ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΤΣΑΝΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΜΑΡΙΑΣ ΧΗΜΙΚΟΥ Αντιδράσεις του διμερούς της ινδανδιονοκετένης με πυρηνόφιλα ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ ΤΣΑΝΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΜΑΡΙΑΣ ΧΗΜΙΚΟΥ Αντιδράσεις του διμερούς της ινδανδιονοκετένης με πυρηνόφιλα ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1) Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ε. ΜΑΛΑΜΙΔΟΥ-ΞΕΝΙΚΑΚΗ Επιβλέπουσα καθηγήτρια 2) Αναπληρωτής Καθηγητής Σ. ΣΠΥΡΟΥΔΗΣ Μέλος συμβουλευτικής επιτροπής 3) Επίκουρος Καθηγητής Α. ΚΟΥΜΠΗΣ Μέλος συμβουλευτικής επιτροπής ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2007

Στους δασκάλους μου

Πρόλογος Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η δραστικότητα του διμερούς της ινδανδιονοκετένης με πυρηνόφιλα αντιδραστήρια. Για τη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν αρωματικές και μη αρωματικές πρωτοταγείς, καθώς και δευτεροταγείς αμίνες. Επίσης μελετήθηκαν οι αντιδράσεις του διμερούς με νερό και αλκοόλες. Η πειραματική εργασία πραγματοποιήθηκε στο Εργαστήριο Οργανικής Χημείας του Τμήματος Χημείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης κατά το ακαδημαϊκό έτος 2005-2006. Από τα βάθη της καρδιάς μου θα ήθελα να ευχαριστήσω την επιβλέπουσα της διπλωματικής εργασίας, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια κ. Μαλαμίδου-Ξενικάκη Ελισάβετ για την άριστη συνεργασία, τη συνεχή της στήριξη και βοήθεια καθώς και για τις γνώσεις που μου πρόσφερε απλόχερα. Επίσης, την ευχαριστώ για την καθοδήγησή της, τις πολύτιμες παρατηρήσεις και διορθώσεις όσον αφορά τη συγγραφή του κειμένου. Θα ήθελα να εκφράσω τις πολύ θερμές μου ευχαριστίες στον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Σπυρούδη Σπύρο για τις γνώσεις και την αισιοδοξία που μου μετέδιδε σε όλη τη διάρκεια της συνεργασίας μας, καθώς επίσης για την πολύτιμη βοήθειά του στη συγγραφή του κειμένου. Ευχαριστώ τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Κουμπή Αλέξανδρο για την πολύ ουσιαστική μελέτη του κειμένου της διπλωματικής εργασίας, τις εύστοχες παρατηρήσεις και διορθώσεις του. Θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου στον Καθηγητή κ. Krautscheid arald του Ινστιτούτου Ανόργανης Χημείας του Πανεπιστημίου της Λειψίας για τον προσδιορισμό της κρυσταλλικής δομής των ενώσεων με ακτίνες Χ. Ευχαριστώ θερμά τον Καθηγητή κ. Γιάννη Αθανάσιο και τη Διδάκτορα κ. Σαρλή Βασιλική του Ινστιτούτου Οργανικής Χημείας του Πανεπιστημίου της Λειψίας για τη συνεργασία και τη λήψη όλων των φασμάτων μάζας των ενώσεων. Ευχαριστώ επίσης όλα τα μέλη Δ.Ε.Π. και το προσωπικό του Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας του Τμήματος Χημείας του Α.Π.Θ. Ευχαριστώ τα μέλη Ε.Δ.Τ.Π. και ειδικά τον κ. Παπαδόπουλο Παρασκευά για τη λήψη των στοιχειακών αναλύσεων των ενώσεων. Πολλές ευχαριστίες θέλω να εκφράσω στους Υποψήφιους Διδάκτορες Βάρβογλη Αναστασία, Γκίζη Πέτρο, Μάσεν Ζωή και Σταθάκη Χρήστο για την πολύτιμη βοήθεια τους. Επίσης, ευχαριστώ τους Μεταπτυχιακούς Φοιτητές Κωτούλα

Στέφανο, Νεοχωρίτη Κωνσταντίνο και Χατζημιμίκου Δήμητρα. Ιδιαίτερα, θα ήθελα να ευχαριστήσω τη Μεταπτυχιακή Φοιτήτρια Καζαντζή Γεωργία που μοιραστήκαμε τον εργαστηριακό πάγκο, καθώς και τις πολλές όμορφες στιγμές, τη γλυκιά αγωνία και τις συγκινήσεις που μας προσέφερε η ερευνητική μας ενασχόληση. Θεσσαλονίκη, 28.02.2007 Τσανακοπούλου Μαρία

Περιεχόμενα 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1 1.1. Κετένες 1 1.1.1. α-οξο- και α,α -διοξοκετένες 3 1.1.2. Διμερή κετενών 12 1.1.3. Ινδανδιονοκετένη 19 1.2. 1,2-Οξετανόνες 23 1.2.1. Αλκυλιδενο-1,2-οξετανόνες 27 2. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ 32 3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ 34 3.1. Αντιδράσεις του διμερούς της ινδανδιονοκετένης με πυρηνόφιλα 34 3.1.1. Αντιδράσεις με αμίνες 34 3.1.2. Αντιδράσεις με νερό και αλκοόλες 51 4. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 63 4.1. Αντιδράσεις με πρωτοταγείς αρωματικές αμίνες 64 4.2. Αντιδράσεις με πρωτοταγείς λιπαρωματικές αμίνες 72 4.3. Αντιδράσεις με δευτεροταγείς αμίνες 76 4.4. Αντιδράσεις με νερό 82 4.5. Αντιδράσεις με αλκοόλες 85 5. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 88 6. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 91 7. SUMMARY 93

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.1. Κετένες Οι κετένες παρουσιάζουν πολύ μεγάλο ενδιαφέρον ως τάξη ενώσεων, καθώς μπορούν να παρασκευαστούν με πολλούς τρόπους, έχουν μεγάλη χημική δραστικότητα και από τις αντιδράσεις τους μπορεί να προκύψει ένα μεγάλο φάσμα χρήσιμων προϊόντων. Η διφαινυλοκετένη (2) είναι η πρώτη κετένη που παρασκευάστηκε και ταυτοποιήθηκε το 1905 από τον ermann Staudinger. 2 Η κετένη 2 προέκυψε από την αντίδραση του 2-χλωρο-διφαινυλο-ακετυλοχλωριδίου (1) με ψευδάργυρο (σχήμα 1). Ph Cl Ph Zn Ph C Cl Ph 1 2 Σχήμα 1 Η κετένη (3) που είναι επιβλαβές και δηλητηριώδες αέριο, παρασκευάστηκε για πρώτη φορά από τον Wilsmore το 1907 με πυρόλυση του οξικού ανυδρίτη παρουσία θερμού σύρματος λευκοχρύσου 3 (σχήμα 2). (C 3 C) 2 Pt 500-510 o C C 2 3 C + C 3 C Σχήμα 2 Στις πιο συνήθεις μεθόδους παρασκευής κετενών περιλαμβάνονται η πυρόλυση των καρβοξυλικών οξέων και των ανυδριτών τους. Επίσης, πολλές μέθοδοι χρησιμοποιούν ως πρώτες ύλες ακυλαλογονίδια, ακυλεστέρες, α-αλογονωμένα καρβοξυλικά οξέα και διαζωκετόνες. 1 Από τις μεθόδους αυτές, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η μετάθεση Wolff που δίνεται στο σχήμα 3. Στη συνθετική αυτή πορεία η διαζωκετόνη 4 μετατρέπεται θερμικά, καταλυτικά ή φωτοχημικά στο οξοκαρβένιο 5, το οποίο με μετάθεση παρέχει την κετένη 6. 1 R R 1 R R 1 R 1 C 2 R 4 5 6 Σχήμα 3 1

Οι κετένες παρουσιάζουν μεγάλη χημική δραστικότητα. Ειδικότερα, οξειδώνονται, ανάγονται, δίνουν φωτοχημικές και θερμολυτικές αντιδράσεις, υφίστανται πυρηνόφιλες και ηλεκτρονιόφιλες προσθήκες. Μεγάλης σημασίας είναι η δραστικότητά τους σε αντιδράσεις [2+2] κυκλοπροσθήκης που έχουν ως αποτέλεσμα το σχηματισμό τετραμελών δακτυλίων. Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά τους είναι ότι εύκολα διμερίζονται και ότι εμφανίζουν υψηλή στερεοεκλεκτικότητα σε πολλές από τις αντιδράσεις τους. 1 Οι μοναδικές ιδιότητες των κετενών οφείλονται στη δομή τους. Όπως έχει προκύψει από υπολογισμούς, το υψηλότερης ενέργειας κατειλημμένο μοριακό τροχιακό (ΗΟΜΟ) είναι κάθετο στο επίπεδο της κετένης, ενώ το χαμηλότερης ενέργειας μη κατειλημμένο μοριακό τροχιακό (LUM) βρίσκεται στο επίπεδο της κετένης (εικόνα 1). Όπως προκύπτει, η κετένη εμφανίζεται να έχει πλεόνασμα αρνητικού φορτίου στο οξυγόνο και στον C 2 και θετικό φορτίο στον C 1, δηλαδή τον άνθρακα του καρβονυλίου της. Ως εκ τούτου, τα ηλεκτρονιόφιλα αντιδραστήρια αναμένεται να προσβάλουν τον C 2 κάθετα στο επίπεδο της κετένης, ενώ τα πυρηνόφιλα τον C 1 στο επίπεδο της κετένης. 1 M LUM Εικόνα 1 Μία χαρακτηριστική αντίδραση των κετενών είναι η αντίδραση με πυρηνόφιλα του αζώτου και ειδικότερα με αμίνες. Η πυρηνόφιλη προσβολή συμβαίνει στον άνθρακα του καρβονυλίου, στο επίπεδο της κετένης. Στο σχήμα 4 δίνεται η αντίδραση της διφαινυλοκετένης (2) με αμίνες σε υδατικό διάλυμα. 4 Οι αμίνες είναι πολύ πιο δραστικές από το νερό, με αποτέλεσμα να λαμβάνεται αποκλειστικά το προϊόν προσβολής της αμίνης στην κετένη, παρόλο που το νερό, ως διαλύτης, βρίσκεται σε πολύ μεγαλύτερη αναλογία. Ph Ph C 2 R 2 2 Ph Ph 7 R Σχήμα 4 2

1.1.1. α-οξο- και α,α -διοξοκετένες Η πρώτη α-οξοκετένη παρασκευάστηκε το 1909 από τον Staudinger. 5 Όπως φαίνεται στο σχήμα 5, η αιθοξυκαρβονυλο(αιθυλο)κετένη (9) προέκυψε από το α- βρωμο-ακυλοχλωρίδιο 8 με επίδραση ψευδαργύρου σε αιθερικό διάλυμα και ήταν σταθερή στους -80 ο C. Οι α-οξοκετένες 6 Et Et Zn Br C αιθέρας Et Cl Et 8 9 Σχήμα 5 είναι συνήθως πολύ δραστικά μόρια, τα οποία συχνά δεν μπορούν να απομονωθούν ή να παρατηρηθούν υπό τις συνήθεις συνθήκες αντίδρασης. Σε πολλές περιπτώσεις έχουν ανιχνευτεί με φασματοσκοπία IR χαμηλής θερμοκρασίας σε ατμόσφαιρα αργού. Παρόλ αυτά, υπάρχουν παραδείγματα α-οξοκετενών που μπορούν να σταθεροποιηθούν για στερεοχημικούς ή ηλεκτρονικούς λόγους. Ιδιαίτερα οι κετένες των παραγώγων των καρβοξυλικών οξέων είναι γνωστές ως εξαιρετικά σταθερές. Έτσι, η δι(αιθοξυκαρβονυλο)κετένη (10), οι αλκοξυκαρβονυλο(tertβουτυλο)κετένες 11 και τα χλωρίδια των οξέων 12 είναι ενώσεις που μπορούν να αποσταχθούν (σχήμα 6). Επιπροσθέτως, οι φθοριωμένες ενώσεις 13, 14 είναι αξιοσημείωτες ως μοναδικά παραδείγματα σταθερών και απομονώσιμων α-οξοκετενών που δεν είναι ούτε παράγωγα καρβοξυλικών οξέων ούτε στερεοχημικά παρεμποδισμένες. EtC EtC C RC t-bu C R ClC C 10 11 R = Et, 12 R = Ph, PhC 2, PhC 2 C 2 F 5 C 2 C F 3 C 13 F S (CF 3 ) 2 C (CF 3 ) 2 C F 14 C Σχήμα 6 Η ογκώδης tert-βούτυλο ομάδα συμβάλλει στη σταθεροποίηση των κετενικών ομάδων λόγω στερεοχημικών φαινομένων. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία των α- 3

οξοκετενών αυτού του τύπου, 6,7 έχουν παρασκευαστεί μόνο έξι α-οξο- και α,α διοξοκετένες που μπορούν να παραληφθούν ως καθαρές ενώσεις: Η tert-βουτυλοπιβαλοϋλοκετένη (15) και το κυκλικό της ανάλογο 16, η βενζοϋλο-tert-βουτυλοκετένη (17), η διπιβαλοϋλοκετένη (18) και το διμερές της 2-[3,3-διμεθυλο-2-οξο-1- (οξομεθυλενο)-βουτυλο]-2,6-δι-tert-βουτυλο-5-πιβαλοϋλο-1,3-διοξινο-4(2η)-όνη (19). Επίσης, απομονώσιμη είναι και η μεθοξυκαρβονυλο-πιβαλοϋλοκετένη (20), η οποία σταθεροποιείται ηλεκτρονικά από το εστερικό τμήμα και στερεοχημικά από την tertβούτυλο ομάδα (σχήμα 7). t-bu C t-bu t-bu C C Bu-t Ph Bu-t 15 16 17 t-bu C Bu-t t-bu t-bu C t-bu Bu-t C Bu-t 18 19 20 Σχήμα 7 Μεταξύ των σημαντικότερων μεθόδων σχηματισμού των α-οξοκετενών 6 περιλαμβάνονται η θερμόλυση ή φωτόλυση των 2-διαζω-1,3-δικαρβονυλικών ενώσεων και των 1,3-διοξινονών, καθώς και η θερμόλυση των φουρανο-2,3-διονών, των β- κετοεστέρων και των χλωριδίων οξέων (σχήμα 8). Στις αντιδράσεις αυτές, οι κετένες παρασκευάζονται in situ και παγιδεύονται αμέσως, συνήθως με πυρηνόφιλα ή με αντιδράσεις [4+2] κυκλοπροσθήκης. Χρήσιμες μέθοδοι για την απομόνωση και μελέτη των ασταθών α-οξοκετενών είναι η flash vacuum pyrolysis (FVP) και η matrix photolysis. R 2 R Δ ή hv - 2 R C Δ ή hv -R 2 C= R R R R R R Δ -C R Σχήμα 8 Δ -R R R R 4

Οι 2-διαζω-1,3-δικετόνες είναι κατάλληλες πρόδρομες ενώσεις για το σχηματισμό α-οξοκετενών μέσω θερμικής, φωτολυτικής ή καταλυτικής απόσπασης Ν 2, η οποία ακολουθείται από μετάθεση Wolff. 8 Η θερμική μέθοδος δε χρησιμοποιείται συχνά για σχηματισμό και απομόνωση κετενών γιατί, εκτός λίγων εξαιρέσεων, η σχηματιζόμενη κετένη αντιδρά με την εναπομένουσα διαζωκετόνη. Η φωτοχημική παραλλαγή της μετάθεσης Wolff, προτάθηκε από τον orner και είναι αρκετά καλή μέθοδος για το σχηματισμό κετενών, όχι όμως και για την απομόνωσή τους, λόγω της πιθανής αποσύνθεσης αυτών με παρατεταμένη φωτόλυση. Η χρήση των μεταλλικών ιόντων ως καταλυτών μειώνει τη θερμοκρασία διάσπασης της διαζωένωσης, όμως σε μερικές περιπτώσεις οδηγεί σε σταθεροποίηση, λόγω συμπλοκοποίησης των ενδιάμεσα σχηματιζόμενων καρβενίων, με αποτέλεσμα να παρακωλύεται η μετάθεση Wolff. Η φορμυλοκετένη (22) έχει σχηματιστεί με φωτοχημική μετάθεση Wolff της διαζωαλδεΰδης 21 στη θερμοκρασία των 10 Κ και σε ατμόσφαιρα αργού (σχήμα 9). Στο φάσμα IR παρατηρήθηκαν δύο απορροφήσεις, 2145 και 2142 cm -1, γεγονός που αποδίδεται στην ύπαρξη δύο αλληλομετατρεπόμενων syn και anti δομών της κετένης. 1 hv 2 C C + 21 22-syn 22-anti (2145 cm -1 ) (2142 cm -1 ) Σχήμα 9 Με φωτόλυση στα 248 nm του διαζω-παραγώγου του οξέος του ldrum (23) προέκυψε η α-οξοκετένη 24, η οποία παρέχει τον εστέρα 25 παρουσία μεθανόλης (σχήμα 10). Ο σχηματισμός της κετένης αυτής παρατηρήθηκε με φασματοσκοπία IR pico-δευτερολέπτου σε θερμοκρασία περιβάλλοντος. 1 2 hv C C 2 23 24 25 Σχήμα 10 Με εφαρμογή της τεχνικής Laser Flαsh Photolysis nano-δευτερολέπτου στη διαζωδικετόνη 26, ανιχνεύτηκε ο σχηματισμός της κετένης 27, η οποία βρέθηκε ότι έχει 5

διάρκεια ζωής περίπου 500 μs. Με την ίδια μέθοδο ανιχνεύτηκαν στη συνέχεια τα υλίδια της κετένης με πρωτοταγείς και δευτεροταγείς αμίνες (28) (σχήμα 11), ενώ δεν παρατηρήθηκε σχηματισμός υλιδίων με προσθήκη πυριδίνης. 9 Ph Ph 2 hv Ph Ph C R 2 Ph Ph R 2 26 27 28 Σχήμα 11 Το καρβένιο 30 έχει σχηματιστεί από τον διαζωεστέρα 29 με θερμική και φωτολυτική αντίδραση. Στους 6 K, το καρβένιο δεσμεύτηκε από μονοξείδιο του άνθρακα, προς σχηματισμό της α,α -διοξοκετένης 31, ενώ παρατηρήθηκε στο φάσμα IR και ο σχηματισμός της κετένης 32, λόγω μετάθεσης Wolff του καρβενίου (σχήμα 12). 1 29 2 Δ ή hv 30 C 6 K 31 C + C 32 Σχήμα 12 Η φωτόλυση της 1,4-δισδιαζω-κυκλοεξανοτετραόνης (33) σε ατμόσφαιρα Ar και σε θερμοκρασία 17 Κ, όπως φάνηκε από το φάσμα IR οδήγησε στο σχηματισμό της διαζωκετένης 34. Με περαιτέρω φωτόλυση προέκυψε η κυκλική διοξοδικετένη 35, η οποία μετατράπηκε σε υποξείδιο του άνθρακα (C 3 2, 36) (σχήμα 13). 1 2 2 2 C hv hv hv C 2 C C C C 33 34 35 36 Σχήμα 13 Η 2-καρβονυλο-κυκλοπεντανόνη (38) σχηματίστηκε με φωτόλυση της 2-διαζωκυκλοεξανο-1,3-διόνης (37) σε ατμόσφαιρα αργού, στους 12 Κ και ταυτοποιήθηκε με φασματοσκοπία IR. Περαιτέρω επιβεβαίωση για το σχηματισμό της προέκυψε από την 6

παγίδευση της κετένης με μεθανόλη. Από τη μελέτη της αντίδρασης αυτής προέκυψε ότι αρχικά σχηματίζεται η ενόλη 39α, η οποία με αύξηση της θερμοκρασίας πάνω από τους 200 Κ ταυτομερίζεται προς την κετονική δομή 39β (σχήμα 14). 10 2 hv - 2 37 38 C 39α > 200 K 39β Σχήμα 14 Οι διαζω-κινολινοδιόνες 40 έχει βρεθεί ότι υφίστανται μετάθεση Wolff με θέρμανση στη θερμοκρασία ζέσης του ακετονιτριλίου παρουσία καταλύτη του ροδίου. Όπως φαίνεται στο σχήμα 15, με τη μέθοδο αυτή παρασκευάστηκαν σε καλές αποδόσεις τα 2-οξοϊνδόλια (42). Τα προϊόντα αυτά προέκυψαν μέσω ενυδάτωσης και αποκαρβοξυλίωσης των ενδιάμεσα σχηματιζόμενων ασταθών οξοκετενών 41, οι οποίες 11 όμως δεν ανιχνεύτηκαν. C 2 Rh 2 (Ac) 4 2 C 3 C -C 2 R R R 40 41 42 Σχήμα 15 Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει ο σχηματισμός οξοκετενών από υλίδια του ιωδίου. Τα αρυλο-ιωδωνιοϋλίδια, διασπώνται θερμικά ή καταλυτικά και παρέχουν καρβένια, τα οποία είναι δυνατό να δεσμευτούν από μονοξείδιο του άνθρακα ή να υποστούν μετάθεση Wolff και να σχηματίσουν κετένες. Η διοξοκετένη 44 γίνεται δεκτό ότι προκύπτει από το αρχικά σχηματιζόμενο διοξοκαρβένιο, το οποίο δεσμεύεται από το μονοξείδιο του άνθρακα. Ο ενδιάμεσος σχηματισμός της κετένης 44 επιβεβαιώθηκε όταν η καρβονυλίωση του υλιδίου 43 πραγματοποιήθηκε παρουσία της 2-αμινο-4-μεθυλο-6-μεθυλοθειοτριαζίνης. Η στερεή ένωση που απομονώθηκε ταυτοποιήθηκε ως το Ν-υποκατεστημένο-1,3- κυκλοεξανοδιονο-2-καρβοξαμιδικό παράγωγο 45 (σχήμα 16), στο οποίο υφίσταται κυρίως με την ενολική του μορφή. 12 7

43 IPh + C [PdCl 2 (PhC) 2 ] 25 o C, 30 bar -PhI 44 C 44 + 2 S 45 S Σχήμα 16 Με θέρμανση των υλιδίων 46 σε ακετονιτρίλιο, αποσπάται η ιωδοφαίνυλο ομάδα και προκύπτουν τα τριοξοκαρβένια 47, τα οποία με μετάθεση Wolff δίνουν τις διοξοκετένες 48. Οι κετένες αυτές εμφανίζονται ως εξαιρετικά ασταθείς και δε στάθηκε δυνατή η απομόνωσή τους. Οι κυκλοπεντενο-1,3-διόνες 49 που απομονώθηκαν τελικά, θεωρείται ότι προέκυψαν μέσω αντίδρασης των κετενών με την υγρασία και αποκαρβοξυλίωσης των ενδιάμεσα σχηματιζόμενων οξέων (σχήμα 17). Όταν η αντίδραση του υλιδίου 46β (R 1 = και R 2 =) πραγματοποιήθηκε παρουσία μεθανόλης, παγιδεύτηκε η κετένη σχηματίζοντας το μεθυλεστέρα 50 (σχήμα 18). 13 R 1 R 2 Δ C IPh R 1 R 2 46α-ε 47α-ε 48α-ε 49α-ε R 1 R 2 2 C -C 2 R 1 R 2 α : R 1 =, R 2 =, β : R 1 =, R 2 =, γ : R 1 =, R 2 =, δ : R 1 =, R 2 =Br, ε : R 1 =, R 2 =Ph Σχήμα 17 IPh Δ C C C 46β 48β 50 Σχήμα 18 Με την ίδια μεθοδολογία, από τη θερμική διάσπαση του υλιδίου 51, σχηματίστηκε η τριπτυκενο-διοξοκετένη 52, η οποία δεν απομονώθηκε αλλά αντέδρασε 8

με την υγρασία του διαλυτικού μέσου. Το οξύ που σχηματίστηκε ενδιάμεσα αποκαρβοξυλιώθηκε, με αποτέλεσμα να ληφθεί ως προϊόν η τριπτυκενο-κυκλοπεντανο- 1,3-διόνη (53) (σχήμα 19). 14 51 IPh Δ C 52 C 2 -C 2 53 Σχήμα 19 Όπως προαναφέρθηκε, οι οξο- και διοξοκετένες είναι πολύ ασταθείς ενώσεις και σε ελάχιστες των περιπτώσεων είναι δυνατό να απομονωθούν. Ως εκ τούτου, εμφανίζουν μεγάλη χημική δραστικότητα με πληθώρα αντιδραστηρίων. Αναφορικά, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι αντιδράσεις τους με πυρηνόφιλα, οι κυκλοπροσθήκες και οι αντιδράσεις διμερισμού. Κατά την προσθήκη πυρηνόφιλων αντιδραστηρίων στις α-οξοκετένες, προκύπτουν παράγωγα των β-κετονοξέων (σχήμα 20). 6 Σε πολλές μελέτες αναφέρεται η παγίδευση κετενών, που παρασκευάστηκαν in situ με κυκλικά ή ανοιχτής αλυσίδας Ο-, Ν- και S-πυρηνόφιλα. C C u u u Σχήμα 20 Κατά την προσθήκη των Ο-πυρηνόφιλων στις οξοκετένες, η προσβολή γίνεται στο επίπεδο της κετένης και από την πλευρά που βρίσκεται το κετονικό καρβονύλιο. Η αντίδραση έχει βρεθεί ότι προχωρεί μέσω ψευδο-περικυκλικής μεταβατικής κατάστασης. Όπως φαίνεται στο σχήμα 21, για την αντίδραση της κετένης 55 με αιθανόλη προτείνεται ο σχηματισμός του ενολεστέρα 57, μέσω της μεταβατικής κατάστασης 56. Παρόμοιος μηχανισμός προτείνεται, έπειτα από ab initio υπολογισμούς και για την ενυδάτωση των οξοκετενών. 1 9

2 s Δ s Et s Et s Et C s s s s 54 55 56 57 s = 2,4,6-3 C 6 2 Σχήμα 21 Όταν χρησιμοποιείται το νερό ως πυρηνόφιλο, το προϊόν που απομονώνεται συνήθως είναι κετόνη, λόγω αποκαρβοξυλίωσης του ενδιάμεσα σχηματιζόμενου β- κετονοξέος (σχήμα 22). 6 R 1 C 2 R 2 R 1 R 2 -C 2 R 1 R 2 Σχήμα 22 Η α-οξοκετένη 59 (σχήμα 23) σχηματίστηκε με θερμόλυση της διοξινόνης 58 και υδρολύθηκε προς το αντίστοιχο β-κετονοξύ, το οποίο αποκαρβοξυλιώθηκε παρέχοντας σε απόδοση 95% την 1,3-διμεθυλο-7,8-διυδρο-4-θειενο[3,4-c]οξεπιν-6- όνη (60). Επιπλέον, η κετένη παγιδεύτηκε με tert-βουτυλαλκοόλη δίνοντας τον tertβουτυλεστέρα του 1,3-διμεθυλο-6-οξο-7,8-διυδρο-4,6-θειενο[3,4-c]οξεπινο-7- καρβοξυλικού οξέος (61). 15 S Δ - 2 C= S C 2 -C 2 t-bu S 60 C 2 Bu-t 58 59 S 61 Σχήμα 23 Η 2-οξο-κυκλοπεντυλιδενο-κετένη (38) παρουσία νερού υφίσταται ενυδάτωση σχηματίζοντας το απομονώσιμο 2-οξο-κυκλοπεντανοκαρβοξυλικό οξύ (62β), μέσω της ενολικής δομής 62α (σχήμα 24). Με τη μέθοδο laser flash photolysis πραγματοποιήθηκε η κινητική μελέτη της αντίδρασης στους 25 ο C και προσδιορίστηκε η σταθερά ταχύτητάς της, καθώς επίσης η σταθερά της κετο-ενολικής ισορροπίας. 16 10

2 hv C 2-2 38 62α 62β Σχήμα 24 Κατά την επίδραση πρωτοταγών αρωματικών και αλειφατικών αμινών, όπως 3- νιτρο- ή 4-μεθοξυανιλίνης και n-βουτυλαμίνης στη μεθοξυκαρβονυλο-πιβαλοϋλοκετένη (20) παραλήφθηκαν τα αμιδικά παράγωγα του πιβαλοϋλο-μηλονικού εστέρα 63α, 7 σε πολύ καλές αποδόσεις (σχήμα 25). Είναι αξιοσημείωτο ότι οι ενώσεις 63α, δεν έχουν την τάση να ενολοποιηθούν σε διάλυμα CDCl 3, παρόλο που οι ενόλες 63β θα έπρεπε να σταθεροποιούνται μέσω ενδομοριακών δεσμών υδρογόνου. C Bu-t R 2 t-bu R t-bu R 20 63α Σχήμα 25 63β Η αντίδραση της διφορμυλοκετένης (64) με φορμαμίδιο έχει μελετηθεί θεωρητικά με υπολογιστικές μεθόδους και βρέθηκε ότι πρόκειται για μη σύγχρονη αντίδραση ενός σταδίου που χωρεί μέσω της ψευδο-περικυκλικής μεταβατικής κατάστασης 65, όπου η φόρμυλο ομάδα του φορμαμιδίου βρίσκεται εκτός του επιπέδου (σχήμα 26). Η δομή του προϊόντος που προέκυψε από τους θεωρητικούς υπολογισμούς είναι η 66, η οποία σταθεροποιείται λόγω ενδομοριακού δεσμού υδρογόνου. Οι υπολογισμοί που πραγματοποιήθηκαν για την αντίδραση σε βενζολικό διάλυμα βρέθηκε ότι είχαν μικρές διαφορές στις δομές των ενώσεων από αυτούς για την αντίδραση σε αέρια φάση. 1 C + C 64 65 66 Σχήμα 26 C= C 11

Κατά την επίδραση πυριδινών σε κετένες, έχει παρατηρηθεί με φασματοσκοπία IR ο σχηματισμός διπολικών ιόντων, σε χαμηλές θερμοκρασίες και σε αδρανή ατμόσφαιρα. Παρόλ αυτά υπάρχουν παραδείγματα διπολικών ιόντων που εμφανίζουν σταθερότητα στις συνήθεις πειραματικές συνθήκες. Η κετένη 10 με επίδραση 4- διμεθυλαμινοπυριδίνης (DMAP) σχηματίζει σε απόδοση 80% το απομονώσιμο στερεό διπολικό ιόν 67 (σχήμα 27). 1 EtC EtC C DMAP EtC EtC 10 67 2 Σχήμα 27 Η διπιβαλοϋλοκετένη (18) σχηματίζει σε απόδοση 86% το απομονώσιμο διπολικό ιόν 68 με την 4-διμεθυλαμινοπυριδίνη (DMAP) (σχήμα 28). Από τα φάσματα MR προέκυψε ότι στο διάλυμα η ένωση 68 βρίσκεται σε ισορροπία με το μίγμα της κετένης 18 και της πυριδίνης. Το γεγονός αυτό εξηγεί τη χημική συμπεριφορά του διπολικού ιόντος, το οποίο αντέδρασε με πρωτοταγείς αμίνες και αλκοόλες προς σχηματισμό αμιδίων και εστέρων αντίστοιχα, με αποχώρηση της διμεθυλαμινοπυριδίνης. 17 t-bu 18 C Bu-t DMAP t-bu 2 Bu-t 68 18 + DMAP Σχήμα 28 1.1.2. Διμερή κετενών Η τάση που εμφανίζουν οι κετένες για σχηματισμό διμερών αποτελεί ίσως το πιο χαρακτηριστικό γνώρισμα της χημείας τους. Ο διμερισμός των κετενών είναι συνήθως μια αντίδραση [2+2] ή [4+2] κυκλοπροσθήκης, ενώ αναφέρονται και ελάχιστες περιπτώσεις [4+4] κυκλοδιμερισμού. Η κετένη (3) διμερίζεται αμέσως, και απουσία καταλυτών, σχηματίζοντας ως κύριο προϊόν τη β-λακτόνη 69, που είναι γνωστή ως «δικετένη», ενώ ως δευτερεύον 12

προϊόν την 1,3-κυκλοβουτανοδιόνη (70) (σχήμα 29). Από τους ab initio υπολογισμούς που έγιναν, προέκυψε ότι το διμερές 69 είναι σταθερότερο κατά 1 kcal/mol από το διμερές 70. Αναλυτικότερα, για το σχηματισμό των διμερών 69 και 70 υπολογίστηκε η μεταβολή της ελεύθερης ενέργειας -5.5 kcal/mol και -4.5 kcal/mol, ενώ η ενέργεια ενεργοποίησης 31.5 kcal/mol και 26.4 kcal/mol αντίστοιχα. Ο σχηματισμός του 69 λοιπόν είναι αποτέλεσμα θερμοδυναμικού ελέγχου της αντίδρασης. 1 C 2 3 C C 2 69 + 95:5 70 Σχήμα 29 Η διμεθυλοκετένη (71), που παρασκευάστηκε το 1906 από το α-βρωμοισοβουτυρυλοβρωμίδιο, διμερίστηκε σχηματίζοντας την κυκλοβουτανοδιόνη 72. Γενικά, οι δι-υποκατεστημένες κετένες, που αποκαλούνται κετοκετένες, συνήθως δίνουν διμερή αυτού του τύπου (σχήμα 30). 1 Br Br Zn C 71 72 Σχήμα 30 Από την άλλη μεριά, οι μονο-υποκατεστημένες κετένες ή αλδοκετένες τείνουν να σχηματίσουν β-λακτονικά διμερή του τύπου 74, μαζί με παράγωγα της ενολοποιημένης κυκλοβουτανοδιόνης 75 (σχήμα 31). 1 3 C C 3 C C 3 C + 3 C C 3 73 74 75 Σχήμα 31 Έχει προταθεί ότι, με εξαίρεση την κετένη (3), η αντίδραση διμερισμού των αλδο- και κετοκετενών απουσία καταλύτη οδηγεί σε σχηματισμό παραγώγων της κυκλοβουτανοδιόνης του τύπου 72 ή 75. Σύμφωνα με τους κανόνες των Woodward και offmann πρόκειται για σύγχρονη [2π a +2π s ] κυκλοπροσθήκη. Παρουσία όξινων 13

καταλυτών, όπως το χλωριούχο τριαιθυλαμμώνιο (Et 3 + Cl - ) ή ο χλωριούχος ψευδάργυρος (ZnCl 2 ), ευνοείται ο σχηματισμός λακτονικών διμερών του τύπου 74. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι παρουσία βάσης τα λακτονικά διμερή μετατρέπονται στα αντίστοιχα κυκλοβουτανοδιονικά. 1 Η κετένη 76 που παρασκευάστηκε με αφυδάτωση του αντίστοιχου οξέος, εμφανίζει αξιοσημείωτη σταθερότητα και διμερίζεται με θέρμανση στους 100 ο C. Το προϊόν διμερισμού της 77 παραλήφθηκε σε απόδοση 98%, ως άχρωμο κρυσταλλικό στερεό (σχήμα 32). 18 F 5 S P 2 5 F 5 S C 100 o C SF 5 76 Σχήμα 32 SF 5 77 Κατά την παρασκευή της tert-βουτυλο(κυανο)κετένης (78) με θερμική διάσπαση της 2,5-διαζιδο-3,6-δι-tert-βουτυλο-1,4-βενζοκινόνης δεν παρατηρήθηκε άμεσος σχηματισμός του διμερούς της κετένης. Η κετένη 78 βρέθηκε ότι εμφανίζει σταθερότητα όσον αφορά το διμερισμό, ακόμη και με θέρμανση για 7 ημέρες στη θερμοκρασία ζέσης του βενζολίου. Παρόλ αυτά με προσθήκη καταλυτικής ποσότητας τριαιθυλαμίνης, παρασκευάζεται εύκολα και σε θερμοκρασία περιβάλλοντος το β- λακτονικό διμερές 81 (σχήμα 33). Για το μηχανισμό της αντίδρασης προτείνεται ότι αρχικά η τριαιθυλαμίνη σχηματίζει με την κετένη το διπολικό ιόν 79, το οποίο αντιδρά με ένα δεύτερο μόριο κετένης για να δώσει το ασταθές ενδιάμεσο 80 που μετατρέπεται στο απομονώσιμο, ως κίτρινο στερεό, διμερές 81. 19 t-bu 3 3 Bu-t C 6 6 Δ t-bu C C 78 Et 3 t-bu C 79 Et 3 78 C t-bu C Et 3 C t-bu C t-bu 80 t-bu 81 Σχήμα 33 14

Έχουν αναφερθεί τρία διμερή της διφαινυλοκετένης (2) (σχήμα 34). Το 1,3- κυκλοβουτανοδιονικό διμερές 82 παραλήφθηκε όταν ο διμερισμός της κετένης 2 πραγματοποιήθηκε παρουσία κινολίνης. Με χρήση μεθοξειδίου του νατρίου (a) στην αντίδραση διμερισμού προέκυψε το β-λακτονικό διμερές 83. Τέλος, η θέρμανση της κετένης 2 σε βενζοϋλοχλωρίδιο στους 100 ο C οδήγησε, μέσω αντίδρασης ριζών, σε σχηματισμό του διμερούς 84. 1 Ph Ph 82 Ph Ph Ph Ph Ph Ph 83 Σχήμα 34 Ph 84 Ph Ph Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, 20 η μη απομονώσιμη διμεθυλενοκετένη (85) διμερίζεται παρέχοντας ως μοναδικό προϊόν την 1,3-κυκλοβουτανοδιόνη 86. Όταν όμως το 1989 σχηματίστηκε η κετένη από το 1-βρωμο-κυκλοπροπανοϋλοχλωρίδιο (87) παρουσία ψευδαργύρου, σε διαλύτη ακετονιτρίλιο και με χρήση υπερήχων, προέκυψαν το αναμενόμενο διμερές 86 και η 6-κυκλοπροπυλιδενο-5-οξα-σπιρο[2.3]εξαν-4-όνη (88) (σχήμα 35). Στην περίπτωση αυτή, θεωρείται ότι το διμερές 88 δεν σχηματίζεται απευθείας από την κετένη, αλλά μέσω ενδιάμεσου σχηματισμού οργανοψευδαργυρικών παραγώγων του χλωριδίου 87. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ένωση 88 είναι ιδιαίτερα δραστική και η απομόνωσή της επιτυγχάνεται με πολύ γρήγορη κατεργασία σε αυστηρά άνυδρες συνθήκες. 21 500 o C -C 2, - 2 C C 85 86 Br 87 Cl ))) Zn/Cu C + 86 88 Σχήμα 35 15

Η διαζωκετόνη 89 με φωτόλυση, ακολουθούμενη από μετάθεση Wolff, σχημάτισε τη φουλβενόνη (90). Το κίτρινο προϊόν που απομονώθηκε είναι το διμερές 91 της κετένης 90, το οποίο προέκυψε μέσω αντίδρασης της κετένης με το σχηματιζόμενο καρβένιο (σχήμα 36). 22 hv 2 εξάνιο 89 90 C 89-2 91 Σχήμα 36 Με εφαρμογή της μεθόδου flash vacuum pyrolysis (FVP) στο 1-πυρρολο-2- καρβοξυλικό οξύ και τα παράγωγά του 92, στους 700-850 ο C σχηματίστηκε η αζαφουλβενόνη (93) που ταυτοποιήθηκε με φασματοσκοπία IR σε θερμοκρασία 12 Κ. Από την αντίδραση απομονώθηκε σε απόδοση 90% το διμερές της κετένης, η δικετοπιπεραζίνη 94 (σχήμα 37). 23 92 X (X =,, Cl) Δ -X 93 C 94 Σχήμα 37 Οι α-οξο- και α,α -διοξοκετένες συνήθως υφίστανται αντιδράσεις [4+2] ετερο- Diels-Alder διμερισμού, ενώ πολύ σπάνια αναφέρεται ο σχηματισμός διμερών μέσω [2+2] κυκλοπροσθήκης. Κατά την [4+2] αντίδραση διμερισμού, ο δεσμός C=C του ενός μορίου κετένης δρα ως διενόφιλο, ενώ το άλλο μόριο της κετένης δρα ως διένιο, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό παραγώγων της α-πυρόνης 95 (σχήμα 38). 6 2 R 1 R 2 C [4+2] R 1 R 2 R 1 R 2 95 R 1 = αλκύλιο, αρύλιο, PhC, R 2 = αλκύλιο, αρύλιο Σχήμα 38 16

Αντίστοιχα προϊόντα διμερισμού λαμβάνονται και από τις κυκλικές α- οξοκετένες. Με θέρμανση της διαζωδικετόνης 96 έχει παρασκευαστεί η απομονώσιμη κετένη 16, η οποία διμερίζεται αργά στη θερμοκρασία περιβάλλοντος παρέχοντας τη σπειρο-κυκλική ένωση 97 μέσω αντίδρασης [4+2] κυκλοδιμερισμού (σχήμα 39). 6 t-bu t-bu 96 2 Δ t-bu t-bu πεντάνιο r.t. C 16 t-bu t-bu 97 Bu-t Bu-t Σχήμα 39 Η διβενζοϋλοκετένη 99 που παρασκευάζεται με πυρόλυση της φουρανοδιόνης 98, είναι σταθερή στη θερμοκρασία των 77 Κ, αλλά στις συνήθεις συνθήκες αντίδρασης ή με θέρμανση διμερίζεται σχηματίζοντας αρχικά την ένωση 100. Τα προϊόντα που παραλαμβάνονται είναι η γ-πυρόνη 101, μέσω αποκαρβοξυλίωσης της ένωσης 100 και η α-πυρόνη 102, μέσω 1,3-μετάθεσης της βενζοϋλο ομάδας (σχήμα 40). 24 Ph Ph CPh 350 o C Ph Ph CPh C -C Ph Ph 98 99 100 Ph Ph CPh Ph CPh Ph + Ph Ph 101 102 Σχήμα 40 Η ιδιαιτέρως σταθερή διπιβαλοϋλοκετένη (18) έχει αναφερθεί 25 ότι διμερίζεται αργά σε θερμοκρασία δωματίου παρέχοντας τη διοξινόνη 19, που είναι επίσης σταθερή α-οξοκετένη (σχήμα 41). Στην περίπτωση αυτή, το ένα μόριο της κετένης συμμετέχει με το κετονικό καρβονύλιο ως διενόφιλο στην αντίδραση [4+2] κυκλοδιμερισμού. Το γεγονός αυτό έχει αποδοθεί στην παρεμποδισμένη στερεοχημικά δομή της κετένης. Από την άλλη μεριά, ο διμερισμός της 18 παρουσία καταλυτών, όπως η πυριδίνη, το διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMS) ή η τριβουτυλοφωσφίνη πραγματοποιείται πολύ 17

γρήγορα και σχηματίζεται η διοξινόνη 103. Πρόκειται και πάλι για ασυνήθιστη [4+2] αντίδραση διμερισμού, στην οποία το κετενικό καρβονύλιο αποτελεί το διενόφιλο. Για το σχηματισμό του διμερούς 103, έχει προταθεί ότι η αντίδραση λαμβάνει χώρα μέσω ενδιάμεσου σχηματισμού διπολικών ιόντων της κετένης με την πυριδίνη ή τους άλλους καταλύτες. Τα δύο διμερή, 19 και 103, σχηματίστηκαν σε κάθε περίπτωση σε πολύ καλές αποδόσεις και με υψηλή regio-εκλεκτικότητα. Επίσης, έχει βρεθεί ότι κατά τη θέρμανσή τους, με Flash Vacuum Pyrolysis στους 400 ο C, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πρόδρομες ενώσεις για το σχηματισμό της κετένης 18. t-bu t-bu t-bu C Bu-t r.t. 400 o C t-bu C Bu-t καταλ., r.t. 400 o C t-bu t-bu 19 18 103 Bu-t Bu-t Σχήμα 41 Με εφαρμογή της μεθόδου Flash Vacuum Pyrolysis, οι σιλυλαιθέρες 104 με απόσπαση μεθυλο(τριμεθυλοσιλυλ)αιθέρα, παρέχουν τη μεθοξυκαρβονυλοκετένη (105), η οποία, απουσία πυρηνόφιλων, διμερίζεται. Ο διμερισμός της παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς δεν ακολουθεί τη συνηθισμένη οδό προς σχηματισμό [4+2] διμερών τύπου πυρόνης, όπως δηλαδή οι περισσότερες α-οξοκετένες, αλλά οδηγεί στον σχηματισμό των προϊόντων [2+2] διμερισμού 106 και 107 (σχήμα 42). Από τα δύο αυτά διμερή απομονώθηκε σε καθαρή μορφή μόνο το ενολικό 107, το οποίο με θέρμανση στους 450 ο C βρέθηκε ότι παρέχει εκ νέου την κετένη 105. 26 Si 3 C 104 FVP 500 o C C C Δ Δ C C 105 106 107 C Σχήμα 42 Αν και έχει αναφερθεί η πιθανότητα διμερισμού των α-οξοκετενών μέσω αντίδρασης [4+4] κυκλοπροσθήκης, δεν έχει παρατηρηθεί τέτοια περίπτωση μέχρι σήμερα. 6 Βρέθηκε όμως, ότι οι α-ιμιδοϋλο- και α-θειονοκετένες που είναι ισοηλεκτρονικές με τις α-οξοκετένες, σχηματίζουν προϊόντα μέσω [4+4] κυκλοδιμερισμού. 27-29 18

Οι [4+4] κυκλοπροσθήκες είναι γενικά σπάνιες, καθώς οι θερμικές [4s+4s] και οι [4a+4a] είναι απαγορευμένες, σύμφωνα με τους κανόνες των Woodward και offmann και η γεωμετρία μιας [4s+4a] μεταβατικής κατάστασης είναι δύσκολο να επιτευχθεί. Εναλλακτικά, η [4+4] μεταβατική κατάσταση μπορεί να είναι ψευδοπερικυκλική, δηλαδή χωρίς κυκλική επικάλυψη των τροχιακών. 27 Με πυρόλυση του ανυδρίτη 108 σχηματίστηκε η ιμιδοϋλοκετένη 109, η οποία βρίσκεται σε ισορροπία με την ισομερή της αζετινόνη 110 που είναι σταθερότερη. Το προϊόν που παραλήφθηκε ήταν αποκλειστικά το [4+4] διμερές 111 σε απόδοση 44% (σχήμα 43). Η αντίδραση θεωρείται ότι είναι σύγχρονη και λαμβάνει χώρα μέσω ψευδο-περικυκλικής μεταβατικής κατάστασης, η οποία σύμφωνα με θεωρητικούς υπολογισμούς έχει ορθογώνια γεωμετρία και αξιοσημείωτα χαμηλό ενεργειακό φράγμα (0.7 kcal/mol). 28 C Δ 109 108 -C 2 110 111 Σχήμα 43 Όσον αφορά τις αντιδράσεις των διμερών των κετενών, θα μελετηθούν επιλεκτικά μόνο εκείνες που παρουσιάζουν ενδιαφέρον για την παρούσα εργασία, δηλαδή οι αντιδράσεις των διμερών που έχουν τη β-λακτονική δομή. Αναφορά στις αντιδράσεις αυτές γίνεται στο κεφάλαιο των αλκυλιδενο-1,2-οξετανονών (1.2.1, σελ. 27). 1.1.3. Ινδανδιονοκετένη Με θέρμανση του φαινυλο-ιωδωνιοϋλιδίου της 2-υδροξυ-1,4-ναφθοκινόνης (112) σε C 2 Cl 2 σχηματίζεται η ασταθής και μη απομονώσιμη ινδανδιονοκετένη (114) (σχήμα 44). Η αντίδραση χωρεί με απόσπαση ιωδοβενζολίου, μέσω σχηματισμού του ενδιάμεσου καρβενίου 113, το οποίο υφίσταται μετάθεση Wolff. Σε μια σειρά από πρόσφατες δημοσιεύσεις 30-32 παρουσιάζεται η μελέτη των αντιδράσεων της κετένης 114 με Ν- και C-πυρηνόφιλα αντιδραστήρια in situ. 19

C 2 Cl 2 reflux IPh -PhI 112 113 114 Σχήμα 44 C Η κετένη 114 παγιδεύτηκε με τις αρωματικές και λιπαρωματικές αμίνες 115 σχηματίζοντας τα ινδανδιονοκαρβοξαμίδια 116, τα οποία απομονώθηκαν με κρυστάλλωση από το μίγμα της αντίδρασης σε αποδόσεις 73-97%. Για το μηχανισμό της αντίδρασης προτείνεται ότι αρχικά σχηματίζονται τα διπολικά ιόντα 116, τα οποία στη συνέχεια ταυτομερίζονται προς τις ενόλες των αμιδίων 116 (σχήμα 45). Η περαιτέρω ταυτομερείωση προς κετοαμίδια δεν ευνοείται, καθώς η ενολο-αμιδική δομή σταθεροποιείται με δεσμό υδρογόνου μεταξύ του ενολικού υδρογόνου και του καρβονυλίου του ινδανδιονικού δακτυλίου. Στην περίπτωση που R 1 =, ένας δεύτερος δεσμός υδρογόνου, μεταξύ του αμιδικού υδρογόνου και του άλλου καρβονυλίου του ινδανδιονικού δακτυλίου, ενισχύει ακόμη περισσότερο τη σταθεροποίηση της ενολικής δομής. 30 IPh C 2 Cl 2 reflux -PhI C RR 1 115α-η R 1 R R 1 R 112 114 116 α-η 116α-η α: R=Ph, R 1 =, β: R= p--c 6 4, R 1 =, γ: R=p--C 6 4, R 1 =, δ: R=p- 2 C 6 4, R 1 =, ε: R=o--C 6 4, R 1 =, στ: R=PhC 2, R 1 =, ζ: R=PhC 2 C 2, R 1 =, η: R=Ph, R 1 =C 3 Σχήμα 45 Βρέθηκε επίσης ότι τα ενολοαμίδια 116 μπορούν να σχηματιστούν και σε θερμοκρασία περιβάλλοντος με προσθήκη καταλυτικής ποσότητας Pd(Ac) 2 (σχήμα 46), όμως ο χρόνος που απαιτείται για την περάτωση της αντίδρασης είναι πολύ μεγαλύτερος και η απόδοση πολύ μικρότερη. Το παλλάδιο προφανώς διευκολύνει τη διάσπαση του δεσμού άνθρακα-ιωδίου και οδηγεί, μέσω του καρβενίου 113 στο σχηματισμό της α,α -διοξοκετένης 114. 30 20

112 + Ph 2 IPh Pd(Ac) 2 C 2 Cl 2, r.t., 4d 37% 116α Ph Σχήμα 46 Την ίδια δραστικότητα με τις αμίνες βρέθηκε ότι εμφανίζουν και άλλες αμινοενώσεις, όπως αμινοεστέρες, αμινοξέα, αμινoαλκοόλες, αμινοφαινόλες και ουρίες. 31 Στο σχήμα 47 δίνεται η αντίδραση του υλιδίου 112 με ουρία προς σχηματισμό του ενολαμιδίου 117 σε απόδοση 80%. 112 + 2 C 2 IPh C 2 Cl 2 reflux -PhI 117 C 2 Σχήμα 47 Μελετήθηκε επίσης η δραστικότητα της ινδανδιονοκετένης (114) με το ινδόλιο και τα μεθυλο-παράγωγά του 118 (σχήμα 48). Από τις αντιδράσεις αυτές προέκυψαν σε αποδόσεις 75-96% τα ινδολοκαρβοξαμίδια 119 που σταθεροποιούνται με την ενολική τους μορφή, λόγω ενδομοριακού δεσμού υδρογόνου. Μελετήθηκαν επίσης οι αντιδράσεις με το 2,3-διμεθυλο- και το Ν-τοζυλοϊνδόλιο, αλλά και στις δύο περιπτώσεις δεν παρατηρήθηκε σχηματισμός προϊόντος, ενώ με το 3-μεθυλοϊνδόλιο σχηματίστηκε σε απόδοση 7% ανάλογο προϊόν, αλλά από τη 2-θέση του ινδολίου. 32 112 C 2 Cl 2 reflux IPh -PhI 114 C 118α-δ 119α-δ R 2 R 1 R 2 R 1 118α-δ α: R 1 =, R 2 =, β: R 1 =, R 2 =, γ: R 1 =, R 2 =, δ: R 1 =, R 2 = Σχήμα 48 Τα προϊόντα 119 μπορούν να προκύψουν και σε θερμοκρασία περιβάλλοντος παρουσία καταλύτη Rh 2 (Ac) 4 (σχήμα 49), όμως η απόδοση σε αυτή την περίπτωση είναι μικρότερη (45% για το 119β). Το ρόδιο λοιπόν, όπως και το παλλάδιο, 21

διευκολύνει τη διάσπαση του δεσμού άνθρακα-ιωδίου, με αποτέλεσμα το σχηματισμό της κετένης 114. 32 112 IPh + 118β Rh 2 (Ac) 4 C 2 Cl 2, r.t. 45% 119β Σχήμα 49 Η θερμική αντίδραση του υλιδίου 112 με άλλα αρωματικά C-πυρηνόφιλα όπως Ν-μεθυλοπυρρόλιο (120α) και φουράνιο (120β) έδωσε τα αναμενόμενα προϊόντα 121α και 121β σε αποδόσεις 91% και 11%, αντίστοιχα (σχήμα 50). Η αντίδραση όμως με 2,5-διμεθυλο-φουράνιο και 1,3-διμεθοξυβενζόλιο δεν οδήγησε σε σχηματισμό αντίστοιχων προϊόντων. 32 112 IPh + X 120α,β C 2 Cl 2 reflux -PhI α: X=, β: X= 121α,β X Σχήμα 50 Για την αντίδραση της κετένης 114 με μη αρωματικά C-πυρηνόφιλα, 32 όπως η 4-(1-κυκλοεξεν-1-υλο)μορφολίνη, θεωρείται ότι αρχικά σχηματίστηκε η ακυλιωμένη εναμίνη 122, ενώ στο προϊόν που απομονώθηκε αποδίδεται η δομή της τετραοξοένωσης 123 (σχήμα 51). Από την αντίδραση της κετένης 114 με ινδανδιόνη και διμεδόνη δεν παραλήφθηκαν ανάλογα προϊόντα. 112 IPh + C 2 Cl 2 reflux -PhI 122 123 2 Σχήμα 51 22

Με θέρμανση σε C 2 Cl 2 του υλιδίου 112, απουσία πυρηνόφιλων αντιδραστηρίων, βρέθηκε ότι η ινδανδιονοκετένη (114) υφίσταται αντίδραση [2+2] κυκλοδιμερισμού. Σύμφωνα με τα φασματοσκοπικά δεδομένα, για το διμερές της κετένης έχει προταθεί η τετραοξο-οξετανονική δομή 124 (σχήμα 52). Η ένωση αυτή, αν και ασταθής, απομονώθηκε σε απόδοση 45% με κρυστάλλωση από το μίγμα της αντίδρασης. Αξίζει να σημειωθεί ότι το διμερές 124 σχηματίστηκε και από όλες τις αντιδράσεις του υλιδίου 112 με C-πυρηνόφιλα αντιδραστήρια σχετικά μικρότερης δραστικότητας, όπως το 2,3-διμεθυλο-ινδόλιο, το 1,3-διμεθοξυβενζόλιο και το 2,5- διμεθυλοφουράνιο. Επίσης, το ίδιο προϊόν διμερισμού προέκυψε και κατά την καταλυτική με Pd(Ac) 2 διάσπαση του υλιδίου 112 απουσία πυρηνόφιλων αντιδραστηρίων, σε απόδοση 40%. 32 IPh C 2 Cl 2 reflux -PhI C 112 114 Σχήμα 52 124 1.2. 1,2-Οξετανόνες Οι 1,2-οξετανόνες ή β-λακτόνες παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον ως τάξη ενώσεων, καθώς έχει βρεθεί ότι πολλά φυσικά προϊόντα με βιολογική δράση περιέχουν το β-λακτονικό δακτύλιο. Επίσης, οι αντιδράσεις τους είναι πολύ χρήσιμες από συνθετικής άποψης. Παρόλο που είναι σχετικά ασταθείς ενώσεις, επειδή ο τετραμελής δακτύλιός τους έχει μεγάλη τάση, είναι άφθονες οι βιβλιογραφικές αναφορές που αφορούν το σχηματισμό β-λακτονών. Με θεωρητικούς υπολογισμούς έχει βρεθεί ότι ο δακτύλιός τους είναι επίπεδος, σε αντίθεση με τα περισσότερα κυκλοβουτανικά παράγωγα που είναι πτυχωμένα. Το φαινόμενο αυτό αποδίδεται στην εστερικού τύπου δομή συντονισμού του μορίου. Χαρακτηριστική είναι η απορρόφηση του καρβονυλίου στο φάσμα IR, στα 1840-1810 cm -1 και θεωρείται σημαντικό στοιχείο για την επιβεβαίωση της δομής τους. 33 23

Έχουν αναφερθεί πολλές μέθοδοι παρασκευής των β-λακτονών. 33 Η λακτονοποίηση μπορεί να πραγματοποιηθεί είτε με σχηματισμό του δεσμού οξυγόνουαλκυλίου είτε με σχηματισμό του δεσμού οξυγόνου-ακυλίου. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται κυρίως β-αλογονωμένα, β,γ-ακόρεστα και β-υδροξυ-καρβοξυλικά οξέα, ενώ μεγάλης σημασίας είναι η [2+2] κυκλοπροσθήκη των κετενών με καρβονυλικές ενώσεις. Ο Einhorn απομόνωσε και ταυτοποίησε την πρώτη β-λακτόνη το 1883. Κατά την κατεργασία του β-βρωμοκαρβοξυλικού οξέος 125 με ανθρακικό νάτριο σχηματίστηκε σε απόδοση 40% η ένωση 126 (σχήμα 53). 33 Με τη μέθοδο αυτή έχουν παρασκευαστεί σε καλές αποδόσεις πολλές β-λακτόνες. Η αντίδραση θεωρείται ότι προχωρεί με in situ σχηματισμό του άλατος του β-αλογονωμένου καρβοξυλικού οξέος το οποίο κυκλοποιείται. Επίσης, αργότερα βρέθηκε ότι η λακτονοποίηση είναι αντίδραση υποκατάστασης που χωρεί με αναστροφή κατά Walden. 34 C 2 a 2 C 3 / 2 2 Br 0-5 o C 2 125 126 Σχήμα 53 Η αντίδραση [2+2] κυκλοπροσθήκης των κετενών με καρβονυλικές ενώσεις που οδηγεί σε σχηματισμό β-λακτονών πραγματοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Staudinger το 1911. Ειδικότερα, η αντίδραση της διφαινυλοκετένης (2) με βενζοκινόνη (127) έδωσε τη λακτόνη 128 (σχήμα 54). 33 Ph + C Ph 127 2 Et 2 r.t. Ph Ph 128 Σχήμα 54 Η αντίδραση κυκλοπροσθήκης της πολύ ασταθούς διχλωροκετένης (129) με κυκλοεξανόνη (130) σχημάτισε τη β-λακτόνη 131 (σχήμα 55). Από τη μελέτη της αντίδρασης βρέθηκε ότι ο ψευδάργυρος δρα καταλυτικά αυξάνοντας σημαντικά την απόδοση. Ο καταλυτικός ρόλος του ψευδαργύρου, σύμφωνα με τα πειραματικά 24

αποτελέσματα φαίνεται να οφείλεται στην ενεργοποίηση του καρβονυλίου της κετόνης. 35 Cl Cl Cl Zn C + Et Cl 2 129 130 131 Σχήμα 55 Η ανάπτυξη αποτελεσματικών μεθόδων παρασκευής ασύμμετρων β-λακτονών έχει αποτελέσει μεγάλη πρόκληση, καθώς εκτός από το ότι πολλές ενώσεις που περιέχουν στο μόριο τους το β-λακτονικό δακτύλιο εμφανίζουν βιολογική δραστικότητα, στις πρόσφατες ολικές συνθέσεις πολύπλοκων μορίων έχουν χρησιμοποιηθεί ως ενδιάμεσα εναντιομερώς καθαρές β-λακτόνες. Κατά την [2+2] κυκλοπροσθήκη των μονο-υποκατεστημένων κετενών με αλδεΰδες μπορούν να προκύψουν εναντιοεκλεκτικά ασύμμετρες β-λακτόνες με καταλυτική χρήση χειρόμορφων πυρηνόφιλων ή χειρόμορφων οξέων κατά Lewis. Για την αντίδραση των δι-υποκατεστημένων κετενών με αλδεΰδες προτείνεται η χρήση του καταλύτη (-)-132 (εικόνα 2) που είναι παράγωγο της 4-πυρρολιδιν-1-υλο-πυριδίνης (PPY). 36 (-)-132 Εικόνα 2 Η αντίδραση κυκλοπροσθήκης των δι-υποκατεστημένων κετενών με αλδεΰδες πραγματοποιείται μόνο σε χαμηλές θερμοκρασίες και σχηματίζονται β-λακτόνες σε καλές αποδόσεις και σε υψηλή εναντιομερή περίσσεια, με τη χρήση του χειρόμορφου καταλύτη (-)-132. Από την αντίδραση της διαιθυλοκετένης (133) με βενζαλδεΰδη προέκυψε η λακτόνη 134 σε απόδοση 92% και με 91% ee (σχήμα 56). 36 C 5% (-)-132 + Et Et Ph TF, -78 o C Et Et Ph 133 134 25

Σχήμα 56 Συγκριτικά με τους εστέρες και τις άλλες λακτόνες, οι β-λακτόνες λόγω της μεγάλης τάσης του τετραμελούς τους δακτυλίου εμφανίζουν ασυνήθιστα μεγάλη δραστικότητα. Οι τέσσερις σημαντικότερες κατηγορίες αντιδράσεων των β-λακτονών δίνονται στο σχήμα 57. 33 Με θέρμανση στους 80-160 ο C υφίστανται αποκαρβοξυλίωση με αποτέλεσμα το σχηματισμό αλκενίων. Η αντίδραση χωρεί με cis-απόσπαση, δηλαδή από τις cis-βλακτόνες προκύπτουν (Ζ)-αλκένια και από τις trans-β-λακτόνες (Ε)-αλκένια. 33 Παρουσία οξέων κατά Lewis, όπως BF 3, MgBr 2 και ZnCl 2 παρατηρείται μετάθεση τύπου Wagner-erwein των β-λακτονών προς γ-λακτόνες. 33 Η διάνοιξη του β-λακτονικού δακτυλίου από πυρηνόφιλα μπορεί να γίνει με δύο τρόπους και το αποτέλεσμα εξαρτάται από το είδος του πυρηνόφιλου και από τις συνθήκες της αντίδρασης. Τα σκληρά πυρηνόφιλα προσβάλουν τον άνθρακα του καρβονυλίου, οπότε επέρχεται σχάση του δεσμού οξυγόνου-ακυλίου, διαφορετικά σχάζεται ο δεσμός οξυγόνου-αλκυλίου. 33 Τέλος, έχει βρεθεί ότι οι β-λακτόνες μπορούν να αντιδράσουν με πολλά ηλεκτρονιόφιλα αντιδραστήρια, αφού πρώτα αποπρωτονιωθούν σε χαμηλή θερμοκρασία (-78 ο C) παρουσία βάσης LDA και σε διαλύτη TF. Τα ενολικά ανιόντα των β-λακτονών που σχηματίζονται ενδιάμεσα είναι σταθερά στη θερμοκρασία αυτή και μπορούν στη συνέχεια να αντιδράσουν με ηλεκτρονιόφιλα, όπως για παράδειγμα αλδεΰδες, αλκυλο- και αλλυλαλογονίδια. 33 R E R 1 1. βάση 2. Ε + οξύ κατά Lewis Δ R 1 + C 2 R 2 R 1 R R 1 R u R u u ή R R 1 R 1 26

Σχήμα 57 Η β-προπιολακτόνη (135) αντέδρασε με αμμωνία, πρωτοταγείς και δευτεροταγείς αμίνες για να σχηματίσει τα αμίδια 136 και τα αμινοξέα 137. Πρόκειται για δύο αντιδράσεις που δρουν ανταγωνιστικά, καθώς η διάνοιξη του δακτυλίου μπορεί να γίνει με δύο τρόπους. Σε κάποιες περιπτώσεις, οι ευνοϊκές συνθήκες οδηγούν στο σχηματισμό του ενός ή του άλλου προϊόντος, διαφορετικά προκύπτει μίγμα των δύο προϊόντων. Οι παράγοντες που καθορίζουν το είδος του προϊόντος που θα προκύψει, βρέθηκε ότι είναι η φύση της αμίνης, η φύση του διαλύτη και η σειρά με την οποία προστίθενται τα αντιδραστήρια. Από τη μελέτη των αντιδράσεων της β- προπιολακτόνης (135) δεν προέκυψε κάποιος συσχετισμός της βασικότητας των αμινών με το σχηματισμό των προϊόντων. Ενώ κατά την προσθήκη διμεθυλαμίνης σε αιθερικό διάλυμα της λακτόνης 135, σχηματίστηκε σε μεγαλύτερη αναλογία το αμινοξύ 137, η διαιθυλαμίνη στις ίδιες συνθήκες έδωσε κυρίως το αμίδιο 136. Γενικά, οι αρωματικές αμίνες έδωσαν αμινοξέα, αλλά η αντίδραση είναι πιο αργή σε σχέση με τις αλκυλαμίνες και σε πολλές περιπτώσεις απαιτείται θέρμανση. Το νερό βρέθηκε ότι είναι ο κατάλληλος διαλύτης για το σχηματισμό αμιδίων, ενώ στο ακετονιτρίλιο ευνοείται ο σχηματισμός αμινοξέων. Τέλος, φάνηκε ότι σε πολλές περιπτώσεις το είδος του προϊόντος καθορίζεται από τη σειρά με την οποία προστίθενται τα αντιδραστήρια. 37 R2 R + 2 R 2 135 136 137 R =, αλκύλιο, αρύλιο Σχήμα 58 1.2.1. Αλκυλιδενο-1,2-οξετανόνες Η δικετένη (69) αποτελεί την απλούστερη αλκυλιδενο-β-λακτόνη και όπως ήδη αναφέρθηκε σχηματίζεται κατά το διμερισμό της κετένης (3) (σχήμα 29, σελ. 13). Γενικά, οι β-μεθυλιδενο-β-λακτόνες που είναι παράγωγα της δικετένης, παρασκευάζονται συνήθως με διμερισμό των κετενών μέσω αντιδράσεων [2+2] κυκλοπροσθήκης. Οι αντιδράσεις αυτές αναφέρθηκαν στο τμήμα 1.1.2 της παρούσας εργασίας (σελ. 13-15). 27

Έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία, ότι το τετρααιθοξυαλλένιο 138 αντέδρασε με το διμεθυλο-μηλονυλοχλωρίδιο 139 για να σχηματίσει σε απόδοση 88% την αλκυλιδενο-β-λακτόνη 141 που από άποψη δομής μπορεί να χαρακτηριστεί ως μικτό διμερές κετενών (σχήμα 59). Για το μηχανισμό της αντίδρασης προτείνεται ο ενδιάμεσος σχηματισμός της βεταΐνης 140. 38 Et Et C 138 Et Et + C(CCl) 2 139 Et Et -EtCl Cl -EtCl Et Et Et 140 141 Σχήμα 59 Για τη χημική συμπεριφορά των αλκυλιδενο-β-λακτονών είναι άφθονες οι βιβλιογραφικές αναφορές, αλλά περιορίζονται κυρίως στις αντιδράσεις της δικετένης (69). Για τα παράγωγά της δηλαδή, αναφέρονται ελάχιστες αντιδράσεις στη βιβλιογραφία. Στη συνέχεια γίνεται μια σύντομη ανασκόπηση των αντιδράσεων της δικετένης και των παραγώγων της που αφορούν κυρίως τη διάνοιξη του β-λακτονικού δακτυλίου κατά την προσθήκη πυρηνόφιλων αντιδραστηρίων. Η δικετένη (69) είναι μια πολύ δραστική ένωση που χρησιμοποιείται ευρέως στην οργανική σύνθεση κυρίως για την παρασκευή παραγώγων του ακετοξικού οξέος. Από άποψη δομής εμφανίζει μεγάλη τάση (22.5 kcal/mol) και διανοίγεται άμεσα για να αντιδράσει ως ακετυλοκετένη (142) ή με τη μορφή των διπολικών ταυτομερών της ακετυλοκετένης 143 και 144 (σχήμα 60). 39 C 69 142 143 144 Σχήμα 60 Η διάνοιξη του λακτονικού δακτυλίου με πυρηνόφιλα συνήθως λαμβάνει χώρα στο δεσμό του καρβονυλικού άνθρακα με το οξυγόνο. Τα ηλεκτρονιόφιλα αντιδρούν με το διπλό δεσμό C=C της δικετένης, ενώ ακολουθεί πυρηνόφιλη προσβολή στο καρβονύλιο της λακτόνης (σχήμα 61). 39 28

u u 69 EX E X E X Σχήμα 61 Η δικετένη (69) είναι θερμικά σταθερή μέχρι τους 400 ο C, ενώ σε μεγαλύτερες θερμοκρασίες μπορεί να σχηματίσει δύο μόρια κετένης (3) (σχήμα 62). 39 Η ιδιότητα αυτή παρατηρείται γενικά στα διμερή των κετενών και είναι πολύ χρήσιμη καθώς σε αυτή την περίπτωση τα διμερή μπορούν να θεωρηθούν πρόδρομες ενώσεις για την παρασκευή των κετενών, οι οποίες συνήθως είναι πιο ασταθείς. 69 Δ 2 C 2 C 3 Σχήμα 62 Η υδρόλυση της δικετένης που βρίσκεται σε καθαρή μορφή προχωρεί πολύ αργά. Το προϊόν που αρχικά σχηματίζεται είναι το ακετοξικό οξύ, το οποίο στη συνέχεια διασπάται σε διοξείδιο του άνθρακα και ακετόνη (σχήμα 63). Ειδικότερα, η υδρόλυση πραγματοποιείται με πυρηνόφιλη προσβολή των ιόντων υδροξυλίου και βρέθηκε ότι η προσθήκη βάσης επιταχύνει την αντίδραση υδρόλυσης. Το ακετοξικό οξύ (145) έχει παρασκευαστεί σε κρυσταλλική μορφή σε απόδοση 93% με όξινη κατάλυση της υδρόλυσης και είναι σταθερό για αρκετούς μήνες στους 0 ο C, απουσία φωτός, αέρα και υγρασίας. 39 69 2 145 + C 2 Σχήμα 63 Οι αλκοόλες δεν αντιδρούν γρήγορα σε θερμοκρασία περιβάλλοντος με τη δικετένη, όπως άλλωστε και το νερό. Για την επιτάχυνση της αντίδρασης συνήθως χρησιμοποιούνται καταλύτες, όπως πυριδίνη ή τριαιθυλαμίνη, οι οποίοι θεωρείται ότι διανοίγουν τη δικετένη και σχηματίζουν διπολικά ιόντα. Η δικετένη σχηματίζει ακετοξικούς εστέρες 146 με πρωτοταγείς, δευτεροταγείς και τριτοταγείς αλκοόλες και είναι πολύ χρήσιμη σε περιπτώσεις παρεμποδισμένων αλκοολών (σχήμα 64). Με 29

εξαίρεση τις αμίνες και τις θειόλες, οι αλκοόλες μπορούν να ακυλακετυλιωθούν εκλεκτικά παρουσία πολλών άλλων χαρακτηριστικών ομάδων. Οι φαινόλες αντιδρούν επίσης με τη δικετένη παρουσία όξινου ή βασικού καταλύτη. Συνήθως ως καταλύτης χρησιμοποιείται η τριαιθυλαμίνη, αν και γενικά η αντίδραση επιταχύνεται όταν πρόκειται για φαινόλες πλούσιες σε ηλεκτρόνια. 39 69 R 146 R Σχήμα 64 Η δικετένη έχει βρεθεί ότι αντιδρά με αμμωνία σχηματίζοντας δύο προϊόντα (σχήμα 65). Το ακετακεταμίδιο (147) προκύπτει σε απόδοση 96%, με ανάμειξη στους 0 ο C στοιχειομετρικών ποσοτήτων της δικετένης και της αμμωνίας. Με χρήση περίσσειας της αμμωνίας σχηματίζεται απευθείας το 3-αμινο-κροτοναμίδιο (148) σε απόδοση 94%. Η ένωση 148 έχει βρεθεί ότι εμφανίζει εντομοκτόνο δράση και επίσης ότι σταθεροποιεί τα βινυλο-πολυμερή. 39 147 2 3 1:1 0 o C 69 ΝΗ 3 περίσσεια 2 148 2 Σχήμα 65 Οι πρωτοταγείς και δευτεροταγείς αμίνες ακετοακετυλιώνονται πολύ γρήγορα από τη δικετένη σε θερμοκρασία περιβάλλοντος, χωρίς χρήση καταλύτη (σχήμα 66). Επίσης, έχει προταθεί η χρήση της δικετένης για την προστασία της αμινομάδας στη σύνθεση πεπτιδίων, επειδή τα προϊόντα 149 μπορούν να απο-ακετοακετυλιωθούν εύκολα με επίδραση φαινυλυδραζίνης. Οι αρωματικές αμίνες σχηματίζουν επίσης προϊόντα του τύπου 149 και η ταχύτητα της αντίδρασης αυξάνεται με αύξηση της βασικότητας της αμίνης. Παρόλο που συνήθως δε χρειάζεται καταλύτης, ο σχηματισμός του προϊόντος μπορεί να επιταχυνθεί με προσθήκη τριτοταγούς αμίνης ή οξέος και οι αποδόσεις των αντιδράσεων κυμαίνονται στο 90%. 39 69 R 2 149 R 30

Σχήμα 66 Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η χρήση των αλκυλιδενο-β-λακτονών στην ασύμμετρη σύνθεση. Όταν ο διμερισμός της μεθυλοκετένης (73) πραγματοποιήθηκε παρουσία χειρόμορφου καταλύτη, όπως το τριμεθυλοσιλυλο-παράγωγο του αλκαλοειδούς κινίνη (TMSQ), προέκυψε εναντιοεκλεκτικά το R-ισομερές του διμερούς της, το οποίο αντιδρώντας με τη μεθοξυ-μεθυλαμίνη οδήγησε στο σχηματισμό του β-κετοαμιδίου 150 σε απόδοση 79% και με εναντιομερή περίσσεια 97% (σχήμα 67). 40 C 73 TMSQ 74-R 150 Σχήμα 67 Επίσης, έχει μελετηθεί η δραστικότητα της σπειρο-αλκυλιδενο-β-λακτόνης 88 με εναμίνες και βρέθηκε ότι ο β-λακτονικός δακτύλιος διανοίγεται με διάσπαση του δεσμού του οξυγόνου με τον καρβονυλικό άνθρακα. Η κετένη 88 αντέδρασε με την εναμίνη 151 προς σχηματισμό της δικετόνης 153, ενώ όσον αφορά το μηχανισμό, προτείνεται ο ενδιάμεσος σχηματισμός του διπολικού ιόντος 152 (σχήμα 68). 41 + C 2 Cl 2 88 151 152 153 Σχήμα 68 31

2. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Όπως προαναφέρθηκε, από τη μελέτη των αντιδράσεων της ινδανδιονοκετένης (114) με πυρηνόφιλα αντιδραστήρια 30,32 προέκυψαν πολύ ενδιαφέρουσας δομής προϊόντα που σταθεροποιούνται μέσω ενδομοριακών δεσμών υδρογόνου. Επιπλέον, από τις αντιδράσεις που πραγματοποιήθηκαν με ασθενή πυρηνόφιλα ή απουσία πυρηνόφιλων αντιδραστηρίων παραλήφθηκε το διμερές της ινδανδιονοκετένης, η οξετανόνη 124 σε απόδοση 45%. 32 Γενικά οι οξο- και διοξοκετένες έχουν την τάση να διμερίζονται μέσω [4+2] αντιδράσεων κυκλοπροσθήκης 6 και έχει αναφερθεί μόνο μία περίπτωση διμερούς α- οξοκετένης που προέκυψε μέσω [2+2] κυκλοπροσθήκης. 26 Το διμερές αυτό δεν έχει τη β-λακτονική δομή, αλλά την ενολοποιημένη κυκλοβουτανοδιονική 107 (σχήμα 42, σελ. 18). Η οξετανόνη 124 λοιπόν, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, αποτελεί μοναδικό παράδειγμα διμερούς οξοκετένης που προέκυψε μέσω [2+2] κυκλοπροσθήκης και διαθέτει τη β-λακτονική δομή. Από άποψη δομής η οξετανόνη 124 είναι το ινδανδιονο-παράγωγο της δικετένης (69) (σχήμα 69), η οποία αποτελεί την απλούστερη αλκυλιδενο-β-λακτόνη και η δραστικότητά της έχει μελετηθεί διεξοδικά. 39 Η οξετανόνη 124 φέρει στο μόριό της, εκτός από το λακτονικό, άλλα τέσσερα καρβονύλια που θα μπορούσαν να διαφοροποιήσουν τη δραστικότητά της σε σχέση με αυτήν της δικετένης. 69 Σχήμα 69 124 32

Έτσι λοιπόν, η μελέτη της δραστικότητας ενός τόσο πολύπλοκου δομικά μορίου, όπως η οξετανόνη 124 αποτέλεσε σημαντική πρόκληση, με κύριο στόχο να διερευνηθεί ο τρόπος με τον οποίο διανοίγεται ο β-λακτονικός δακτύλιος από πυρηνόφιλα αντιδραστήρια και επίσης ο ρόλος των τεσσάρων επιπλέον καρβονυλίων στις αντιδράσεις του. Επιπροσθέτως, η οξετανόνη 124 μπορεί να θεωρηθεί ως πρόδρομη ένωση για το σχηματισμό της ινδανδιονοκετένης (114), η οποία όπως αναφέρθηκε, είναι μη απομονώσιμη. Από την άλλη μεριά, το διμερές της 124 απομονώνεται εύκολα και είναι σταθερό για αρκετές μέρες σε ατμόσφαιρα αργού. Έτσι, στόχος της παρούσας εργασίας ήταν η διερεύνηση της δυνατότητας της οξετανόνης 124 να παρέχει στις αντιδράσεις της προϊόντα που φέρουν το ινδανδιονικό τμήμα της κετένης 114. 33

3. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ 3.1. Αντιδράσεις του διμερούς της ινδανδιονοκετένης με πυρηνόφιλα Το διμερές της ινδανδιονοκετένης 124, 32 παρασκευάστηκε σε απόδοση 95-98%, όταν η θέρμανση του υλιδίου 112 42 σε διχλωρομεθάνιο πραγματοποιήθηκε σε μεγαλύτερη κλίμακα (3 mmol) σε σχέση με προηγούμενη παρασκευή του που αναφέρεται στη βιβλιογραφία (σχήμα 70). Η πολύ δραστική οξετανόνη 124 μπορεί να διατηρηθεί για αρκετές ημέρες, χωρίς εμφανή αλλοίωση, με φύλαξη στο ψυγείο υπό ατμόσφαιρα αργού, ώστε να μην έρχεται σε επαφή με την υγρασία της ατμόσφαιρας. C 2 Cl 2 2 2 C reflux IPh -PhI 95-98% 112 114 124 Σχήμα 70 3.1.1. Αντιδράσεις με αμίνες Αντιδράσεις με πρωτοταγείς αρωματικές αμίνες Ως πρώτη προσέγγιση στις αντιδράσεις της οξετανόνης 124 με πυρηνόφιλα αντιδραστήρια, χρησιμοποιήθηκαν πρωτοταγείς αρωματικές αμίνες. 43 Με προσθήκη δύο ισοδυνάμων της π-τολουιδίνης (154α) σε αιώρημα της ένωσης 124 σε διχλωρομεθάνιο και ανάδευση σε θερμοκρασία περιβάλλοντος για περίπου 5 ώρες, παραλήφθηκαν από το μίγμα της αντίδρασης δύο προϊόντα σε μεγάλες αποδόσεις (σχήμα 71). Τα προϊόντα αυτά, σύμφωνα με τα φασματοσκοπικά και αναλυτικά δεδομένα, είναι το ιμινοαμίδιο 155α και η 2,3-διυδροξυ-1,4-ναφθοκινόνη (156). Η ένωση 156 καταβυθίστηκε ως κόκκινο στερεό στο μίγμα της αντίδρασης και απομονώθηκε με διήθηση, ενώ το κίτρινο ιμινοαμίδιο 155α παραλήφθηκε με 34