Σουσάνα Γαζή Ρευµατολόγος ΓΝΑ «ΚΑΤ»

Καµία για την οµιλία

} Αποτελείται >95% από θεµέλια ουσία } Δεν έχει αγγεία, λεµφαγγεία, νεύρα

} Κύτταρα εξειδικευµένα } Μεταβολικά ενεργά } Παράγουν κολλαγόνο και πρωτεογλυκάνες } Για τη θεµέλια ουσία Δηµιουργία Διατήρηση Επιδιόρθωσή της } Μπορεί να παράγουν καταβολικά ένζυµα: ADAMTs 5àκαταστρέφει την αγκρεκάνη ΜΜΡ 13 à καταστρέφει το κολλαγόνο κυτταροκίνες

Ισορροπία µεταξύ σύνθεσης και αποδόµησης του αρθρικού χόνδρου Αναβολισµός Αντιφλεγµ κυτ/κίνες TIMPs Αυξητικοί παράγοντες Σύνθεση κολλαγόνου Σύνθεση πρωτεογλυκάνης Καταβολισµός Προφλεγµ κυτ/κίνες MMPs(κολλαγενάσες, στροµελυσινη, ζελατινάσες) Αγγρεκανάσες Προσταγλανδίνες ΝΟ

Τα χονδροκύτταρα : υπό την επίδραση κυτταροκινών, που εκκρίνονται από τα ίδια ή από άλλα κύτταρα της άρθρωσης Αποδιαφοροποιούνται και αποκτούν καταβολικό φαινότυπο

Αναβολισµός Σύνθεση Θεµέλιας ουσίας του χόνδρου Ανισορροπία Καταβολισµός Αποδόµηση της θεµέλιας ουσίας του χόνδρου Φυσιολογικός χόνδρος οστεοαρθριτιδα

} Η οστεοαρθρίτιδα (OA) είναι ο συχνότερος τύπος αρθρίτιδας και η κύρια αιτία πόνου και σωµατικής ανικανότητας. Cross et al; Ann Rheum Dis 2014 } Λόγω αύξησης του χρόνου ζωής εκτιµάται ότι η ΟΑ θα αποτελέσει µεγάλο πρόβληµα έως το 2030 µε σηµαντικές οικονοµικές επιπτώσεις Thomas et al; Rheumatology 2014

} Προοδευτική καταστροφή και απώλεια του αρθρικού χόνδρου } Πάχυνση του υποχόνδριου οστού } Σχηµατισµός οστεοφύτων } Ποικίλου βαθµού φλεγµονή του αρθρικού υµένα } Εκφύλιση των συνδέσµων και των µηνίσκων (γόνατο) } Υπερτροφία της αρθρικής κάψας Loeser et al; Arthritis Rheum 2012

20 ος αιώνας 21 ος αιώνας } Παθητική συνέπεια φθοράςtear and wear } Εκφυλιστικό νόσηµα } Διαλυτοί µεσολαβητές à κυτταρικούς µηχανισµούς } Φλεγµονώδης διαδικασία } Νόσος του αρθρ χόνδρου } Νόσηµα πολλών ιστών } Αναπόφευκτο και µοιραίο νόσηµα } Μια βιολογική πρόκληση για θεραπευτικές παρεµβάσεις

Πολυπαραγοντική } Προηγηθείς τραυµατισµός της άρθρωσης } Γήρας } Παχυσαρκία- Μεταβολισµός } Κληρονοµικότητα Loeser et al; Arthritis Rheum 2012 Felson DT; et al; N Engl J Med 2006 Goldring MB and Goldring SR; Cell Physiol 2007 Krasnokutsky et al; Bull NYU Hosp Jt Dis 2007 LoeserRF; Osteoarthritis Cartilage 2009

Ο τραυµατισµός του γόνατος είναι η κύρια αιτία ΟΑ σε νέους ενήλικες Ο τραυµατισµός µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο οστούν, στο χόνδρο, συνδέσµους και µηνίσκους à αστάθεια της άρθρωσης Σηµεία φλεγµονής διαπιστώθηκαν σε ασθενείς µε τραυµατισµό γόνατος παραγωγή κυτταροκινών και χηµειοκινών Πάχυνση του αρθρικού υµένα Διήθηση από φλεγµονώδη κύτταρα Ενεργοποίηση του µονοπατιού NF-κΒ Leiberthal et al; Osteoarthritis Cartilage 2015

Τραυµατισµός η υπερβολική χρήση της άρθρωσης à παραγωγή DAMPs (damage-associated molecular patterns) à αλαρµίνες à ενεργοποίηση των υµενικών µακροφάγων, των FLS και των χονδροκυττάρων à παραγωγή φλεγµονωδών µεσολαβητών Η φλεγµονή µπορεί να προκαλέσει αγγειογένεση και Η αγγειογένεση διευκολύνει τη φλεγµονή λόγω: αυξηµένης διαπερατότητας και συσσώρευσης φλεγµονωδών κυττάρων που λειτουργούν πάλι σαν DAMPs συνεχίζοντας το φαύλο κύκλο

Orlowsky et al; J Rheumatol 2015

Σηµαντικός παράγοντας κινδύνου για ΟΑ Σε ηλικία >65 ετών η πλειονότητα έχει ακτινολογικά αλλοιώσεις ΟΑ Το γήρας προσβάλλει: Τον χόνδρο Τον αρθρικό υµένα Το υποχόνδριο οστούν Μυς Διαταραχή στη φόρτιση της άρθρωσης Jordan et al; J Rheumatol 2007

Γήρανση των κυττάρων Τα χονδροκύτταρα παρουσιάζουν οξειδωτικό stress à περαιτέρω της κυτταρικής γήρανσης Διαταραχές στη λειτουργία των µιτοχονδρίων à κυτταρικό θάνατο ανταπόκριση για επιδιόρθωση ALK1/ALK5 (υποδοχείς του TGF-β) à του TGF-β à στροφή από την σύνθεση θεµέλιας ουσίας σε καταβολική έκφραση ΜΜΡ Δυσλειτουργία του ενεργειακού µεταβολισµού ( σύνολο χηµικών αντιδράσεων που εµπλέκονται στις ενεργειακές µετατροπές των κυττάρων ) Chen et al; Bone Research 2017

} Είναι µια διαδικασία κατά την οποία τα κύτταρα σε καταστάσεις stress ( υποξία ή στέρηση τροφής) αποδοµούν δυσλειτουργικές πρωτεΐνες και µικροµόρια à τα ανακυκλώνουν για να εξασφαλίσουν τα απαραίτητα υλικά για τη σύνθεση πρωτεϊνών Narita et al; Science 2011 } Στην γήρανση η αυτοφαγία είναι µειωµένη και συσχετίζεται µε την αύξηση των mtor (αναστολείς της αυτοφαγίας) Carames et al; Arthritis Rheumatol 2015

} Δυσλειτουργία των µιτοχονδρίων Loeser et al; Nat Rev Rheumatol 2016

} Γήρας και κιρκάδιος ρυθµός Gossan et al; Biogerontology 2015

} Αυξάνει η δυσκαµψία του δικτύου του κολλαγόνου του αρθρικού χόνδρου } Αυξάνει η παραγωγή τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης à σχηµατισµός διασταυρούµενων συνδέσεων µεταξύ των αµινοξέων του κολλαγόνου } Τα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης à δύσκαµπτο δίκτυο κολλαγόνου Vertziji N; Arthritis Rheum 2002

} Αυξηµένο κοιλιακό λίπος } Υπέρταση } Δίαιτα πλούσια σε λιπαρά } ΣΔ

Ασθενείς µε παχυσαρκία εµφανίζουν ΟΑ νωρίτερα και έχουν βαρύτερα συµπτώµατα Λόγω βιοµηχανικής φόρτισης Χαµηλού βαθµού συστηµατικής φλεγµονής µέσω έκκρισης από τον λιπώδη ιστό Κυτταροκινών (αδιποκίνες) IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα Διέγερση του NF-κΒ à διέγερση του χονδροκυττάρου σε καταβολικό πρότυπο à των ΜΜΡs à αποδόµηση της εξωκυττάριας θεµέλιας ουσίας Kapoor et al; Nat Rev Rheumatol 2011

Mobasheri et al; Nat Rev Rheumatology 2017

} Τα χονδροκύτταρα παράγουν χοληστερίνη (chol). } Σηµαντική στον πολλαπλασιασµό των χονδροκυττάρων Farnaghi et al; Int J Rheum Dis 2017, Gentili et al; Matrix biol 2005 } Σε πειραµατόζωα δίαιτα λιπαρών à την αποδόµηση του χόνδρου άσχετα µε το σωµατικό βάρος Gierman et al; Arthritis Rheum 2012 } Atorvastatin à αναστολή της ΟΑ Gierman et al; Osteoarthritis Cartilage 2013 } Η LDL à παραγωγή προφλεγµονωδών κυτταροκινών à φλεγµονή του ΑΥ, αποδόµηση του χόνδρου, σχηµατισµό οστεοφύτων, διαταραχή του υποχόνδριου οστού de Munter et al; Osteoarthritis cartilage 2016, de Munter et al; Arthritis ResTher2013

} Κάθε αλλαγή στην χοληστερίνη της κυτταρικής µεµβράνης επηρεάζει την λειτουργία και τη διαπερατότητά της à κακή κυτταρική λειτουργία και συσσώρευση χοληστερίνης } Πιθανόν Cholαιµία επάγει την οξείδωση και την εναπόθεση λιπιδίων στον ΑΧ à βλάβη αθηροσκλήρωση Katz et al; Curr Opin Rheumatol 2010 Conaghan et al; Ann Rheum Dis 2005 Saleh et al; Osteoarthritis Cartilage 2007 Wang et al; Biol Chem 2000 Sevin et al; Cell Biochem Funct 2013

Mobasheri et al; Nat Rev Rheumatology 2017

} Τα ω-6 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA) έχουν θετική επίδραση στο mtorc1 των χονδροκυττάρων και µειώνουν την αυτοφαγία } Τα ω-3 ανταγωνίζονται τον mtorc1à την αυτοφαγία Moon PM; CCR 2015

H Leptin του αρθρικού υγρού συσχετίζεται µε: Την ακτινολογική βαρύτητα της ΟΑ Ku JH; Clin Rheum 2009 Τα επίπεδα ΜΜΡ-1 και ΜΜΡ-3 στην ΟΑ Koskinen A; CER 2011

} Είναι γνωστό ότι χρόνια, χαµηλού βαθµού φλεγµονή συµµετέχει στην ανάπτυξη και εξέλιξη της ΟΑ } Στην ΟΑ ολόκληρη η υµενώδης άρθρωση συµµετέχει στην φλεγµονώδη διαδικασία } Στη γήρανση και τον ΣΔ à IL-1β, TNFα, χηµειοκίνες à ενεργοποίηση NF-κΒ στα χονδροκύτταρα και τα υµενοκύτταρα

} Εµπλέκεται επίσης η έµφυτη ανοσία µέσω DAMPs, αλαρµίνες (S100A8 & S100A9) & συµπλήρωµα } DAMPs & αλαρµίνες σε ΟΑ λόγω σηµατοδότησης των TLR ή NF-κΒ à ρύθµιση της έκφρασης ΜΜΡs, disindegrin & µεταλλοπρωτεάσης (ADAMTs) στα χονδροκύτταρα } Το συµπλήρωµα ενεργοποιείται στα ΑΧ & ΥΚ από DAMPs, τµήµατα της θεµέλιας ουσίας και υπολείµµατα νεκρών κυττάρων

} Η συστηµατική φλεγµονή µπορεί µέσω φλεγµονωδών µεσολαβητών να αποπρογραµµατίσει τα ΑΧ à υπερτροφική διαφοροποίηση και καταβολικό πρότυπο µέσω του NF-κΒ, του άξονα ΖΙΡ8/Ζn+/MTF και µηχανισµών αυτοφαγίας } Σε άλλες µελέτες αναφέρεται ότι η φλεγµονή συµµετέχει στην ΟΑ µέσω της mitogen-activated protein (MAP) κινάσης, ενεργοποίηση του NF-κΒ και της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης Chen et al; Bone Research 2017

Ο ΑΞΟΝΑΣ Zinc ZIP8 MTF1 ΡΥΘΜΙΖΕΙ ΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΚΑΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ

Aho et al; PLOS one 2017

} Υπάρχει συνοµιλία χόνδρου και υποχόνδριου οστού } Τα ΟΚ παράγουν κυτταροκίνες διαφοροποίησης των οστεοκλαστών à αλλαγή του φυσιολογικού οστικού remodeling Αρχικά remodeling & αγγειογένεσης Μετά της οστικής απορρόφησης & του οστικού σχηµατισµού

Saito and Tanaka; Arthritis Res Ther 2017

Ann Rheum Dis 2016

} Εξάλειψη του µιρνα-140 σε ποντίκια à πρώιµη ΟΑ Miyaki S; Gene Dev 2010 } Μερικά µιρνασ ρυθµίζουν την έκφραση των ΑΔΑΜσ-5 Ukai T; J Orthop Res 2012 } Το µιρνα-149 είναι µειωµένο στην ΟΑ } Το µιρνα-149 ρυθµίζει τα ΙΛ-6, ΙΛ-1β, ΤΝΦα } Santini P; Rheum Int 2014

} Η κληρονοµική προδιάθεση της ΟΑ είναι γνωστή από µελέτες οικογενειών } Πρόσφατες µελέτες του γονιδιώµατος ασθενών µε ΟΑ και µαρτύρων à > 80 µεταλλάξεις ή πολυµορφισµούς (SNPs) ενός νουκλεοτιδίου Μερικά από αυτά τα γονίδια είναι σηµαντικά για: Τους δοµικούς παράγοντες της θεµέλιας ουσίας (Col2α1, Col9α1, Col11α1) Τα σηµατοδοτικά µόρια στην οδό Wnt (Sfrp3) Την οστική µορφογενετική πρωτεΐνη (Gdf5) Τον TGF-β (Smad3) } Πρόσφατη µελέτη à νέους SPNs στα γονίδια GNL3, ASTN2, CHST11, αλλά χρήζουν περαιτέρω µελέτης Chen et al; Bone Research 2017

} Χόνδρος: η αποδόµηση του κολλαγόνου είναι µη αναστρέψιµη } Υποχόνδριο οστούν: οστεόφυτα, σκλήρυνση, κύστεις } Αρθρικός υµένας: Υµενίτιδα

Στόχος IL-1β TNF NGF FGF18 COX1/COX2 MMPs NO, inos IL-1β, MMPs Επίδραση σε άνθρωπο Ηπατοτοξικότητα, όχι DMOAD επίδραση Όχι επίδραση DMOAD, ελάχιστη βελτίωση στην διαβρωτική ΟΑ Tanezumabàβελτίωση των συµπτωµάτων & λειτουργικότητας Furlanumab Ενδοαρθρική χορήγηση σε εξέλιξη Βελτίωση συµπτωµάτων Όχι ωφέλεια, µυοσκελετική τοξικότητα Cindunistat à όχι µείωση της εξέλιξης της ΟΑ Strodium Ranelateà τροποποίηση της νόσου Robinson et al; Nat rev Rheumatol 2016 Sanga et al; Arthritis Rheumatol; 2017

1. Η ΟΑ είναι χρόνια χαµηλού βαθµού φλεγµονώδης αρθρίτιδα 2. Η ΟΑ είναι νόσος όλων των ιστών της άρθρωσης 3. Από ποιόν ιστό αρχίζει πρώτα η ΟΑ? 4. Η κατανόηση των µοριακών µηχανισµών πιθανόν να οδηγήσει σε ανάπτυξη νέων θεραπειών