ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ

1 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Δ. Κιόρτσης Ενδοκρινολόγος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

Χαρακτηριστικά της Δυσλιπιδαιμίας στο Διαβήτη τύπου 2 * Χαμηλή HDL - (HDL 2 ) * Αυξημένα τριγλυκερίδια * Αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα * Μειωμένο μέγεθος σωματιδίων LDL * Σχετικά αμετάβλητα επίπεδα LDL Haffner S. Diabetes Care 1999; 22(4): 562-568, Best J. Drugs 2000; 59(5): 1101-1111, Paolisso & Howard. Diabetic Medicine 1998; 15: 360-366, Verges B. Diabetes & Metabolism 1999; 25(3): 32-40.

Plasma Lipids at Diagnosis of Type 2 Diabetes UKPDS MEN WOMEN Type 2 Control Type 2 Control N 2139 52 1574 143 TC, mmol/l (mg/dl) 5.5 (213) 5.3 (205) 5.8 (224) 5.6 (217) LDL-C, mmol/l (mg/dl) 3.6 (139) 3.4 (132) 3.9 (151) 3.5 (135) HDL-C, mmol/l (mg/dl) 1.0 (39) 1.1 (43) 1.1 (43) 1.4 (55) TG, mmol/l (mg/dl) 1.8 (159) 1.2 (103) 1.8 (159) 1.1 (95) UKPDS Study Group, Diabetes Care 1997; 20:1683-1687

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ δραστηριότητας της ενδοκυττάριας λιπάσης του λιπώδους ιστού απελευθέρωσης FFA από το λιπώδη ιστό

Insulin Resistance and Lipoprotein Lipase Decreased insulin action on lipoprotein lipase leads to decreased uptake of TG-rich lipoproteins TG-rich Lipoproteins Lipoprotein lipase Decreased insulin action on hormone sensitive lipase enhanced lipolysis leading to FFA. In the presence of hyperinsulinaemia,, FFA is used for VLDL synthesis by liver FFAs, glycerol Overproduction of VLDL adapted from: Haffner S, et al. Diabetes Care 1999;22:562-568.

ηπατικής παραγωγής των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών καταβολισμού των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών TRG

TRG HDL- C

Τύποι LDL-λιποπρωτεϊνών

TRG Μικρές πυκνές LDL

Triglycerides vs LDL Particle Size As triglycerides decrease LDL particle size increases Better Tchnerof, Diabetes Care 19:629, 1996

HDL vs LDL Particle Size As HDL increases LDL particle size increases Better Tchnerof, Diabetes Care 19:629, 1996

Ποσοστό θνησιμότητας από CVD* Η αυξημένη χοληστερόλη είναι παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Η αυξημένη χοληστερόλη 50 στον ορό σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για 40 Σ.Ν. 30 Επανέμφραξη Θνησιμότητα από CVD 20 Όλες οι αιτίες 10 Σ.Ν. Εγκεφαλικό επεισόδιο 0 *Ακαθάριστο ποσοστό θανάτων (ανά 10.000 έτη-ατόμων) Επεμβατική Μελέτη Πολλαπλών Παραγόντων Κινδύνου (N=350,977) <160 160 199 200 239 240 Χοληστερόλη ορού (mg/dl) CHD=στεφανιαία νόσος, CVD=καρδιαγγειακή νόσος Τροποποιημένο από Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C-77C; Anderson KM et al JAMA 1987;257:2176-2180; Kannel WB et al Ann Intern Med 1971;74:1-12; Neaton JD et al Arch Intern Med 1992;152:1490-1500. Slide 17

18 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Κύριος παράγοντας κινδύνου LDL

Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration Lancet 2010; 376: 1670 81

20

21

22

23

24

Statin-associated adverse effects beyond muscle and liver toxicity Kiortsis DN et al. Atherosclerosis 2007; 195: 7-16.

26

30 ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Κλινική σημασία?

31 ΠΛΕΙΟΤΡΟΠΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Ελάχιστοι φθηνοί και απλοί τρόποι εκτίμησης πλειοτροπικών δράσεων Δυσκολία να διαχωρισθούν οι πλειοτροπικές από τις υπολιπιδαιμικές

Κέντρο μελέτης EUROASPIRE II: Μόνο 51% των ασθενών σε θεραπεία μείωσης των λιπιδίων επιτυγχάνουν τον στόχο* BEL/GHE CZE/PP FIN/KUO FRA/LLRT 31 39 44 70 GER/MUNS GRE/ATCI HUN/BUD 41 42 48 IRE/DUB 55 ITA/TV NET/ROT 49 66 POL/CRA SLO/LJU SPA/BAR 41 49 52 SWE/MAL 65 UK/HL All 54 51 0 20 40 60 80 100 % Ασθενείς *Ολική χοληστερόλη <5 mmol/l (190 mg/dl) EUROASPIRE=Ευρωπαϊκή Δράση για τη Δευτερογενή Πρόληψη μέσω Παρέμβασης για τη Μείωση των Συμβαμάτων Τροποποιημένο από EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554 572. Slide 32

% ασθενών που δεν πέτυχαν τον στόχο Ποσοστό ασθενών οι οποίοι δεν πέτυχαν τον στόχο με την αρχική δόση και μετά την πρώτη τιτλοποίηση της δόσης Αρχική δόση 100 99 Τιτλοποίηση της δόσης 80 78 90 90 83 60 68 61 69 66 40 47 20 0 Ατορβαστατίνη (n=78) Σιμβαστατίνη (n=76) Λοβαστατίνη (n=78) Φλουβαστατίνη (n=76) Σύνολο (N=308) Τροποποιημένο από Brown AS J Am Coll Cardiol 1998;32:665 672. Slide 33

ΣΥΝΔΙΑΣΜΟΙ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ 34 ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕTIMIBE ΣΤΑΤΙΝΗ + ΡΗΤΙΝΕΣ ΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΧΟΛΙΚΩΝ ΟΞΕΩΝ

Αντιμετώπιση των δύο οδών της χοληστερόλης μέσω Διπλής Αναστολής Slide 35

Μέση % αλλαγή από τα αρχικά επίπεδα, στην LDL-C Μέση % αλλαγή, από τα αρχικά επίπεδα, στην LDL-C* Οι μειώσεις, από τα αρχικά επίπεδα της LDL-C, που επιτεύχθηκαν με το INEGY ήταν σημαντικά μεγαλύτερες σε σχέση με την simvastatin μόνη της σε όλο το δοσολογικό εύρος p<0.01 0 Pooled simva Pooled INEGY Simva 10 mg INEGY 10/10 Simva 20 INEGY 10/20 Simva 40 INEGY 10/40 Simva 80 INEGY 10/80-10 -20-30 -27-40 -36.1-36 -36-50 -60-49.9-44 -45-53 -44-57 Προσαρμογή από * Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al, for the Ezetimibe Study Group. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134. Slide 36

Σχεδιασμός Μελέτης Σταθεροποιημένοι ασθενείς με ΟΣΣ 10 ημέρες: LDL-C 50 125*mg/dL (ή 50 100**mg/dL αν βρίσκονται σε υπολιπιδαιμική θεραπεία ) N=18,144 Ασθενείς σε καθιερωμένη φαρμακευτική η παρεμβατική θεραπεία Σιμβαστατίνη 40 mg Τιτλοποίηση σε σιμβαστατίνη 80 mg αν LDL-C > 79 (προσαρμογή βάσει FDA οδηγίας το 2011) Εζετιμίμπη / Σιμβαστατίνη 10 / 40 mg Παρακολούθηση Ημέρα 30, κάθε 4 μήνες Διάρκεια: Ελάχιστος χρόνος παρακολούθησης 2 ½-έτη (τουλάχιστον 5250 συμβάματα) Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

Πρωταρχικό Τελικό σημείο ανάλυση ITT Καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που απαιτεί επανεισαγωγή, στεφανιαία επαναγγείωση ( 30 ημέρες), ή ΑΕΕ HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 συμβάματα NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 συμβάματα RRR: 6.4% 7-year event rates

Προκαθορισμένες Υπο-Ομάδες Simva EZ/Simva Άνδρες 34.9 33.3 Γυναίκες 34.0 31.0 Ηλικία< 65 ετών 30.8 29.9 Ηλικία 65 ετών 39.9 36.4 Όχι διαβήτης 30.8 30.2 Διαβήτης * 45.5 40.0 Προϋπάρχουσα υπολιπιδαιμική αγωγή Χωρίς προϋπάρχουσα υπολιπιδαιμική αγωγή 43.4 40.7 30.0 28.6 LDL-C > 95 mg/dl 31.2 29.6 LDL-C 95 mg/dl 38.4 36.0 0.7 1.0 1.3 7-year Ezetimibe/Simva Simva event rates Καλύτερα Καλύτερα *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

Μελέτη IMPROVE-IT vs. CTT μετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιμίμπης IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΤΑ ΗΠΑΤΙΚΑ ΕΝΖΥΜΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΤΕΑΤΟΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Αρχική τιμή Μετά Μετά 8 εβδομάδες 24 εβδομάδες SGPT (mu/ml) 51 20 47 24 48 12 γgt (mu/ml) 56 31 46 14 41 21 Kiortsis et al: Fundam Clin Pharmacol 2003;17: 491-494

Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis Vasilios G Athyros, Konstantinos Tziomalos, Thomas D Gossios, et al. Lancet 2010; 376: 1916 22

43

Μείωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων με στατίνες 44 Σε ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα 68% relative risk reduction, p<0 0001 Σε ασθενείς με φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα 39% relative risk reduction, p<0 0001

Hepatic LDLR Plays a Central Role in Cholesterol Homeostasis 1. Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2. Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 3. Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.

Recycling of LDLR Enables Efficient Clearance of LDL Particles Increased LDL-R surface concentration Lysosomal degradation LDL-R recycling 1. Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2. Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 3. Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.

PCSK9 Regulates the Recycling of LDLR by Targeting the LDLR for Degradation Decreased LDLR surface concentration LDLR/PCSK9 routed to lysosome 1. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177 3. Rashid S et al. PNAS 2005;102:5374-5379

Mean percent change in LDL-C from baseline MENDEL-2: Evolocumab Primary Endpoint Biweekly and Monthly Doses 10 0 10 20 30 40 50 60 Biweekly SC Monthly SC BL Day 1 Week 2 Week 4 Week 6 Week 8 Study Week Week 10 Week 12 Placebo (N = 76) Ezetimibe (N = 77) Evolocumab biweekly (N = 153) Placebo (N = 78) Ezetimibe (N = 77) Evolocumab monthly (N = 153) Evolocumab resulted in significant LDL-C reductions compared with ezetimibe* Biweekly: 39% and 39%, respectively Monthly: 40% and 38%, respectively Biweekly and monthly dosing regimens were clinically equivalent 0.1% 1% 18% 19% 56% 57% Vertical lines represent the standard error around the mean. Plot is based on observed data with no imputation for missing values. p values are multiplicity adjusted. *Average at Weeks 10 and 12 and Week 12; p<0.001 for both. BL, baseline 48

Normal LDL-C Levels in People with Diabetes Can Be Misleading... Small, Dense LDL-C Particles Are More Atherogenic No diabetes LDL particles Diabetes LDL particles apob LDL-C Small, dense LDL with more apob Normal LDL-C level Lower CHD risk Normal LDL-C level, however: Number of LDL particles Concentration of apob Higher Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.

Upon entry into the circulation, chylomicrons (containing apo B-48) produced by the small intestine, and VLDL (containing apo B-100) produced by the liver undergo LPL mediated lipolysis mainly in peripheral tissues, notably adipose tissue and muscle. Chapman M J et al. Eur Heart J 2011;32:1345-1361 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author 2011. For permissions please email: journals.permissions@oup.com

55 Μεταβολές ΤG, HDL-C Υγιενοδιαιτητικά μέτρα Φιμπράτες Ω 3 λιπαρά οξέα

56 ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ TRG non-hdl CHOL HDL-C LDL-C (?)

PPARa activators lower small dense LDL

Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis Min Jun, Celine Foote, Jicheng Lv, Bruce Neal, et al. Lancet 2010; 375: 1875 84

59

60

61

Efficacy of combination of atorvastatin and micronized fenofibrate in the treatment of severe mixed hyperlipidemia DN Kiortsis, et al: Eur J Clin Pharmacol, 2000

Efficacy of combination of atorvastatin and micronized fenofibrate in the treatment t of severe mixed hyperlipidemia 30 20 10 25 1 4.3 2 8.6 % 0-10 -20-30 -40-50 -1 4.7-3 5.3-4 2.4-8.7-3 6.9-4 2.2-2 7.6-3 9.5-4 6.1 TC LDL HDL TG feno 200 mg atorva 40 mg atorva+ f eno Eur J Clin Pharmacol 2000;56:631

1257644(1) Improvement in TG and HDL-C with fenofibrate 145 mg - simvastatin 40 mg at Week 24 Superiority in improving TG and HDL-C levels maintained through week 24 (main secondary endpoint) Percentage changes in lipid levels at 24 weeks * Gender interaction with superiority on LDL-C reduction demonstrated only for women (p<0.001) Cholib Clinical Study Report 100000878.

Long-term combination therapy was well tolerated ACCORD Lipid Over 5 years, the combination of fenofibrate and simvastatin showed approximately the same incidence and types of adverse events as simvastatin monotherapy There was no increase in the incidence of myositis or rhabdomyolysis in combination therapy compared to monotherapy (4 cases in each group) There were no new or unexpected safety findings Number of events (%) Simvastatin+Fenofibrate (n=2,765) Simvastatin (n=2,753) CK >10x ULN 10 (0.4%) 9 (0.3%) ALT >3x ULN 52 (1.9%) 40 (1.5%) Creatinine at 1 year 1.10 mg/dl 1.04 mg/dl CK: creatine kinase ULN: upper limit of normal ALT: alanine aminotransferase ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

Serum TG (mmol/l) Επίδραση στα TG 8.0 7.0 6.0 * Omacor Placebo P<0.005 5.0 4.0 3.0-30% 2.0 1.0 * * * 0-2 0 6 10 14 Weeks

67 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Διαβητική δυσλιπιδαιμία πολύ συχνή Αφορά κυρίως TG, HDL-C, sdldl Απαραίτητη η επιθετική θεραπεία

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ