ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΧΕΙΡΗΣΗ ΤΟΥ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΤΙΚΟΥ ΑΣΘΕΝΗ ΕΛΕΝΗ ΒΑΦΕΙΑΔΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ

ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΔΙΑΧΕΙΡΗΣΗ ΤΟΥ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΤΙΚΟΥ ΑΣΘΕΝΗ ΕΛΕΝΗ ΒΑΦΕΙΑΔΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ

ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Είναι ένζυµα και πεπτίδια που προέρχονται τόσο από τα κύτταρα όσο και από το µή κυτταρικό τµήµα του οστίτη ιστού. Αντανακλούν την οστική παραγωγή από τους οστεοβλάστες αλλά και την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες. Μπορούν να µετρηθούν στο αίµα και τα ούρα. Διακρίνονται στους δείκτες οστικής απορρόφησης και τους δείκτες οστικής παραγωγής.

ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ Δείκτες Παραγωγής Δείκτες απορρόφησης Ορός Ορός Ούρα

ΟΣΤΙΚΗ ΑΛΚΑΛΙΚΗ ΦΩΣΦΑΤΑΣΗ Η οστική αλκαλική φωσφατάση είναι ενα απο τα ισοένζυµα της αλκ. φωσφατάσης. Παράγεται απο τους οστεοβλάστες κατά την διάρκεια της οστικής παραγωγής. Τα επίπεδα της δεν επηρεάζονται απο την λήψη τροφής και η διακύµανση στο ίδιο άτοµο είναι µικρή. Η µέθοδος προσδιορισµού είναι εύκολη και φθηνή.

ΑΜΙΝΟ ΚΑΙ ΚΑΡΒΟΞΥΛΙΚΑ ΑΚΡΑ ΤΟΥ ΠΡΟΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ ΤΥΠΟΥ Ι (P1NP-P1CP) Το προκαλλαγόνο τύπου 1 παράγεται από τους οστεοβλάστες και τους ινοβλάστες και µετατρέπεται σε κολλαγόνο µε την αποµάκρυνση των αµινοτελικών και καρβοξυτελικών πεπτιδίων που βρίσκονται στα άκρα του µε την δράση ειδικών πρωτεασών. Αντανακλούν την κολλαγονική φάση της οστικής παραγωγής. Τα επίπεδα του P1NP P1CP ακολουθούν κιρκάδιο ρυθµό, δεν επηρεάζονται απο την λήψη τροφής. Ο P1NP θεωρείται ο ποιό ευαίσθητος δείκτης οστικής παραγωγής.

ΟΣΤΕΟΚΑΛΣΙΝΗ Μη κολλαγονική πρωτείνη που συντίθεται από ώριµους οστεοβλάστες και χονδροκύτταρα. Ευαίσθητος και ειδικός δείκτης της οστεοβλαστικής δραστηριότητας. Δεν επηρεάζεται από την λήψη τροφής. Τα επίπεδα της ακολουθούν κιρκάδιο ρυθµό µε υψηλές τιµές το πρωί.

ΔΕΙΚΤΕΣ ΟΣΤΙΚΗΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ Υδροξυπρολίνη, αµινοξύ που είναι παρόν σε όλους τους τύπους κολλαγόνου. Διασταυρούµενοι δεσµοί κολλαγόνου πυριδινολίνη (PYD) και δεσοξυπυριδινολίνη (DPD) δρουν σαν σταθεροποιητές του κολλαγόνου. Τελοπεπτίδια του κολλαγόνου τύπου 1 (CTX NTX ICTP) προϊόντα αποδόµησης του κολλαγόνου, µπορούν να µετρηθούν στο αίµα και τα ούρα. Τα επίπεδα του CTX επηρεάζονται από την λήψη τροφής. Ανθεκτική στο τρυγικό οξύ όξινη φωσφατάση που συντίθεται και εκκρίνεται από τους οστεοκλάστες.

ΝΕΟΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ

ΠΕΡΙΟΣΤΙΝΗ Εκφράζεται από τους οστεοβλάστες του περιοστέου και τα οστεοκύτταρα. Είναι µη κολλαγονική πρωτεϊνη µη ειδική για τον οστίτη ιστό Είναι ο διαβιβαστής της δράσης των µηχανικών παραγόντων και της PTH στην BMD του φλοιού µέσω του µονοπατιού Wnt. Στις µετεµηνοπαυσιακές γυναίκες η POSTN δεν σχετίζεται ούτε µε την BMD ούτε µε τους κλασικούς βιοχηµικούς δείκτες Σε υγιείς ηλικιωµένους υπάρχει θετική συσχέτιση ανάµεσα στην POSTN και το πάχος του φλοιού και αρνητική συσχέτιση µε την πορωτικότητα του φλοιού. Έχει θετική συσχέτιση µε τα µη σπονδυλικά κατάγµατα ανεξαρτήτως BMD

ΚΑΘΕΨΙΝΗ Κ Ενζυµο που εκκρίνεται από τους οστεοβλάστες σαν προκαθεψίνη. Ο κύριος ρόλος του είναι η αποδόµηση του κολλαγόνου τύπου 1. Είναι αυξηµένη σε ασθενείς µε οστεοπόρωση, ρευµατοειδή αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Δεν υπάρχει διαφορά στα επίπεδα της καθεψίνης Κ µεταξύ προ και µετεµµηνοπαυσιακών γυναικών. Tα επίπεδα της στον ορό είναι πολύ χαµηλά και διασπάται από άλλα ένζυµα όπως η καθεψίνη s. Εµπλέκεται στην παθογένεια της αθηροσκλήρυνσης.

RANK/RANKL/ΟΣΤΕΟΠΡΟΤΕΓΕΡΙΝΗ Το σύστηµα RANKL/RANK/Oστεοπροτεγερίνης είναι από τους κύριους ρυθµιστές της οστεοκλαστογένεσης και της δράσης των οστεοκλαστών. Τα επίπεδα της οστεοπροτεγερίνης αλλά κυρίως του RANKL είναι πολύ χαµηλά και δεν αντανακλούν αυτά που συµβαίνουν σε τοπικό επίπεδο στα οστά.

DKK-1 Είναι ρυθµιστής στο σηµατοδοτικό µονοπάτι Wnt. Εµποδίζει την σύνδεση του συνδέτη στον υποδοχέα και τροποποιεί την δράση του. Παίζει σηµαντικό ρόλο στον οστικό µεταβολισµό στην οστεοπόρωση, την ρευµατοειδή αρθρίτιδα, το πολλαπλούν µυέλωµα, οστικές µεταστάσεις. Είναι αυξηµένος σε νοσήµατα που χαρακτηρίζονται από καταστολή της οστικής παραγωγής, και τοπική οστεόλυση. Στην µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση υπάρχει αρνητική συσχέτιση του DKK-1 και της BMD Αυξάνει µετά 12-18 µήνες θεραπείας µε τεριπαρατίδη. Το ζολενδρονικό οξύ προκαλεί µια παροδική αύξηση τον πρώτο µήνα και στην συνέχεια µείωση του DKK-1. To denosumab προκαλεί µια µείωση µέσα στους πρώτους 6 µήνες η οποία όµως γίνεται στατιστικά σηµαντική στους 18 µήνες. Στην ρευµατοειδή αρθρίτιδα θεραπεία µε αντι-tnf παράγοντα προκαλεί µικρή αλλά σηµαντική µείωση του DKK-1. Στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα αυξηµένα επίπεδα σχετίζονται µε χαµηλή BMD και αυξηµένο κίνδυνο σπονδυλικών καταγµάτων.

ΦΩΣΦΟΡΙΚΗ ΣΦΙΓΚΟΣΙΝΗ-1 Ο κύριος ρόλος αυτής της πρωτείνης είναι η οστεοκλαστογένεση. Προάγει την διαφοροποίηση των οστεοκλαστών αυξάνοντας τον RANKLστους οστεοβλάστες, Η διαφορά ανάµεσα στα επίπεδα της S1P στο αίµα και στα οστά διευκολύνει την µετανάστευση των πρόδροµων µορφών των οστεοκλαστών από το αίµα στα οστά. Η απάλειψη των S1PR1 στα µονοκύτταρα προκαλεί συσσώρευση προδρόµων µορφών οστεοκλαστών και αυξηµένη οστική απορρόφηση. Η απουσία S1PR2 υποδοχέων προκαλεί οστεοπέτρωση σαν αποτέλεσµα µειωµένης οστεοκλαστικής απορρόφησης. Στις µετενηµοπαυσιακές γυναίκες αυξηµένα επίπεδα βρίσκονται σε συνδυασµό µε χαµηλή BMD αυξηµένους δείκτες οστικής απορρόφησης και αυξηµένο κίνδυνο σπονδυλικών καταγµάτων.

ΣΚΛΗΡΟΣΤΙΝΗ Εκκρίνεται απο τα οστεοκύτταρα αναστέλλει την οστεοβλαστική δραστηριότητα προάγοντας την απόπτωση των οστεοβλαστών. Αναστέλλει το σηµατοδοτικό µονοπάτι Wnt και κατά συνέπεια την οστική παραγωγή Διεγείρει την έκκριση του RANKL και ενοργοποιεί την οστεοκλαστική δραστηριότητα. Η χορήγηση αντισωµάτων έναντι της σκληροστίνης προκαλεί παροδική αυξηση των ΒΤΜ οστικής παραγωγής,µείωση των ΒΤΜ οστικής απορρόφησης και αύξηση της BMD. Είναι σηµαντικά αυξηµένη στις µετεµµηνοπαυσιακές γυναίκες και αυξάνει και στα δύο φύλα µε την πάροδο της ηλικίας. H κλινική χρήση αυτού του δείκτη στην πρόβλεψη του καταγµατικού κινδύνου είναι περιορισµένη καθώς τα αποτελεσµάτων των µελετών είναι αντιφατικά. Μετεµµηνοπαυσιακες γυναίκες µε σακ. διαβήτη τύπου 2 και αυξηµένα επίπεδα σκληροστίνης έχουν αυξηµένο κίνδυνο κατάγµατος ανεξάρτητα απο την BMD και το bone turnover

ΙΝΟΒΛΑΣΤΙΚΟΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ 23-ΚΛΟΘΩ. O FGF-23 εκκρίνεται από τα οστεοκύτταρα και µέσω αυτού ρυθµίζεται η επιµετάλλωση του οστίτη ιστού και η οµοιοστασία του φωσφόρου. O συµπαράγων α-klotho είναι απαραίτητος για την σύνδεση του FGF-23 στον υποδοχέα του. Είναι αυξηµένος σε παθήσεις που χαρακτηρίζονται απο διαταραχές στην επιµετάλλωση όπως η Χ-φυλοσύνδετη υποφωσφαταιµική ραχίτιδα, αυτοσωµατική επικρατούσα υποφωσφαταιµική ραχίτιδα. Συντίθεται σαν µόριο µε 251 αµινοξέα το οποίο µπορεί να υποστεί πρωτεόλυση µεταξύ Arg 179 και Ser 180 Δύο µελέτες σε άνδρες έδειξαν ότι αυξηµένα βασικά επίπεδα FGF-23 σχετίζονται µε αυξηµένο καταγµατικό κίνδυνο για σπονδυλικό κάταγµα.

Μικρά RNAs (mirna) Είναι µικρού µεγέθους, µη κωδικοποιούντα πρωτεΐνες, RNAs τα οποία επηρεάζουν την έκφραση γονιδίων, καταστέλλοντας ή προάγοντας την µεταγραφή τους. Κυκλοφορούν στον ορό και το πλάσµα και το προφίλ τους µεταβάλλεται σε διάφορες φυσιολογικές ή παθολογικές καταστάσεις. Μελέτες έχουν ήδη δείξει συσχετίσεις των µεταβολών συγκεκριµένων mirna (πχ. mir-124, mir-133 κ.ά) στην οστεοπόρωση πριν και µετά την θεραπεία. Περισσότερη έρευνα είναι αναγκαία για την ακριβή κωδικοποίηση και τιτλοποίηση των µεταβολών Αναµένεται να αποτελέσουν σηµαντικούς δείκτες οστικού µεταβολισµού µαζί µε άλλα µικρά RNA

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΜΕΤΑΒΛΗΤΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΒΤΜ. ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΙΜΟΙ Κιρκάδιος ρυθµός.{κυρίως δείκτες οστικής απορρόφησης εκτός TRACP CTX-MMP νηστεία και ειδος τροφής.(ειδικά το sctx) ΜΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΙΜΟΙ. Ηλικία, φύλο φυλή, φάρµακα, συνυπάρχουσες νόσοι. ΚΑΤΑΓΜΑ (κυρίως P1NP) Tα δείγµατα συλλέγονται το πρωϊ µετά από ολονύκτια νηστεία και τουλάχιστον 6 µήνες µετά το κάταγµα.

ΟΣΤΙΚΗ ΑΠΩΛΕΙΑ Υπάρχει αρνητική συσχέτιση ανάµεσα στα επίπεδα των βιοχηµικών δεικτών και την BMD Εάν τα επίπεδα είναι πολύ υψηλά (1.5 φορές πάνω απο το ανώτερο φυσιολογικό όριο) θα πρέπει να ψάξουµε και για άλλα νοσήµατα µε υψηλό turnover εκτός της οστεοπόρωσης όπως πολλαπλούν µυέλωµα, οστικές µεταστάσεις, θυρεοτοξίκωση, πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισµός. Αυξηµένα επίπεδα βιοχηµικών δεικτών σχετίζονται µε ταχεία οστική απώλεια.

ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΚΑΤΑΓΜΑΤΙΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Το 2011 ο Vasikaran et al.έκανε µια ανασκόπηση των µελετών που συσχέτιζαν τους βιοχηµικούς δείκτες µε τον καταγµατικό κίνδυνο σε άνδρες και γυναίκες που δεν λαµβαναν αγωγή. Στην Osteoporotic Fractures in Men study (MrOS) βρέθηκε οτι το P1NP και όχι το CTX σχετίζονταν µε τον κίνδυνο για σπονδυλικό κάταγµα και κάταγµα του ισχίου. Μια µετα-ανάλυση 6 προοπτικών µελετών επιβεβαίωσε µια σηµαντική συσχέτιση του sctx και του P1NP µε τον καταγµατικό κίνδυνο και συγκεκριµένα για κάθε αύξηση κατά 1SD έχουµε αύξηση του καταγµατικού κινδύνου 1.2 (hazard ratio) Η Health in Men Australian Study έδειξε οτι για κάθε 1SD αύξηση της ολικής οστεοκαλσίνης ορού υπήρχε αύξηση του κινδύνου 1.2 φορές, ενώ ούτε το CTX ούτε το P1NP είχε συσχέτιση µε τον καταγµατικό κίνδυνο. Η Singapore Chinese Health Study έδειξε ότι και P1NP και το sctx σχετίζονται µε κίνδυνο για κάταγµα ισχίου µε αναλογία πιθανοτήτων 6.63 και 4.92

ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Τα επίπεδα των βιοχηµικών δεικτών µεταβάλονται γρήγορα µετά την έναρξη της αγωγής. Μεγάλες µεταβολές σχετίζονται µε καλή συµµόρφωση στην θεραπεία και µείωση του καταγµατικού κινδύνου. Η αντιοστεοκλαστική αγωγή προκαλεί µια δοσο-εξαρτώµενη µείωση των δεικτών Ο.Α. αρχικά (1-3 µήνες), και στην συνέχεια µείωση των δεικτών Ο.Π. (3-6 µήνες). Η αναβολική θεραπεία προκαλεί αρχικά αυξηση των δεικτών Ο.Π. και στην συνέχεια αύξηση των δεικτών Ο.Α. Μια αύξηση του P1NP >10ng 3 µήνες µετά την έναρξη της αγωγής δείχνει ικανοποιητική απάντηση. Η έναρξη και το µέγεθος της µεταβολής των BTM εξαρτάται από τον µηχανισµό δράσης του φαρµάκου, την κατηγορία του διφωσφονικού, την οδό χορήγησης και τον δείκτη που µετράµε.

Απο κλινική άποψη θα ήταν πολύ χρήσιµο αν µπορούσε να καθοριστεί ένα όριο των βιοχηµικών δεικτών υπό αγωγή που θα µεταφράζονταν σε αντικαταγµατικό αποτέλεσµα. H FIT έδειξε οτι η σχέση κινδύνου για σπονδυλικό κάταγµα και CTX δεν είναι γραµµική και µείωση κάτω από ένα όριο δεν προσφέρει επιπλέον αντικαταγµατική προστασία. Έχουν προταθεί 2 µέθοδοι για να εκφραστεί η ανταπόκριση στην θεραπεία µέσω των βιοχηµικών δεικτών. Η LSC (least singificant change) η ελάχιστη µεταβολή του βιοχηµικού δείκτη που µεταφράζεται σε θεραπευτικό αποτέλεσµα. Απαιτεί µέτρηση του δείκτη πριν από την έναρξη της αγωγής. H RI (reference interval) η οποία συγκρίνει τα επίπεδα του δείκτη µε τα φυσιολογικά επίπεδα προεµµηνοπαυσιακών γυναικών. Στόχος της αντιοστεοκλαστικής αγωγής είναι η µείωση των δεικτών στο κατώτερο ήµισυ των τιµών αναφοράς προεµµηνοπαυσιακών γυναικών.

O προσδιορισµός των βιοχηµικών δεικτών 2-3 µήνες µετά την έναρξη της αγωγής (CTX για την αντιοστεοκλαστική αγωγή και P1NP για την αναβολική αγωγή) µας επιτρέπει να εκτιµήσουµε την αποτελεσµατικότητα της θεραπείας. Μείωση των δεικτών Ο.Α. κατά 70% µειώνει τον κίνδυνο για σπονδυλικό κάταγµα κατά 40%. Μείωση των δεικτών Ο.Π. κατά 50% µειώνει τον κίνδυνο κατά 44%. Συνδυάζοντας την ΒΜD και βιοχηµικούς δείκτες µπορούµε να προβλέψουµε µε µεγαλύτερη ακρίβεια τον καταγµατικό κίνδυνο.