarea /ameliorează DZ!!! 7

8 Ţesut adipos, muscular R la insulină Rezistina OBEZITATE sensibil. ţes muscular şi adipos la insulină alimentaţia excesivă (glucoză, AGL) Adiponectina (acţ. sensibiliz. la Insulină) asociată cu insulinor insulinemia crescută, subreglare a receptorilor de insulină scăderea în greutate ameliorează sau previne diabetul Figura 5. Relaţia obezitate-insulinorezistenţă-dz tip 2 7. COMPLICAŢIILE ACUTE ALE DZ 7.1. COMA CETOACIDOZICĂ 7.2. COMA HIPEROSMOLARĂ 7.3. HIPOGLICEMIA 7.1. COMA CETOACIDOZICĂ = complicaţia acută majoră a DZ tip 1 Cauze: necesită asocierea a 2 condiţii: A. Deficitul ABSOLUT de insulină, care determină: creşterea lipolizei în ţesutul adipos (agravată de creşterea epinefrinei) creşterea nivelului plasmatic al AGL creşterea captării AGL de către ficat creşte disponibilitatea hepatică de AGL (substratul cetogenezei) B. Excesul de glucagon, care determină creşterea transportului AGL din citosol în mitocondrii prin activarea sistemului carnitinic creşte viteza β-oxidaţiei mitocondriale Sistemul carnitinic (Fig. 6): - Asigură transportul AGL activaţi (Acil-COA) la nivel mitocondrial - Este alcătuit din carnitină şi enzimele carnitin-acil-transferaza (CAT) I şi II - Este activat de către glucagon, care determină creşterea concentraţiei hepatice de carnitină - În faza catabolică şi diabetul decompensat CATI este activă Cresterea β-oxidării AGL determină: - formarea în exces de Acetil-CoA - activarea cetogenezei cu formarea corpilor cetonici (Fig. 7) Manifestări (Fig. 8): 1. Acidoză metabolică: acumularea corpilor cetonici: acidul β hidroxibutiric + acetilacetic primară a bicarbonatului 2. Respiraţia Kussmaul: acidoza stimulează centrul respirator hiperventilaţia compensatorie (în vederea secundare a H 2 CO 3 ) 3. Mirosul de acetonă al respiraţiei 4. Simptome digestive (greţuri, vărsături, dureri abdominale stază, distensie gastrică) 5. Hipertrigliceridemie determinată de: - creşterea sintezei hepatice datorită excesului de AGL 8

9 - scăderea metabolismului VLDL datorită reducerii activităţii lipoproteinlipazei (pe fondul deficitului de insulină) Cetogeneza Citozol Spaţiul intermembranar mitocondrial AGL CoASH AcilCoA acilcarnitină CAT I AcilCoA + CARNITINĂ acilcarnitină CAT II acilcoa acetilcoa CETONE membrana externă membrana internă Figura 6. Sistemul carnitinic. 6. Hiponatremia determinată de: - pierderea de Na prin urină (diureza osmotică) - mecanismul diluţional (datorită atragerii apei din celule datorită osmolarităţii crescute a lichidului extracelular) 7. Hipopotasemia - potasiul se pierde prin urină (diureză osmotică) şi datorită activării SRAA (secundar hipovolemiei); dar datorită acidozei, aceste pierderi sunt mascate de ieşirea K din celule prin inhibarea ATP-azei Na/K dependente - apare după începerea terapiei cu insulină şi a tratamentului acidozei, datorită intrării potasiului în celulă -!!! Necesită administrare de K (Risc de ARITMII!!!) 8. Depleţie de fosfaţi 9. Hiperamilazemie (amilaza salivară) 10. Leucocitoză 11. Cetonemie si cetonurie 12. Azotemie prerenală - depleţiile severe de volum se însoţeste de cresterea nivelului seric al ureei, creatininei, acidului uric datorită reducerii FG (insuficienţă renală acută prin mecanism prerenal) - modificarea este moderată si reversibilă 13. Slăbiciune musculară datorită: - degradării proteinelor musculare - pierderilor hidro-electrolitice Depleţia volemică determină eliberarea hormonilor de contrareglare, agravând hiperglicemia COMA HIPEROSMOLARĂ = complicaţia acută majoră a DZ tip 2 (Fig. 9) Cauze: 1. Deshidratare severă prin diureză osmotică 2. Lipsa compensării pierderilor urinare prin ingestie adecvată de lichide la diabeticii în vârstă (pe fond de: stres, infecţii, administrarea de diuretice sau steroizi, perfuzii cu soluţii hipertone) 9

10 Lipoliza ţesutului adipos AGL deficit de insulină exces de epinefrină sistemul carnitinic Betaoxidare intramitocondrială acetilcoa acetonă decarboxilare acid acetilacetic reducere acid betahidroxibutiric Figura 7. Cetogeneza diabetică Caracteristici: - Mortalitate crescută (vârstă mai avansată, boli severe asociate) - Hiperglicemia şi deshidratarea survin târziu, dar sunt grave - NU apare cetogeneză (eventual cetonurie de foame) - poate apare acidoză metabolică medie (prin acidoză lactică sau retenţie de acizi organici) lipolizei în ţesutul adipos Deficit de insulină Exces de glucagon captării glucozei gluconeogenezei hepatice glicogenolizei hepatice AG TG VLDL corpi cetonici g, v, halenă acidoză metabolică Hglicemie glicozuri e Hosmolaritate 340 mosm/l Hventilaţie (resp. Kussmaul) captării AA în muşchi, scindarea proteinelor poliurie (apă, Na, K) Figura 8. Tulburările din coma cetoacidozică DV pierdere de masă musculară Tratament: insulină, repleţie cu apă, Na, K azotemie prerenală deshidratare celulară senzaţie de sete polidipsie în greutate 7.3. HIPOGLICEMIA Definiţie: Scăderea glicemiei < 60 mg% (! este gravă prin leziunile SNC) Cauze La pacienţii diabetici este: complicaţia tratamentului parenteral cu INSULINĂ -!!! frecventă în DZ tip 1 complicaţia tratamentului oral cu derivaţi de sulfoniluree în DZ tip 2 10

11 inf. intercurente stres md: steroizi, diuretice DZ tip 2 insulinemiei NU se activează sistemul carnitinic NU CETOGENEZĂ ± ACIDOZĂ METAB MEDIE cetonurie de foame acidoză lactică retenţie de acizi organici Hglicemie: mg% glicozurie diureză osmotică poliurie DV Hosmolaritate perf renale azotemie prerenală lipsa ingestiei coresp de lichide Figura 9. Coma hiperosmolară Consecinţele hipoglicemiilor (Fig. 10): - tulb. funcţionale şi leziuni celulare proporţionale cu gradul, durata şi viteza instalării hipoglicemiei: - acută: eliberarea de catecolamine (semne de avertizare): tahicardie, tremurături, traspiraţii, anxietate, foame imperioasă - cronică: disfuncţia SNC: cefalee, iritabilitate, tulburări vizuale - semne de hipoglicemie nocturnă: transpiraţii nocturne, cefalee matinală, dificultăţi de trezire Administrarea excesivă de INSULINĂ, md hglic, efort fizic hglicemia CATECOLAMINE semne de avertizare, tulburări vegetative -tahicardie -tremurături -transpiraţii -anxietate -slăbiciune, leşin -foame imperioasă disfuncţia SNC (neuroglicopenie) cefalee confuzie, iritabilitate, comportament ebrios tulburări vizuale incoordonare motorie convulsii epileptiforme comă hglicemia nocturnă transpiraţii nocturne coşmaruri dificultăţi de trezire cefalee matinală astenie respiraţie zgomotoasă NU în caz de neuropatie vegetativă, betablocante leziuni cerebrale ireversibile Tratament: iv GLUCOZĂ, im GLUCAGON Figura 10. Consecinţele hipoglicemiei Semnele de avertizare dispar la pacienţii cu neuropatie vegetativă sau la cei cărora li se administrează betablocante. Perioadele repetate de hipoglicemie reduc reacţia SN autonom răspuns întârziat la hipoglicemii importante. 8. COMPLICAŢIILE CRONICE ALE DZ Au cea mai mare incidenţă şi cresc morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor diabetici. Diabetul zaharat este principala cauză de apariţie a insuficienţei renale cronice (IRC), principala cauză de amputaţii si de orbire. 11

12 Clasificare: 8.1. COMPLICAŢIILE MICROVASCULARE Retinopatia diabetică Nefropatia diabetică 8.2. COMPLICAŢII MACROVASCULARE Boala coronariană Boala vasculară cerebrală Boala vasculară periferică HTA 8.3. NEUROPATIA DIABETICĂ 8.4. ULCERUL PICIORULUI 8.5. INFECŢII RECURENTE 8.1. COMPLICAŢIILE MICROVASCULARE afectează capilarele. Hiperglicemia cronică determină activarea a 4 căi metabolice responsabile de apariţia complicaţiilor microvasculare: a) GLICOZILAREA PROTEINELOR - principalul factor responsabil de complicaţiile cornice microvasculare!!! - constă în legarea glucozei, ireversibil si proporţional cu concentraţia sanguină, de proteinele sanguine şi tisulare produşi finali de glicozilare avansată (AGE = advanced glycation endproducts) (Fig. 11), ce NU pot fi eliminaţi acumulare la nivel: ocular, renal, membrane vasculare - procesul este responsabil de formarea: Hb glicozilate A1c: Hiperglicemia determină glicozilarea hemoglobinei cu formarea hemoglobinei glicozilate. Aceasta este indicatorul controlului pe termen lung al glicemiei în DZ, având în vedere durata de viaţă a eritrocitelor de 120 de zile. fructozaminei: proteinele glicozilate; măsoară glicemia în cele 2-3 săptămâni anterioare determinării - AGE: - se leagă de receptori de la nivelul membranelor bazale, favorizând depunerea de colagen, mecanism ce contribuie la apariţia glomerulosclerozei - se depozitează continuu în pereţii vasculari şi modifică proteinele matricei extracelulare îngroşarea peretelui vascular, rigiditate vasculară şi creşterea permeabilităţii membranei bazale glomerulare pentru albumine - determină reducerea sintezei de NO şi favorizează sinteza de specii reactive ale oxigenului - favorizează remodelarea vasculară prin activarea unor factori de creştere: TGF (transforming growth factor) şi CTGF (connective tissue growth factor) b) ACTIVAREA CĂII POLIOL Hiperglicemia favorizează transformarea glucozei în sorbitol (Fig. 12) în celulele nervoase şi endoteliale. Aldolreductaza are, în condiţiile unei glicemii normale, o afinitate redusă pentru glucoză. În condiţii de hiperglicemie, converteşte glucoza în sorbitol, având NADPH-ul drept cofactor. Sorbitolul: se acumulează intracelular, determinând: - mioinozitolului celular - activităţii ATPazei Na/K - vitezei conducerii nervoase se pote transforma în fructoză 12

13 NADPH este, în mod normal, utilizat pentru a regenera glutationul redus (scavanger pentru speciile reactive ale oxigenului). Consumul NADPH în calea poliol exacerbează stresul oxidativ intracelular. glucoza -NH 2 (P) Bază SCHIFF produs AMADORI produşi finali de glicozilare avansată (AGE) factori de creştere: TGF β depunere de colagen glomeruloscleroză Legaţi de: mb (receptori membranari) P plasm LDL recept ai macrofagelor Figura 11. Glicozilarea proteinelor glucoza aldolreductaza La nivelul celulelor: nervoase VCN endoteliale disfuncţie endotelială sorbitol fructoză acumularea intracelulară mioinozitolului celular activităţii ATPazei Na/K conducerii nervoase Figura 12. Calea poliol c) Activarea PROTEINKINAZEI C Hiperglicemia stimulează glicoliza, cu creşterea producţiei de gliceraldehidă-3-fosfat, care se transformă în diacilglicerol. Acesta din urmă activează numeroase izoforme ale proteinkinazei C, prezente la nivelul celulor vasculare, retiniene, glomerulare. Consecinţele sunt: - alterarea fluxului sanguin datorită reducerii producţiei de oxid nitric - îngroşarea matricei extracelulare d) Stimularea căii hexozaminei, cu sinteza de N-acetilglucozamine, ce stimulează sinteza TGF alfa (factor de creştere) şi PAI-1 (inhibitorul activatorului plasminogenului), favorizând leziunile microvasculare RETINOPATIA DIABETICĂ = principala cauză de orbire = evoluează în 2 etape: 13

14 a) Retinopatie NEPROLIFERATIVĂ (prezentă în DZ tip 1 si 2), caracterizată prin: Microanevrisme = puncte roşu închis în vecinătatea capilarelor retiniene Exudate tari = creşterea permeabilităţii capilarelor depozitare de lipide (+ edem macular) principala cauză de scădere a acuităţii vizuale în DZ tip II (pete galbene strălucitoare) Hemoragii retiniene Exudate moi = pete albicioase cu aspect de vată ; apar datorită ocluziei capilarelor şi arteriolelor Dilatarea venelor retiniene Retinopatie de fond: microanevrisme, hemoragii mici în capilarele retiniene, fără afectarea acuităţii vizuale Stadiul preproliferativ: exudate, hemoragii retiniene, dilatarea vaselor retiniene b) Retinopatie PROLIFERATIVĂ (! caracteristică DZ tip 1) Ischemia retiniană creşte eliberarea factorilor de crestere capilare de neoformaţie fragile responsabile de: Hemoragii în corpul vitros Dezlipirea de retină NEFROPATIA DIABETICĂ = cauză majoră de insuficienţă renală cronică (IRC), dializă, transplant renal Patogeneză: Apare o afectare glomerulară progresivă cu: 1. Creşterea permeabilităţii membranei bazale (mb) glomerulare în urma depunerii AGE creşterea FG = hiperfiltrarea proteinelor serice (cu vasodilataţia arteriolei aferente şi eferente, hipertensiune intraglomerulară, hipertrofie sistemică) Cauze: Hiperglicemia, AGE Vasodilataţia arteriolară mediată de glucagon şi STH AA în glomerulii intacţi 2. Îngrosarea mb glomerulare, blocarea circulaţiei glomerulare, glomeruloscleroză difuză±scleroză nodulară (nodulii Kimmelstiel-Wilson) -prin depozitarea colagenului la nivelul membranei bazale, mezangial, arteriolelor aferentă şi eferentă -RFG=N 3. Microalbuminurie; RFG scade 4. Proteinurie manifestă: selectivă/ neselectivă 5. IRC 8.2. COMPLICAŢIILE MACROVASCULARE afectează vasele mari BOALA CORONARIANĂ + creşterea incidenţei infarctului miocardic, determinate de: A) Ateroscleroza (ATS) accelerată, precoce, afectând ambele sexe, favorizată de: prezenţa DZ (factor de risc al ATS), potenţează acţiunea altor factori de risc asocierea cu HTA prezenţa sindromului metabolic 14

15 o stare procoagulantă (favorizată de creşterea agregării plachetare, glicozilarea factorilor V-VIII şi fibrinogenului, creşterea inhibitorului activatorului plasminogenului: PAI-1), cu creşterea vâscozităţii sanguine (Fig. 13) hiperlipoproteinemia secundară din DZ efectele lezionale vasculare ale hiperinsulinismului şi insulinorezistenţei (vezi fiziopatologia HTA) activarea proteinkinazei C LDL HDL VLDL Hlipemia cr HTA insulinor insulina Hglicemia glicozilare ATEROSCLEROZA colagen LDL agregării plachetare stare procoagulantă: glicozilarea factorilor V-VIII, fibrinogenului, PAI-1 precoce, ambele sexe DZ: potenţează acţiunea altor factori de risc Figura 13. Ateroscleroza accelerată la diabetici B) Alterarea metabolismului lipoproteinelor (HLP secundară) caracteristică DZ tip 1 şi 2 (vezi şi fiziopatologia metabolismului lipoproteinelor): - Creşterea VLDL (hipertrigliceridemie) prin: creşterea sintezei hepatice prin creşterea fluxului de AGL din ţesutul adipos în ficat secundar LIPOLIZEI scăderea degradării periferice prin scăderea activităţii lipoproteinlipazei (normal, activată de insulină) -Creşterea LDL (hipercolesterolemie) prin: creşterea producţiei de particule LDL mici şi dense, aterogene scăderea activităţii LDL-receptorilor datorită deficitului de insulină -Reducerea HDL -Modificări structurale ale LP: Oxidarea LDL Glicozilarea de către AGE BOALA VASCULARĂ CEREBRALĂ + creşterea incidenţei accidentelor vasculare cerebrale (cu prognostic rezervat) BOALA VASCULARĂ PERIFERICĂ + CLAUDICAŢIE INTERMITENTĂ GANGRENĂ HTA (prezentă atât în DZ tip 1 cât si în DZ tip 2) - în DZ tip 1: HTA apare după instalarea nefropatiei Cauză: Scăderea FG alterarea excreţiei apei si Na + retenţie hidro-salină cu HTA de volum si inhibiţia sistemului RAA -în DZ tip 2: HTA apare înaintea instalării nefropatiei 15

16 Asocierea: insulinorezistenţa + hiperinsulinismul compensator joacă un rol central în apariţia HTA NEUROPATIA DIABETICA = cea mai frecventă complicaţie cronică Clasificare: - Subclinică (asimptomatică) = scăderea vitezei de conducere nervoasă (VCN) - Clinică (simptomatică) cu 3 forme: POLINEUROPATIA SIMETRICĂ, DISTALĂ (tulburări predominant senzitive) NEUROPATIA VEGETATIVĂ MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPLĂ (tulburări motorii) Mecanismele de producere: - acumularea sorbitolului cu: edem celular scăderea mioinozitolului - lezarea celulelor Schwann şi neuronilor ( VCN) POLINEUROPATIA SIMETRICĂ, DISTALĂ - Cea mai frecventă formă clinică - Rolul major în patogenie: Activarea căii poliol cu scăderea VCN Afectarea microcirculaţiei (vasa vassorum) Glicozilarea proteinelor neuronale de către AGE - Leziunile nervilor somatici periferici: Demielinizarea axonală Îngroşarea localizată - Caracteristici: Afectare SIMETRICĂ a extermităţilor inferioare si superioare favorizând apariţia ulcerului piciorului Predominant SENZITIVĂ cu scăderea precoce a sensibilităţii VIBRATORII Debut la nivel DISTAL cu evoluţie centripetă (în şosetă sau mănuşă ) - Clinic: pierderea bilaterală, simetrică a sensibilităţii parestezii, furnicături, dureri tip arsură NEUROPATIA VEGETATIVĂ Însoţeşte neuropatia diabetică, fiind frecventă în DZ 1 - Afectează mai ales: Sistemul cardiovascular: hipotensiune ortostatică, tahicardie Aparatul genitourinar : - Disfuncţie sexuală/impotenţă - Vezică neurogenă/incontinenţă/infecţii urinare Sistemul digestiv: - Disfagie - Evacuare gastrică întârziată = gastropareză - Constipaţie, diaree Anhidroza extremităţilor inferioare MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPLĂ (tulburări motorii) (rară, DZ tip 2) - Rolul major în patogenie: afectarea microcirculaţiei ocluzii vasculare ISCHEMIE localizată - Caracteristici: Afectare asimetrică a nervilor cranieni si periferici 16

17 - nervii cranieni: perechea III cefalee unilaterală, ptoză palpebrală - nervii periferici: cubital, median durerea acută declanşată de compresiune Predominant MOTORIE UNICĂ sau MULTIPLĂ Deficit motor brusc, dureros, durată limitată 8.4. Ulcerul piciorului (Fig.14) - complicaţie de temut deoarece duce adesea la AMPUTAŢII micro macro ischemie polineuropatie simetrică distală Ulcerul piciorului Vindecarea defectuasă a plăgii Infecţii (ischemie, tulburări trofice) AMPUTAŢII Figura 14. Ulcerul piciorului la pacienţii diabetici: cauze si consecinţe Cauze: - polineuropatia simetrică distală - micro- si macroangiopatie ischemie - infecţii insuficienţă vasculară, tulburări trofice Consecinţe: - vindecarea defectuoasă a plăgilor - amputaţii 8.5. COMPLICAŢIILE INFECŢIOASE Factori favorizanţi (Fig. 15): - disfuncţia neutrofilelor, limfocitelor şi monocitelor legată de nivelul glicemiei - complicaţiile cronice: micro- şi macroangiopatia, neuropatia Consecinţe: - creşterea eliberării hormonilor de contrareglare creşterea necesarului de insulină Tipuri de infecţii: -Banale: pneumonii, pielonefrite, tuberculoză, infecţii ale ţesuturilor moi ale extremităţilor, infecţii candidozice persistente -Neobişnuite: micoze ale sinusurilor, papilita necrozantă, otita externă malignă. Pielonefrita şi infecţiile urinare joase sunt favorizate la diabetici de: - vezica neurogenă (datorată neuropatiei vegetative) - modificările nefrosclerotice 17

18 - hiperglicemia şi glicozuria: influenţează creşterea microorganismelor şi accentuează severitatea infecţiilor III. Hipoglicemii Definiţie: vezi 7.3. Hipoglicemia (la Complicaţiile acute ale diabetului) Consecinţele hipoglicemiilor (Fig. 10) Clasificarea etiopatogenică a hipoglicemiilor: 1. Hipoglicemii postprandiale: = tulburări datorate eliberării excesive de insulină după ingestia de alimente din: Hiperinsulinismul alimentar (cea mai frecventă cauză la adulţi) - cauze: gastrectomia, piloroplastia, vagotomia - ingestia alimentelor evacuarea rapidă a conţinutului gastric absorbţia masivă de glucoză eliberarea excesivă de insulină Intoleranţa EREDITARĂ la fructoză (cea mai frecventă cauză la copii) - inhibarea fructoză-1-fosfat aldolazei determină acumularea de fructozo-1 fosfat în ţesuturi, producând: - leziuni hepatice şi renale - inhibarea unor enzime hipoglicemie, fructozurie şi blocarea neoglucogenezei - activarea adenozindeaminazei hiperuricemie imunităţii celulare chemotactismului şi fagocitozei fluxului sanguin INFECŢII Banale: Candida Parodontite Cistită Pielonefrite Pneumonii Abcese Tuberculoză cresc eliberrea h. de contraregl cresc necesarul de insulină Neobişnuite: Micoze ale sinusurilor Papilita necrozantă Otita externă malignă Figura 15. Infecţiile la pacienţii diabetici. 2. Hipoglicemii a jeun: = tulburari determinate de: 2.1. Scăderea producţiei hepatice de glucoză: poate apare prin următoarele mecanisme: a. Deficitul hormonilor de contrareglare din: - insuficienţa hipofizară (scăderea STH) - boala Addison (scăderea cortizolului) scade glicogenoliza şi neoglucogeneza b. Afecţiuni hepatice grave (hepatite cr. active, ciroze) neoglucogeneza, deficit de inactivare a insulinei c. Alcoolismul cronic - creşterea raportului NADH/NAD cu alterarea neoglucogenezei - epuizarea depozitelor de glicogen hepatic d. Malnutriţia severă - scăderea masei musculare deficit de ALA, precursor al neoglucogenezei 18

19 2.2. Utilizarea crescută a glucozei la nivel tisular apare în: a. Hiperinsulinismul din: insulinom, tumori extrapancreatice care eliberează substanţe insulin-like b. Deficienţa sistemului carnitinic cu imposibilitatea folosirii AGL ca substrat energetic determină utilizarea excesivă a glucozei c. Efortul fizic intens d. Stări septice 3. Hipoglicemiile la pacienţii diabetici (vezi 7.3). Tabelul 1. Diferenţe între diabetul zaharat de tip 1 şi 2 DZ tip 1 DZ tip 2 Prevalenţă <10% 90% Vârsta (ani) <30 (vârf: 5-7 an pubertate) >40 Mecanism apariţie de distrugerea celulelor betapancreatice prin mecanism imun insulino-rezistenţa periferice tesuturilor Componenta genetică Anticorpi HLA-DR, HLA-DQ anti-celule insulare anti-insulină anti-decarboxilaza acidului glutamic + alte manifestări autoimune mai importantă, defect poligenic ± autoanticorpi împotriva receptorilor insulinici Factori de mediu infecţii virale, factori alimentari dietă, obezitate, sedentarism Secreţia de insulină deficit absolut deficit relativ/normo/ hiperinsulinism Clinic debut clinic acut, cu simptomatologia clasică, precedat de un stadiu preclinic = 5-7 ani, caracterizat prin DISTRUCŢIA PROGRESIVĂ A CELULELOR - PANCREATICE Greutate corporală N/ N/ debut clinic progresiv, simptomatologia clasică rară Complicaţia acută cetoacidoza diabetică coma hiperosmolară majoră Cetoacidoza obişnuită, deces rară Tratament Tratament cu INSULINĂ = obligatoriu toată viaţa! regim alimentar ± medicaţie antidiabetică orală 19