Η Μελέτη LEADER: από την σκοπιά των Ελλήνων ερευνητών

Η Μελέτη LEADER: από την σκοπιά των Ελλήνων ερευνητών Σταύρος Λιάτης Επιμελητής Α ΕΣΥ Παθολόγος Α προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών ΓΝΑ «Λαϊκό»

Σύγκρουση συμφερόντων Κάλυψη εξόδων για συμμετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αμοιβή για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες και τιμητική αμοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Φαρμασερβ Lilly, ELPEN

LEADER Τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή καρδιαγγειακής ασφάλειας Λιραγλουτίδη: αγωνιστής των υποδοχέων GLP-1 Μείωση της γλυκόζης μέσω αύξησης της γλυκοζοεξαρτώμενης έκκρισης ινσουλίνης, αναστολής της γλυκαγόνης, καταστολής της όρεξης Μείωση του σωματικού βάρους American Diabetes Association Annual meeting 2016, N Engl J Med, Jun 2016

Μελέτη LEADER Λιραγλουτίδη Γιατί έγινε η μελέτη LEADER Σχεδιασμός Αποτελέσματα Ελληνικά δεδομένα Ερμηνεία - Συζήτηση

Μελέτη LEADER Λιραγλουτίδη Γιατί έγινε η μελέτη LEADER Σχεδιασμός Αποτελέσματα Ελληνικά δεδομένα Ερμηνεία - Συζήτηση

Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιαγγειακός κίνδυνος 102 προοπτικές μελέτες 700.000 άτομα Emerging Risk Factors Collaboration; Lancet. 2010;375: 2215-22

Κλινικές μελέτες επίδρασης της αντιδιαβητικής θεραπείας στην ΚΔ νοσηρότητα και θνησιμότητα Πιθανό όφελος στο καρδιαγγειακό UKPDS_MET PROACTIVE Πιθανές βλάβες στο καρδιαγγειακό Rosiglitazone meta-analyses ACCORD NICE SUGAR SAVOR-TIMI (HF) Ουδέτερες για το καρδιαγγειακό UKPDS RECORD DIGAMI II VADT ADVANCE ORIGIN LOOK-AHEAD SAVOR-TIMI EXAMINE TECOS ELIXA

1999: Έγκριση από το FDA 1999-2007: Πολλά υποσχόμενο φάρμακο για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 που μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη. Κύριος στόχος: η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου 21/5/2007: δημοσίευση μετα-ανάλυσης (μικρών) μελετών που έδειχναν (στατιστικά σημαντική) αύξηση των εμφραγμάτων μυοκαρδίου Το φάρμακο πρακτικά αποσύρεται

Απαιτήσεις του FDA για μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων για νέους αντιδιαβητικούς παράγοντες Κριτήρια έγκρισης των αντιδιαβητικών φαρμάκων Εκτός από τη μείωση της γλυκόζης απαιτούνται πλέον ισχυρές αποδείξεις καρδιαγγειακής ασφάλειας Αξιολογούνται οι προ της κυκλοφορίας μελέτες, ο σχετικός κίνδυνος για ΚΔΕ, μαζί με τα διαστήματα αξιοπιστιας >1.8: δεν δίνεται έγκριση, πρέπει να διεξαχθεί μία μεγάλη δοκιμή ΚΔ ασφαλείας 1.3 1.8: δεν τεκμηριώνεται η ασφάλεια. Είναι απαραίτητη μία ειδική μελέτη ΚΔ ασφάλειας μετά τη διάθεση στην αγορά <1.3: δεν είναι γενικά απαραίτητη μια ειδική ΚΔ μελέτη μετά τη διάθεση στην αγορά Οδηγία του FDA για τη Βιομηχανία. Σακχαρώσης διαβήτης αξιολόγηση καρδιαγγειακού κινδύνου στις νέες αντιδιαβητικές θεραπείες του διαβήτη τύπου 2. Διαθέσιμο από:www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf [Accessed Jan 2014]

Ειδικές μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας Trial Name Drug Target Enrollment Timing* DPP-4 Inhibitors SAVOR Saxagliptin N=16,492 Began 2010; Complete Ουδετερότητα. Αύξηση καρδιακής ανεπάρκειας με τη σαξαγλιπτίνη EXAMINE Alogliptin N=5384 Began 2009; Complete TECOS Sitagliptin N=14,000 Began 2008; Complete CAROLINA Linagliptin - Glimepiride N=6000 Began 2010; Ending 2018 CARMELINA Linagliptin N=8300 Began 2013; Ending 2018 GLP-1 Agonists Ουδετερότητα ELIXA Lixisenatide N=6000 Began 2010; Complete EXSCEL Exenatide N=9500 Began 2010; Ending 2017 Ανωτερότητα LEADER Liraglutide N=9340 Began 2010; Ending 2016 REWIND Dulaglutide N=9622 Began 2011; Ending 2019 Ανωτερότητα SUSTAIN 6 Semaglutide N=3260 Began 2013; Ending 2016 SGLT-2 Inhibitors CANVAS Canagliflozin N=4410 Began 2009; Ending 2018 Ανωτερότητα EMPA-REG Empagliflozin N=7000 Began 2010; Complete DECLARE Dapagliflozin N=17,150 Began 2013; Ending 2019 Insulins DEVOTE Degludec N=7,500 Began 2013; Ending 2018

Μελέτη LEADER Γιατί έγινε η μελέτη LEADER Σχεδιασμός Αποτελέσματα Ελληνικά δεδομένα Ερμηνεία - Συζήτηση

Σχεδιασμός Κριτήρια εισόδου/αποκλεισμού 9340 ασθενείς Διπλά τυφλή Εισαγωγική περίοδος 2 εβδομάδων με εικονικό φάρμακο Εισαγωγή περίοδος με εικονικό φάρμακο 2 εβδομάδες Λιραγλουτίδη 0,6 1,8 mg OD + καθιερωμένη θεραπεία Εικονικό φάρμακο + καθιερωμένη θεραπεία Διάρκεια 3,5 5 ετών Παρακολούθηση ασφάλειας Παρακολούθηση ασφάλειας 30 ημέρες Διαλογή Τυχαιοποίηση (1:1) Τέλος θεραπείας Κύρια κριτήρια ένταξης ΣΔΤ2, HbA 1c 7,0% Πρωτοθεραπευόμενοι με αντιδιαβητικό φάρμακο, OAD και/ή βασική ινσουλίνη /μείγματα Ηλικία 50 ετών και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Κύρια κριτήρια αποκλεισμού ΣΔ τύπου 1 Χρήση GLP-1RA, DPP-4i, πραμλιντίδης, ή ινσουλίνης ταχείας δράσης Οικογενειακό ή ατομικό ιστορικό MEN-2 ή MTC ή Ηλικία 60 ετών και παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο CV: καρδιαγγειακός, HbA 1c : γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, OAD: από του στόματος λαμβανόμενο αντιδιαβητικό φάρμακο, OD: άπαξ ημερησίως, T2DM: σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ΜΕΝ: multiple endocrine neoplasia, MTC: medullary thyroid carcinoma Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Χρόνος έως το πρώτο μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο (MACE) : Καρδιαγγειακός θάνατος Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση των εξής: Καρδιαγγειακό επεισόδιο που περιλαμβάνει επιπλέον του πρωτεύοντος: στεφανιαία επαναγγείωση, ασταθή στηθάγχη χρήζουσα νοσηλείας, ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια Κάθε επιμέρους στοιχείο των παραπάνω Θάνατος από κάθε αιτία Μικροαγγειακά επεισόδια Am Heart J 2013;166:823-830.e5

Πληθυσμός της μελέτης LEADER: παγκόσμια μελέτη North America 30% Europe 35% Asia 8% Rest of the world 27% Χορηγός Novo Nordisk www.leadertrial.com

Προφίλ καρδιαγγειακού κινδύνου στην έναρξη της μελέτης Λιραγλουτίδη (N=4668) Placebo (N=4672) Εγκατεστημένο ΚΔ νόσημα (ηλικία 50) 3831 (82.1) 3767 (80.6) Έμφραγμα μυοκαρδίου 1464 (31.4) 1400 (30.0) ΑΕΕ ή ΤΙΑ 730 (15.6) 777 (16.6) Επέμβαση επαναγγείωσης 1835 (39.3) 1803 (38.6) >50% στένωση στεφανιαίας ή περιφερικής αρτηρίας ή καρωτίδας 1188 (25.4) 1191 (25.5) Αποδεδειγμένη συμπτωματική ΣΝ 412 (8.8) 406 (8.7) Αποδεδειγμένη ασυμπτωματική καρδιακή ισχαιμία 1241 (26.6) 1231 (26.3) Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια NYHA II III 653 (14.0) 652 (14.0) Χρόνια νεφρική νόσος 1185 (25.4) 1122 (24.0) Παράγοντες ΚΔ κινδύνου (ηλικία 60 ) 837 (17.9) 905 (19.4) Μικρολευκωματινουρία ή πρωτεϊνουρία 501 (10.7) 558 (11.9) Υπέρταση και υπερτροφία ΑΚ 248 (5.3) 251 (5.4) Δυσλειτουργία δεξιάς ή αριστερής κοιλίας 203 (4.3) 191 (4.1) Σφυροβραχιόνιος δείκτης <0.9 110 (2.4) 116 (2.5) N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Μελέτη LEADER Γιατί έγινε η μελέτη LEADER Σκεπτικό Σχεδιασμός Αποτελέσματα Ελληνικά δεδομένα Ερμηνεία - Συζήτηση

Ασθενείς με συμβάν (%) Κύριο καταληκτικό σημείο Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 20 2 0 15 1 5 P la c e b o 10 1 0 L ir a g lu t id e Ασθενείς σε κίνδυνο Λιραγλουτίδη Εικονικό φάρμακο HR=0,87 5 95% CI (0,78, 0,97) p<0,001 για τη μη κατωτερότητα p=0,01 για την ανωτερότητα 0 0 6 12 1 2 118 8 24 2 4 30 3 0 36 6 42 4 2 48 4 8 554 4 4668 4672 4593 4588 4496 4473 Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες) 4400 4352 4280 4237 4172 4123 4072 4010 3982 3914 1562 1543 424 407 Η κύρια σύνθετη έκβαση στην ανάλυση του χρόνου έως το συμβάν ήταν η πρώτη εμφάνιση θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Η αθροιστική επίπτωση εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan Meier, και οι λόγοι κινδύνου εκτιμήθηκαν με τη χρήση μοντέλου παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου Cox. Οι αναλύσεις των δεδομένων περικόπηκαν στους 54 μήνες, επειδή λιγότερο από το 10% των ασθενών είχε χρόνο παρατήρησης άνω των 54 μηνών. ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης, CV: καρδιαγγειακός, HR: λόγος κινδύνου. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827. N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Επιμέρους συνιστώσες κύριου καταληκτικού σημείου N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Δευτερογενή καταληκτικά σημεία Ολική θνησιμότητα N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Άλλα καταληκτικά σημεία Μικροαγγειακά καταληκτικά σημεία Μακρολευκωματινουρία Διπλασιασμός κρεατινίνης ορού Ανάγκη για αιμοκάθαρση Υαλοειδική αιμορραγία Φωτοπηξία ή ενδουαλοειδική έγχυση N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

HbA 1c (%) HbA 1c (mmol/mol) Μεταβολικές παράμετροι HbA 1c 7 5 9. 0 7 0 P la c e b o 6 5 8. 0 6 0 L ir a g lu t id e 5 5 7. 0 5 0 6. 0 ETD στο μήνα 36: -0,40% 95% ΔΕ (-0,45, -0,34) 4 5 4 0 3 5 5. 0 Αριθμός ασθενών σε κάθε επίσκεψη Λιραγλουτίδη 4.668 Εικονικό φάρμακο 4672 0 3 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 E O T 4402 4413 4355 4355 4295 4235 Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες) 4135 4030 4034 3905 3877 3742 3810 3640 2349 2303 809 756 101 87 3705 3561 3 0 N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Εισαγωγή αντιδιαβητικών φαρμάκων κατά τη διάρκεια της μελέτης N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Σωματικό βάρος (kg) Σωματικό βάρος (lb) Μεταβολικές παράμετροι Σωματικό βάρος 9 6 2 0 4 9 4 2 0 2 9 2 P la c e b o 2 0 0 9 0 1 9 8 8 8 8 6 ETD στο μήνα 36: -2,3 kg 95% ΔΕ (-2,5, -2,0) L ir a g lu t id e 1 9 6 1 9 4 8 4 0 6 1 2 2 4 3 6 4 8 E O T Αριθμός ασθενών σε κάθε επίσκεψη Λιραγλουτίδη Εικονικό φάρμακο 4667 4671 4434 4423 4324 4285 Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες) 4088 3970 3835 3680 824 766 3708 3555 1 9 2 N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Αρτηριακή πίεση (mmhg) Μεταβολικές παράμετροι Αρτηριακή πίεση 1 4 0 1 3 5 P l a c e b o L i r a g l u t i d e SBP ETD στο μήνα 36: 1,2 mmhg 95% ΔΕ (1,9, 0,5) 1 3 0 8 0 7 5 L i r a g l u t i d e P l a c e b o DBP ETD στο μήνα 36: 0,6 mmhg 95% ΔΕ (0,2, 1,0) Αριθμός ασθενών σε κάθε επίσκεψη Λιραγλουτίδη Εικονικό φάρμακο 7 0 0 6 12 24 36 48 EEOT* O T * 0 6 1 2 Χρόνος από 2 την 4 τυχαιοποίηση 3 6 (μήνες) 4 8 4.668 4.672 4445 4435 4332 4295 4107 3975 3859 3699 823 767 3722 3570 N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Καρδιακή συχνότητα (bpm) Καρδιακή συχνότητα 1 0 0 9 5 9 0 8 5 8 0 7 5 L ir a g lu t id e 7 0 6 5 6 0 P la c e b o ETD στο μήνα 36: 3,0 bpm 95% ΔΕ (2,5, 3,4) 0 6 1 2 2 4 3 6 4 8 E O T Αριθμός ασθενών σε κάθε επίσκεψη Λιραγλουτίδη Εικονικό φάρμακο 4668 4.672 4442 4434 4330 4294 Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες) 4099 3971 3853 3695 824 767 3722 3569 N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Ασφάλεια Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Ασφάλεια Παγκρεατίτιδα N Engl J Med. 2016 28;375:311-22 Μ. Nauck EASD Annual Meeting 2016

Ασφάλεια Καρκίνος παγκρέατος N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Μελέτη LEADER Γιατί έγινε η μελέτη LEADER Σκεπτικό Σχεδιασμός Αποτελέσματα Ελληνικά δεδομένα Ερμηνεία - Συζήτηση

Χαρακτηριστικά των ασθενών στην έναρξη Liraglutide 32 patients Placebo 54 patients Male sex: 71.9% 59.3% Age: 66.2 years 63.9 years Diabetes duration: 15.7 years 13.6 years Established CVD (age >50 years) 86 patient in total 65.6% 72.2% HbA 1c 8.6% 8.5% BMI 31.5 kg/m 2 33.0 kg/m 2 Blood pressure 133.9/73.0 mmhg 140.5/75.3 mmhg LEADER GLOBAL 64% 64y 12.9y 81% 8.7% 32.5Kg/m 2 136mmHg

Καρδιαγγειακά φάρμακα κατά την έναρξη Globally 92-96% Globally 75% Globally 66%

Άλλα χαρακτηριστικά Event rate: 2.7 pr. 100 observation years Drug exposure: 88% of total time in trial Patients pr. site: 29 Known vital status: 100.0% 3.9 84% 99.6%

HbA1c Globally 7.9% 7.5% HbA 1c glycated haemoglobin

Σωματικό βάρος 92Kg 89Kg

Μελέτη LEADER Γιατί έγινε η μελέτη LEADER Σκεπτικό Σχεδιασμός Αποτελέσματα Ελληνικά δεδομένα Ερμηνεία - Συζήτηση

Αποτελέσματα της μελέτης LEADER Πιθανοί ευνοϊκοί μηχανισμοί Βελτίωση μεταβολικών παραμέτρων Γλυκαιμία : A1c 0.4% Συστολική αρτηριακή πίεση: 1.2mmHg Σωματικό βάρος: 2.3Kg Ολική χοληστερόλη: 1.5mg/dl Πιθανές ζημιογόνες δράσεις στο σκέλος placebo Υπογλυκαιμία Υπερινσουλιναιμία Άλλες;;; Πλειοτροπικές δράσεις του GLP-1

Καρδιαγγειακές δράσεις του GLP-1

Αντιφλεγμονώδεις δράσεις του GLP-1 σε ποικίλα όργανα και ιστούς

Σύγκριση των μελετών LEADER και EMPA-REG Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΔ θάνατος + μη θανατηφόρο ΕΜ + μη θανατηφόρο ΑΕΕ) EMPA-REG OUTCOME CV death, non-fatal MI, or non-fatal stroke LEADER CV death, non-fatal MI, or non-fatal stroke N Engl J Med. 2015;373:2117-28 N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Σύγκριση των μελετών LEADER και EMPA-REG Επιμέρους συνιστώσες του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου EMPA-REG LEADER N Engl J Med. 2015;373:2117-28 N Engl J Med. 2016 28;375:311-2216

Σύγκριση των μελετών LEADER και EMPA-REG Επίδραση στη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας EMPA-REG LEADER N Engl J Med. 2015;373:2117-28 N Engl J Med. 2016 28;375:311-22

Σύγκριση λιραγλουτίδης και εμπαγλιφλοζίνης Υπόθεση: διαφορετικοί υπεύθυνοι μηχανισμοί Empa: πρώιμο (σχεδόν άμεσο) όφελος προερχόμενο κυρίως από την επίδραση στους καρδιαγγειακούς θανάτους και την καρδιακή ανεπάρκεια Aιμοδυναμικοί και μεταβολικοί μηχανισμοί που βελτιώνουν την καρδιακή λειτουργία Lira: πιο όψιμο όφελος προερχόμενο από τη σταθερή επίδραση σε όλες τις συνιστώσες της καρδιαγγειακής νόσου Μηχανισμοί που αναστέλλουν (άμεσα ή έμμεσα) την αθηροσκληρυντική διαδικασία Ομοιότητα: συνολικά ευνοϊκό καρδιομεταβολικό προφίλ

Η σεμαγλουτίδη μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 2015-2016 N Engl J Med Sep 2016, e-pub ahead of print

Τα αποτελέσματα των μελετών EMPA-REG, LEADER και SUSTAIN-6 είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά για τη συνολική αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 Αλλαγή σκηνικού στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 Η επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων αυτών με τις επερχόμενες μελέτες θα έχει ιδιαίτερη σημασία Αναμένεται αποτύπωση των ευρημάτων στις νέες κατευθυντήριες οδηγίες Στα επόμενα χρόνια, απαιτούνται καλά σχεδιασμένες συγκριτικές μελέτες προκειμένου να καταρτισθούν αποτελεσματικές και ασφαλείς θεραπευτικές στρατηγικές

Ευχαριστώ για την προσοχή σας