مقايسه اثر پروژسترون عضلاني روغني با شياف پروژسترون در حمايت از فاز لوتي ال در سيكلهاي تلقيح داخل رحمي ۴ ۳ ۲ * دكتر نيره خادم دكتر نزهت موسوي فر دكتر فرناز بنكدار دكتر نفيسه برادران رفيعي. دانشيار گروه زنان مركز تحقيقات سلامت زنان دانشگاه علوم پزشكي مشهد مشهد ايران. ۲ استاديار گروه زنان مركز تحقيقات سلامت زنان دانشگاه علوم پزشكي مشهد مشهد ايران. ۳ متخصص زنان و زايمان دانشگاه علوم پزشكي مشهد مشهد ايران. ۴ متخصص زنان و زايمان دانشگاه علوم پزشكي مشهد مشهد ايران تاريخ دريافت : ۲ ۳۸۸ / ۷ / تاريخ پذيرش مقاله : ۴ ۳۸۸ / ۲ / خلاصه مقدمه : حمايت فاز لوتي ال در بيماراني كه تحت تحريك تخمك گذاري همراه با تلقيح داخل رحمي قرار ميگيرند در بعضي از مراكز ايران به طور معمول انجام مي شود. هدف از اين مطالعه مقايسه اثر پروژسترون تزريقي و شياف پروژستروني براي حمايت از فاز لوتي ال در اين بيماران بود. روش كار : اين كارا زمايي باليني تصادفي ا يندهنگر روي ۲۲۵ بيمار مراجعه كننده به مركز ناباروري منتصريه وابسته به دانشگاه علوم پزشكي مشهد در سال ۳۸۷ انجام شد. اين بيماران كه تحت تحريك تخمك گذاري و تلقيح داخل رحمي قرار گرفتند و نياز به حمايت فاز لوتي ال داشتند به طور تصادفي به دو گروه درمان با پروژسترون تزريقي عضلاني ۵۰ ميلي گرم ) ۴ بيمار ( و شياف واژينال ۴۰۰ ميلي گرمي ) بيمار ( تقسيم شدند. در بيماراني كه β hcg سرم در ا نها مثبت شد دوره درماني تا هفته ۲ حاملگي ادامه يافت. ميزان حاملگي سقط و ادامه حاملگي بعد از هفته ۲۰ ارزيابي شد. دادهها با ا زمونهاي تي دانشجويي مجذور كاي ا زمون دقيق فيشر و من ويتني و بهكمك نرم افزار ) SPSS نسخه ( / ۵ تحليل شد. يافته ها : به طور كلي نتيجه حاملگي در گروه درمان با شياف بهتربود ) ۰۰۸ =p ۰ / ). همچنين ميزان سقط و عوارض دارويي كمتر بود ) ۰۰۰ = ۰ / p ). رضايتمندي بيماران به طور معنيداري در گروه درمان با شياف بيشتر بود p= ۰ / ۰۰۰ ) نتيجهگيري : تاثير شياف پروژسترون در حمايت از فاز لوتي ال و نتيجه حاملگي در بيماران تحت تحريك تخمكگذاري به همراه تلقيح داخل رحمي نسبت به پروژسترون تزريقي بهتر است و با توجه به عوارض كمتر و رضايتمندي بيشتر بيماران ميتوان از ا ن استفاده نمود. كلمات كليدي : پروژسترون تزريقي روغني شياف واژينال پروژسترون تلقيح داخل رحمي تحريك تخمكگذاري * نويسنده مسو ول مكاتبات : دكتر نيره خادم مشهد مركزتحقيقات سلامت زنان دانشگاه علوم پزشكي مشهد تلفن : ۸۵۳۸۶۵۹ ) ۰۵ ( پست الكترونيك : Khademn@mums.ac.ir
دكتر نيره خادم و همكاران مقدمه عدم كفايت فاز لوتي ال از جمله علل فقدان نسبي پروژسترون است كه طي ا ن جسم زرد قادر به بلوغ نبوده ). اين اختلال يا پيش از بلوغ سير قهقرايي طي ميكند ) حدود ۵۰ سال قبل توسط جونز جي ورينا تحت عنوان ). اختلاف نظرهاي مختلف نارسايي فازلوتي ال مطرح شد ) ۲ در رابطه با وجود تشخيص پاتوفيزيولوژي و درمان ا ن وجود داشته است. موفقيت مرحله اوليه حاملگي تا حدود هفته هفتم حاملگي ) براساس زمان قاعدگي ( به حمايت ). كه اين پرو ژستروني مترشحه جسم زرد بستگي دارد ) ۳ حمايت چه با تزريق HCG و چه به كمك پروژسترون بعد از روشهاي كمك باروري ميزان بارداري را افزايش ميدهد ) ۴ امروزه حمايت از فاز لوتي ال در سيكلهاي القاي تخمكگذاري و تلقيح داخل رحمي توسط فرا وردههاي پروژسترون مورد توجه است كه ميزان بارداري را بالا برده ). پروژسترون و شانس سقط را كاهش ميدهد ) ۲-۵, ۶ انواع خوراكي تزريقي و واژينال دارد. پروژسترون عضلاني تركيبي روغني است كه نياز به تزريق روزانه دارد در حاليكه شياف پروژسترون را ميتوان به صورت مقعدي يا واژينال جهت حمايت فاز لوتي ال استفاده نمود ) ۴ بسياري از منابع به برتري نوع واژينال ا ن معتقد هستند در حالي كه با تجويز عضلاني سطح سرمي پروژسترون بالاتر ميرود اما با تجويز واژينال سطح پروژسترون در بافت ا ندومتر ۷ برابر بيشتر ميشود كه قابل مقايسه با ). اين كه چه رژيم كمكي در تجويز عضلاني است ) ۷ درمان حمايت فاز لوتي ال به خصوص در پروتكلهاي تحريك تخمكگذاري ترجيح دارد هنوز به درستي روشن ). اين مطالعه با هدف مقايسه بين نتايج نشده است ) ۸ مصرف پروژسترون عضلاني روغني با شياف پروژسترون ۴۰۰ ميلي گرم در حمايت از فاز لوتي ال در سيكلهاي تحريك تخمكگذاري و تلقيح داخل رحمي و مقايسه ميزان سقط حاملگي و عوارض دارو و رضايتمندي بيماران در دو گروه مورد مطالعه انجام شد. روش كار اين مطالعه كارا زمايي باليني ا يندهنگر روي ۲۲۵ بيمار كه بهطور سرپايي جهت درمان ناباروري در سال ۳۸۷ به بيمارستان فوق تخصصي ناباروري منتصريه وابسته به دانشگاه علوم پزشكي مشهد مراجعه كردند و كانديد تحريك تخمك گذاري و تلقيح داخل رحمي بودند انجام شد. اطلاعات به كمك پرسشنامه شرح حال و معاينه باليني و پاراكلينيك بهدست ا مده و در مراجعات بعد پيگيري شد. حاملگي شيميايي با بررسي مقدار β hcg و ميزان حاملگي باليني با بررسي وجود ضربان قلب جنين در هفته - ۷ ۶ حاملگي توسط سونوگرافي ترانس واژينال مشخص شد. بيماران با روش نمونهبرداري ا سان انتخاب و بهطور تصادفي به ۲ گروه تقسيم شدند. نفر در گروه درمان با پروژسترون تزريقي ۵۰ ميلي گرم و ۴ نفر در گروه درمان با شياف پروژسترون ۴۰۰ ميليگرمي قرار گرفتند. معيارهاي ورود به مطالعه عبارت بودند از : رضايت ا گاهانه امكان تماس حضوري يا تلفني در صورت لزوم سابقه ناباروري انديكاسيون تلقيح داخل رحمي و انديكاسيون حمايت فاز لوتي ال عدم مصرف رژيمهاي درماني مداخله گر ديگر مراجعه جهت پيگيريهاي بعدي و مصرف داروها طبق دستور توسط بيمار. در اين مطالعه افرادي كه FSH سرم ا نها ناكافي و يا بالاتر از ۵ داشتند و يا داراي سابقه مشكلات رحمي يا لوله هاي رحم بودند از مطالعه حذف شدند. بيماران انتخاب شده وارد سيكل تحريك تخمكگذاري با كلوميفن و تلقيح داخل رحمي مي شدند و بعد از انجام تلقيح داخل رحمي به يك گروه از بيماران پروژسترون عضلاني روغني ساخت شركت ابوريحان ايران روزانه ۵۰ ميليگرم تزريق ميشد و گروه ديگر شياف واژينال پروژسترون ۴۰۰ ميليگرمي ساخت شركت ابوريحان ايران شبي يك عدد دريافت مي نمودند. بعد از ۶ روز β hcg سرم براي بررسي وقوع حاملگي انجام مي شد كه در صورت مثبت شدن حمايت فاز لوتي ال با يكي از داروها تا هفته ۲ بارداري ادامه مييافت. و سونوگرافيهاي سريال براي بررسي وضعيت جنين انجام مي شد. براي سنجش رضايتمندي بيماران از روش امتيازدهي ۰ تا ۰ نمره دهي ديداري استفاده شد. 1 visual scale ۲
در تحليل دادهها از ا زمونهاي t دانشجويي مجذور كاي ا زمون دقيق فيشر و من ويتني برحسب مورد استفاده شد. دادهها بهكمك نرمافزار ) SPSS نسخه اثر پروژسترون عضلاني و شياف پروژسترون در سيكلهاي تلقيح داخل رحمي ( / ۵ تجزيه و تحليل شد. نتايج ميانگين كلي سن بيماران مراجعه كننده جهت درمان ناباروري مخدوش كننده ۲۸ بود. / ۵۲ ± ۵ / ۸۰ سن شغل سن و از لحاظ متغيرهاي شغل همسر مدت ازدواج مدت ناباروري نوع ناباروري ) اوليه وثانويه ) سابقه حاملگي شيميايي حاملگي باليني ديسپاروني اختلال عملكرد جنسي سابقه بيماري طبي معالجات قبلي بيمار سابقه گالاكتوره سطح پرولاكتين سابقه هيرسوتيسم معاينه و ا زمايشات مربوط به تيروي يد LH سرم در و FSH سطح روز سوم قاعدگي سابقه مصرف سيگار و اختلال اسپرموگرام همسر در دو گروه تفاوت ا ماري معني داري وجود نداشت و دوگروه از اين نظر همگن بودند ) ۰۵ > ۰ / p معاينه لگني معاينه پستان و بررسي از نظر صفات ثانويه جنسي در دو گروه طبيعي بود. جدول - پيامد حاملگي در دو گروه بيماران مورد مطالعه در مركز ناباروري منتصريه در سال ۳۸۷ سقط خود بخود سقطفراموش شده حاملگي پوچ حاملگي بعد از ۲۰ هفته شياف پروژسترون ) درصد ( ) بيمار ( پروژسترون تزريقي ) درصد ( p Value 0.0008 0. 008 0.08 ) ۴ بيمار ( ۳۴ / ۵ ۳ / ۴ ۳۸ / ۷ ۰ / ۷ ۴ / ۳ ۴۶ / ۲ ۴۵ / ۶ ۴۰ / ۲ ۳ / ۳ ۸ / ۳ ۵ ۶۳ / ۳ جدول - ۲ ميزان رضايتمندي بيماران در دو گروه مورد مطالعه در مركز ناباروري منتصريه در سال ۳۸۷ رضايتمندي كم شياف پروژسترون ) درصد ( ) بيمار ( پروژسترون تزريقي ) درصد ( p Value ) ۴ بيمار ( ۲ / ۶ 0.000 ۵۵ / ۹ ۴۸ / ۲ متوسط ۲۲ / ۵ ۵۰ زياد / ۸ نتايج همانطور كه در جدول مشاهده مي شود از ۲۲۵ بيمار بررسي شده از نظر جواب β hcg سرم در گروه درمان با شياف پروژسترون درمان با پروژسترون تزريقي سرمي بيشتر از ۰۰ اختلاف ا ماري معناداري % ۴۵ / ۶ % ۳۴ / ۵ سطح و در گروه β hcg ) حاملگي شيميايي ( گروه دو بين داشتند كه وجود نداشت ) ۰۹ = ۰ / p ). در اين بررسي حاملگي باليني در گروه درمان با شياف پروژسترون نسبت به گروه درمان با پروژسترون تزريقي تفاوتي مشاهده نشد p = ۰ / ۸۸ ) پيامد حاملگي بيماران در دو گروه بررسي شده به طور معناداري تفاوت داشت ( p= ۰ / ۰۰۸ ) همچنين ميزان و رضايتمندي در دو گروه اختلاف معني دار داشت ) ۰۰۰ p= ۰ / ( ) جدول ۲ در بررسي از نظر عوارض دارويي در گروه درمان با شياف پروژسترون % / ۸ حساسيت عمومي مشاهده شد % ۹۸ / ۲ پروژسترون تزريقي بدون عارضه بودند و در گروه درمان با % ۶ / ۵ حساسيت عمومي % ۶ / ۵ خارش % ۶ / ۴ كهير % / ۸ ا بسه و % ۶ / ۴ خونريزي زير جلدي واكيموز مشاهده شد و عارضه بدون % ۵۲ / ۳ بودند. عوارض مذكور در گروه درمان اختلاف معني دار داشت ) ۰۰۰ p= ۰ / ۳
ه ب دكتر نيره خادم و همكاران بحث در دو گروه اختلاف معناداري بين شيميايي و باليني مشاهده نشد. در مورد حاملگي ميزان پيامدهاي حاملگي سقط خود بخود درگروه درمان با پروژسترون تزريقي نزديك به سه برابر گروه درمان با شياف پروژسترون بود در حالي كه حاملگي بيش از ۲۰ هفته در گروه درمان با شياف پروژسترون % ۷ بيشتر از گروه ديگر مشاهده شد. نتيجه مطالعات لودويگ و همكاران نيز كه در سال ۲۰۰ براي ارزيابي حمايت فاز لوتي ال در سيكل با لقاح خارج رحمي ) IVF ( انجام شد نشان داد كه نوع واژينال پروژسترون در مقايسه با تزريق عضلاني ا ن موثرتر بوده است نتايج بهدست ا مده شبيه مطالعه حاضر بوده است ) ۷ در مطالعه حاضر در مورد عوارض دارو در گروه درمان با پروژسترون تزريقي عوارض بيشتر بوده است. در گروه درمان با شياف پروژسترون رضايتمندي " زياد " و بيشتر از دو برابر گروه درمان با پروژسترون تزريقي بوده است ) ۵۰ % در مقابل (% ۲۲ / ۵ و گروه درمان با پروژسترون تزريقي ۲ برابر بيشتر عدم رضايت خود را بيان داشتهاند ) ۶ % ۲ / در مقابل % / ۸ در اين زمينه نتيجه مطالعه حاضر نتايج مطالعات قبلي را تاييد مينمايد. در مطالعه لووديگ و همكاران مشخص شد كه بهعلت دردناك بودن تزريق پروژسترون و عدم توانايي بيمار در تزريق به خود در مقابل نوع واژينال كه بيمار ا نرا خود جايگذاري ميكند اين روش طرفدار كمتري دارد ) ۷ بهمنظور كاهش عوارض تزريق مطالعهاي تحت عنوان مقايسه اثر پروژسترون روغني هيدروكسي پروژسترون توسط خادم و همكاران در سال - ۷ α - با روزانه هفتگي در حمايت فاز لوتي ال ۳۸۶ و انجام شد نشان داد كه استفاده از - ۷ α - هيدروكسي پروژسترون كاپروات براي حمايت فاز لوتي ال در بيماران تحريك تخمك گذاري شده و تلقيح داخل رحمي اندازه پروژسترون روغني روزانه موثر است و به علت كاهش تعداد تزريق و رضايتمندي بيشتر بيماران جايگزين ا ن شود ) ۹ ميتواند نتايج مطالعه هو و همكارانش كه در كشور چين در سال ۲۰۰۸ انجام شد نيز شبيه پژوهش ما مي باشد با اين تفاوت كه به جاي شياف پروژسترون از ژل كرينون % ۸ استفاده شده است و نتايج به دست ا مده شبيه پژوهش ما مي باشد ) ۰ ). در مطالعه اردم و همكاران در سال ۲۰۰۸ در كشور تركيه با عنوان اثر حمايت از فاز لوتي ال بر ميزان حاملگي در تلقيح داخل رحمي به صورت يك مطالعه ا ينده نگر تصادفي بر روي ۲۴ زوج نابارور انجام شده كه در ا ن ۴۲۷ سيكل تحريك تخمدان انجام شده است و بيماران به دو گروه ۰۹ نفري براي دريافت ژل پروژسترون كرينون و گروه ۰۵ نفري بدون حمايت فاز لوتي ال به طور تصادفي تقسيم شدند. در نتايج اين مطالعه نزديك % ۴۰ افراد گروه دريافت كننده ژل باردار شدند. در حالي كه در گروه شاهد اين ميزان % ۲۳ / ۸ بوده است. ( ۶ ) نتايج مطالعه باسسي و همكاران نيز كه با عنوان روش هاي تجويز پروژسترون براي حمايت فاز لوتي ال در سال ۲۰۰۸ در تركيه انجام شد نشان داد ميزان حاملگي شيميايي درنوع واژينال بيشتر بوده ولي درصد لانه گزيني و ميزان حاملگي به باليني طورمعناداري درمصرف پروژسترون عضلاني بيشتر بوده است ) در مطالعه پروپست و همكاران كه در سال ۲۰۰ انجام شد بهجاي شياف از ژل % ۸ كرينون استفاده شد و نتايج حاصل از ا ن در سه مورد بررسي ميزان حاملگي باليني جايگزيني جنين و ميزان تولد زنده كاملا ). اين تفاوت شايد مخالف مطالعه حاضر بوده است ) ۲ به دليل اختلاف بين اثرات ژل و شياف % ۸ كرينون پروژسترون باشد هرچند در مطالعه پلي زوس و همكاران در سال ۲۰۰۹ از ژل واژينال پروژسترون در مقايسه با ديگر اشكال واژينال پروژسترون در حمايت فاز لوتي ال استفاده شد و مشخص شد كه بين ژل و ديگر اشكال پروژسترون واژينال از لحاظ ميزان حاملگي باليني هيچ تفاوت معناداري وجود ندارد ) ۳ ). 1 In Vitro Fertilization ۴
نتيجهگيري در پايان با توجه به نتايج بهدست ا مده پروتكل استفاده از شياف پروژسترون بهجاي روش تزريقي در حمايت فاز لوتي ال در سيكلهاي تلقيح داخل رحمي پيشنهاد ميشود. البته براي تعميم بهتر نتايج و استخراج پروتكل جامعتر مطالعات بيشتري روي ساير روشهاي تجويز پروژسترون در ديگر روشهاي كمك باروري لازم خواهد بود. تشكر و قدرداني اين مقاله حاصل پايان نامه دستياري تخصصي زنان مي باشد كه از جناب ا قاي مهندس ابراهيم زاده به خاطر همكاري صميمانه ايشان در تجزيه و تحليل ا ماري و همچنين سركار خانم سميرا توسلي سركار خانم صبوريان و تمامي همكاران پرتلاش و زحمتكش مركز تحقيقاتي درماني باروري منتصريه مشهد قدرداني و سپاسگزاري ميشود. اثر پروژسترون عضلاني و شياف پروژسترون در سيكلهاي تلقيح داخل رحمي 1. Kumar V, Cotran R. Robbins basic pathology. 8th ed. Philadelphia: Faunberf 2007.P.722 723. 2. Georgeanna,J. newer aspects of the management in fertility JAWA.1999;141:1123 1129 منابع 3. Bayer SR, Alper MM, Penzias AS. The Boston IVF handbook of infertility.london: science Technology; 2002. 4. Daya S, Gunby JL. WITHDRAWN: Luteal phase support in assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD..4830. 5. Licciardi FL, Kwiatkowski A, Noyes NL, Berdeley As, Krey LL, Grifo JA. Oral versus intramuscular progesterone for in vitro fertilization: a prospective randomized study. Fertile 1999; 71(4):614 8). 6. Erdem A, Erdem M, Atmaca S, Guler I. Impact of luteal phase support on pregnancy rates in intrauterine insemination cycles: a prospective randomized study. Fertile steril. 2008 Aug8. [Epub ahead of print]. 7. Ludwig M, Diedrich k. Evalation of an optimal Luteal phase support protocol in IVF. Acta obstet Gynecol scand. 2001 May; 80 (5): 452 66. Review. 8. Smitz j, D., Camusm, The luteal phase and early pregnancy aftercombined GnRH agonist. HMG treatment for superovulation in IVF of GIFT. Hum Repord. 1988 Jul ;3(s) :585 90. 9. Khadem N. Anbar louei M. Comparing 17α hydroxyprogesterone caproate and progesterone in oil for luteal phase support in IUI cycles. J Reproduction and Infertility. 2007; 8(3 (32)):230 237. 10. Ho CH, Chen SU, Peng FS, Chang Cy, Yang YS. Luteal support for IVF/ICSI cycles with crinone 8% (90mg) twice daily results in higher pregnancy rates than with intramuscular progesterone. J Chin Med Assoc. 2008 Aug;71(8):386 91. 11. Bahceci M, Ulug U. Route of progesterone administration for luteal phase support may affect outcome of controlled ovarian hyperstimulation for IVF with ICSI using GnRH antagonist. J Assist Reprod Genet. 2008 sep Oct;25(9 10):499 502 12. propst AM, Hill JA, Ginsburg ES, Hurwitz s, Politch J. A randomized study comparing crinone 8% and intramuscular progesterone supplementation in vitro fertlilization embryo transfer cycles. Fertile steril. 2001 Dec; 76(6):1144 9. 13. Polyzos NP, M.C., Papanikolaou EG, Mauri D, Tzioras S, Badawy A, et al. Vaginal progesterone gel for luteal phase support in IVF/ICSI cycles: a meta analysis. Fertility and Sterility. 2010 Feb; Article in Press. ۵