Σφάλματα προκατάληψης, Συγχυτικοί παράγοντες και πλάνες στην Επιδημιολογία Νίκος Τζανάκης Περίγραμμα μαθήματος Περιγραφή των βασικών χαρακτηριστικών των συστηματικών λαθών με έμφαση στις μελέτες ασθενών μαρτύρων (case control), Τι είναι τυχαία και τι συστηματικά λάθη Τι είναι οι συγχυτικοί παράγοντες και πως τους αποφεύγουμε Τι είναι το συστηματικό λάθος επιλογής και τι το λάθος πληροφόρησης Στόχοι μαθήματος Στο τέλος του μαθήματος οι φοιτητές θα πρέπει να: Αναγνωρίζουν τους βασικούς τύπους συστηματικών λαθών στις επιδημιολογικές μελέτες Να ξέρουν να χαρακτηρίσουν ένα λάθος από ένα συγχυτικό παράγοντα, ένα λάθος επιλογής και ένα λάθος πληροφόρησης Να γνωρίζουν βασικές μεθόδους αποφυγής αυτών των λαθών 1
Αντικείμενο Σφάλματα προκατάληψης (Bias) Ορισμός Τύποι Παραδείγματα Διόρθωση/Έλεγχος Συγχυτικοί παράγοντες (Confounding) Ορισμός Παραδείγματα Διόρθωση /Έλεγχος Πλάνες (Fallacies) Τι είναι σφάλμα προκατάληψης (bias)? Κάθε τάση ή ροπή που επισυμβαίνει κατά τον σχεδιασμό, συλλογή, ανάλυση, ερμηνεία των δεδομένων μιας μελέτης που δυνατόν να οδηγήσει σε συστηματική απόκλιση από την αλήθεια (Last, 2001) Η διαδικασία που μπορεί να επισυμβεί σε όλα τα στάδια της εκπόνησης και διεκπεραίωσης μιας μελέτης που παράγει αποτελέσματα που απέχουν συστηματικά (σταθερά) από την πραγματικότητα (Fletcher et al, 1988) Κάθε συστηματικό/σταθερό λάθος στην διεξαγωγή μιας επιδημιολογικής μελέτης (Szklo et al, 2000) Σφάλμα προκατάληψης (Bias)είναι ένα συστηματικό λάθος Τα σφάλματα (errors) μπορεί να είναι συστηματικά (systematic) ή τυχαία (random) Τυχαίο Σφάλμα (Random error): Χρησιμοποιείται μια μη έγκυρη/ανακριβής μεθοδολογία μελέτης/μέτρησης μιας έκβασης που όμως το σφάλμα της κινείται ισόποσα προς την μια την άλλη κατεύθυνση. Η πιθανότητα να επισυμβεί λάθος προς τα πάνω είναι ισοδύναμη με αυτήν λάθους προς τα κάτω Συστηματικό σφάλμα (Systemic error): Χρησιμοποιείται μια μη έγκυρη/ανακριβής μεθοδολογία μελέτης/μέτρησης μιας έκβασης που όμως το σφάλμα της κινείται προς μια κατεύθυνση και αναπαράγεται σε κάθε άτομο που συμμετέχει στην μελέτη Ο όρος σφάλμα 'bias' θα πρέπει να χαρακτηρίζει ακριβώς την περίπτωση του συστηματικού λάθους (systemic error) και όχι αυτήν του τυχαίου σφάλματος το οποίο όπως θα δούμε μπορεί σε μια μελέτη να εξουδετερωθεί 2
Παράδειγμα σφάλματος προκατάληψης και τυχαίου σφάλματος τηρήσεων Αριθμός παρατ Αληθής τιμή (Ενδοαρτηριακός Καθετήρας) Bias Μετρήσεις (Πιεσόμετρο) Chance Πιεσόμετρο λόγω κακής ρύθμισης ξεκινά να μετρά την Διαστολική πίεση από τα 10 mmhg αντί από το 0 80 90 ιαστολική πίεση (mm Hg) Τυχαίο Σφάλμα έναντι Συστηματικού (Bias) Chance (τυχαίο σφάλμα) θα επισυμβεί λόγω του απρογραμμάτιστου λάθους (random error) Bias (σφάλμα προκατάληψης) θα επισυμβεί λόγω συστηματικού σφάλματος (Systematic error) Το τυχαίο σφάλμα αλληλοεξουδετερώνεται ιδίως σε μεγάλες μελέτες χωρίς να προκαλεί πρόβλημα Το συστηματικό όμως λάθος προκαλείται σταθερά και είναι ανεξάρτητο του μεγέθους της μελέτης Τυχαίο λάθος (Chance) οδηγεί σε μη ακριβή αποτελέσματα (imprecise results) Σφάλμα προκατάληψης (Bias) οδηγεί σε μείωση της εγκυρότητας μιας μελέτης (inaccurate results) Παράδειγμα σφάλματος προκατάληψης και τυχαίου σφάλματος τηρήσεων Αριθμός παρατ Αληθής τιμή (Ενδοαρτηριακός Καθετήρας) Bias Μετρήσεις (Πιεσόμετρο) Chance Πιεσόμετρο λόγω κακής ρύθμισης ξεκινά να μετρά την Διαστολική πίεση από τα 10 mmhg αντί από το 0 80 90 ιαστολική πίεση (mm Hg) 3
Παράδειγμα σφάλματος προκατάληψης και τυχαίου σφάλματος τηρήσεων Αριθμός παρατ Αληθής τιμή (Ενδοαρτηριακός Καθετήρας) Bias Μετρήσεις (Πιεσόμετρο) Chance 80 90 ιαστολική πίεση (mm Hg) Παράδειγμα σφάλματος προκατάληψης και τυχαίου σφάλματος τηρήσεων Αριθμός παρατ Αληθής τιμή (Ενδοαρτηριακός Καθετήρας) Chance Μετρήσεις (Πιεσόμετρο) Η εξάλειψη του συστηματικού λάθους κατ ουσία προσδίδει αξιοπιστία ι σε μια μελέτη αν και οι επιμέρους μετρήσεις δεν είναι ακριβείς. Το γεγονός αυτό παρατηρείται διότι οι ανακρίβεια προκύπτει και προς τις 2 κατευθύνσεις με συνέπεια να αλληλοαναιρούνται τα σφάλματα μεταξύ τους (τυχαίο σφάλμα) 80 90 ιαστολική πίεση (mm Hg) Παράδειγμα σφάλματος προκατάληψης και τυχαίου σφάλματος τηρήσεων Αριθμός παρατ Αληθής τιμή (Ενδοαρτηριακός Καθετήρας) Bias Μετρήσεις (Πιεσόμετρο) Chance Πιεσόμετρο λόγω κακής ρύθμισης ξεκινά να μετρά την Διαστολική πίεση από τα 10 mmhg αντί από το 0 80 90 ιαστολική πίεση (mm Hg) 4
Εγκυρότητα & ακρίβεια Το συστηματικό λάθος (έλλειψη εγκυρότητας) το οποίο θα υπήρχε ακόμα και σε μία πολύ μεγάλη μελέτη τυχαίο λάθος (έλλειψη ακρίβειας), η αύξηση του πληθυσμού της μελέτης θα μπορούσε να μειώσει το τυχαίο λάθος. Τυχαίο έναντι συστηματικού λάθους Αληθινός λόγος πιθανοφάνειας OR =1.4 Τυχαίο λάθος OR=1.5 (95%CI 0.9 2.1) Συστηματικό λάθος OR=2.4 (95%CI 2.3 2.5) 5
Εγκυρότητα και συστηματικό λάθος Εσωτερική αξιοπιστία (Internal validity) Η εγκυρότητα των συμπερασμάτων μ όπως αυτά χαρακτηρίζουν τα άτομα που μετέχουν στη μελέτη. Εξωτερική αξιοπιστία (External Validity): Ηεγκυρότητα των συμπερασμάτων μ όπως αυτά χαρακτηρίζουν άτομα εκτός μελέτης. (Γενικευσιμότητα) ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟ ΣΦΑΛΜΑ & ΑΞΙΟΠΙΣΤΙΑ Κατεύθυνση του συστηματικού σφάλματος (Direction of the bias) Θετικό σφάλμα (Positive bias): η παρατηρούμενη διαφορά είναι μεγαλύτερη από την πραγματική Αρνητικό σφάλμα (Negative bias): η παρατηρούμενη διαφορά είναι μικρότερη ρηαπό την πραγματική Σφάλμα πλέον επιβεβαιωτικό της μηδενικής υπόθεσης (Bias towards the null) Σφάλμα κινούμενο αντιθέτως της μηδενικής υπόθεσης (Bias away to the null) 6
Τύποι συστηματικού λάθους (biases) Selection bias (Σφάλμα επιλογής) Μη αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού που μας ενδιαφέρει Information (misclassification) bias (Σφάλμα πληροφορίας) Λάθος στην μέτρηση της έκθεσης ενός πληθυσμού, Προκύπτουν από λάθη στην ταξινόμηση των συμμετεχόντων στη μελέτη είτε ως προς την έκθεση είτε ως προς την ασθένεια Confounding bias (Συγχυτικοί παράγοντες) Προκύπτουν από διαφορές στο βασικό επίπεδο κινδύνου για νόσηση μεταξύ των εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων ομάδων του υπό μελέτη πληθυσμού. Σφάλμα επιλογής του δείγματος (Selection Bias) Επισυμβαίνουν εξαιρετικά ειδικές διαφορές μεταξύ των 2 ή περισσοτέρων ομάδων που συγκρίνονται, διαφορές που επηρεάζουν δραστικά την σχέση μεταξύ έκθεσης/έκβασης Συνήθως παρουσιάζεται σε μελέτες σύγκρισης ομάδων (comparative studies), ομάδες που δεν αντλούνται από την ίδια πληθυσμιακή βάση ή τα άτομα που συμμετέχουν δεν είναι αντιπροσωπευτικά των πληθυσμών που ενδιαφέρει να μελετηθούν Σφάλμα αυτοεπιλογής Self selection Bias: publicity bias (σφάλμα δημοσιότητας) Οι συμμετέχοντες σε ορισμένες μελέτες αυτο προτείνονται για συμμετοχή στην μελέτη ακολουθώντας γνωστοποιήσεις ή ανακοινώσεις στα ΜΜΕ. Αυτός ο τρόπος παρόλο που από μόνος του δεν είναι πρόβλημα θεωρείται ότι σε ορισμένες περιπτώσεις δημιουργεί θέμα αξιοπιστίας επειδή ο αυτοπροσδιορισμός σαν συμμετέχων κατά κάποιο τρόπο συνδέεται με την ερώτηση που επιζητεί να απαντήσει η έρευνα Παράδειγμα: Στη μελέτη για πιθανή εκδήλωση κρουσμάτων λευχαιμίας των στρατιωτών που εκτέθηκαν σε δοκιμές ατομικών εκρήξεων της Νεβάδα (Smoky Atomic Test in Nevada), το 82% παρακολουθούνταν συνεχώς (traced) από τους ερευνητές αλλά 18% από τους υπόλοιπους ήλθε σε επαφή μόνοι τους με τους ερευνητές μετά από ανακοίνωση/διαφήμιση. Σε αυτούς μπορεί οι περιπτώσεις λευχαιμίας να ήταν πιο πολλές (over presentation) καθώς μπορεί να είχαν προσωπικό συμφέρον (had an axe to grind). Smoky Atomic Test in Nevada detonated on 31 August 1957 7
Selection Bias healthy worker effect Φαινόμενο υγιούς εργαζόμενου Αυτό το σφάλμα μπορεί να επισυμβεί ακριβώς στην επιλογή των πληθυσμών που θα συγκριθούν και επιπλέκει μελέτες ασθενών μαρτύρων ή κοορτών Συνήθως οι εργαζόμενοι είναι υγιείς ή έχουν σχετικά ψηλούς δείκτες υγείας, συγκρινόμενοι με άτομα που δεν εργάζονται που είναι συνήθως άρρωστοι, ανάπηροι ή συνταξιούχοι Είναι πολύ πιθανόν να συμμετέχουν σε μια μελέτη παραγόντων κινδύνου άνθρωποι ενεργείς εργαζόμενοι και δυσκολότερα άτομα μη εργαζόμενα Το σφάλμα αυτό μπορεί να προηγείται της επιλογής των μελετώμενων ομάδων Σφάλμα επιλογής Σφάλμα επιλογής λόγω λανθασμένης διάγνωσης Αυτού του τύπου το σφάλμα μπορεί να επισυμβεί γιατί πχ. τα υποψήφια για την μελέτη άτομα έχουν μια λάθος διάγνωση ή ένα λάθος αποδιδόμενο χαρακτηριστικό άρα επισυμβαίνει πριν την έναρξη της μελέτης Παράδειγμα: Περίπτωση μελέτης ασθενών μαρτύρων εξετάζει την σχέση μεταξύ εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (DVD) και λήψης αντισυλληπτικών. Οι γιατροί πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας γνωρίζουν ήδη αυτή την σχέση μεταξύ αντισυλληπτικών και DVD και μπορεί γυναίκες χρήστες αντισυλληπτικών με ενδείξεις DVD να εισάγονται συχνότερα στο Νοσοκομείο & να διαγιγνώσκονται με DVT Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπερεκτίμηση την σχέση αντισυλληπτικών και της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης Selection Bias Diagnostic Bias Μια συνηθισμένη μορφή του σφάλματος επιλογής από λανθασμένη διάγνωσης είναι το αναφερόμενο σαν "Hospital admission bias" ή "Berkson s bias /fallacy" Επισυμβαίνει διότι τα ποσοστά των νοσηλευομένων διαφέρουν στις ομάδες (πχ. ασθενείς μάρτυρες) και ειδικώς διαφοροποιούν τις ομάδες ως προς την έκθεση. 8
Selection Bias Diagnostic Bias "Hospital admission bias" ή "Berkson s bias /fallacy" Παράδειγμα: Μελετούμε την σχέση μεταξύ χαμηλής κοινωικο οικονομικής στάθμης και άσθματος χρησιμοποιώντας μια μελέτη ασθενών μαρτύρων και δείγμα ατόμων από νοσοκομειακούς φακέλους ενός νσοσκομείου. Υποθέτουμε τώρα ότι το νοσοκομείο με την καλλίτερη κλινική άσθματος βρίσκεται σε προάστιο κατοίκων με χαμηλό εισόδημα. Εξαιτίας αυτού ασθματικοί και από περιοχές υψηλής κοινωνικοοικονομικής στάθμης παρακολουθούνται και νοσηλεύονται σε αυτό το Νοσοκομείο όπου νοσηλεύονται και άτομα από περιοχή χαμηλής κοινωνικοοικονομικής στάθμης όπου και εδρεύει. Το συγκεκριμένο νοσοκομείο δεν είναι της ίδιας ποιότητας όσον αφορά άλλες ειδικότητες ή νοσήματα. Έτσι λοιπόν ασθενείς με άσθμα από όλη την περιοχή (δηλ. φτωχοί & πλούσιοι) θα νοσηλεύονται στο νοσοκομείο (περιπτώσεις cases) ενώ για άλλες αρρώστιες θα νοσηλεύονται μόνο άτομα από την περιοχή χαμηλής κοινωνικοοιικονομικής στάθμης (μάρτυρες controls). Αυτή η διαφοροποίηση οδηγεί σε δυσταξινόμηση ως προς τον παράγοντα κινδύνου (χαμηλή κοινωνικοοικονομική στάθμη) και σε υποτίμηση της σημασίας του. Selection Bias Σφάλματα επιλογής (Απώλεια παρακολούθησης) Γνωστό και σαν σφάλμα απώλειας παρακολούθησης Εκδηλώνεται όταν η απώλεια παρακολούθησης των ατόμων εκδηλώνεται επιλεκτικά και με διαφορετικό τρόπο στις 2 ομάδες Μπορεί να επιπλέξει τα ευρήματα όταν η απώλεια αυτή συνδέεται κατά κάποιον τρόπο με την ερευνητική ερώτηση Αυτό το σφάλμα μπορεί να περιοριστεί εάν χρησιμοποιηθεί τυφλή (blind) μεθοδολογία Θα πρέπει να δοθεί μεγάλη προσοχή στην σχεδίαση και υλοποίηση της μελέτης ώστε να παρκολουθηθούν οι συμμετέχοντες στις ομάδες με την ίδια αυστηρότητα Μελέτες Επιπολασμού/Επίπτωσης: Σφάλματα (Διάρκεια νόσου/απώλεια συμμετεχόντων) Ι. Referrals II. In migrants ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΟΛΕΣ ΟΙ ΝΕΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΑΝΕΥΡΕΘΗΣΑΝ ΣΕ ΜΙΑ ΧΡΟΝΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟ Early Deaths Cures Leave population 9
Παράδειγμα: Μη αναλογική απώλεια της παρακολούθησης (cohort study) Complete cohort Observed cohort Cases Noncases Cases Noncases Exposed 40 160 32 144 Unexposed 20 180 18 162 Total 60 340 50 306 Risk ratio 2.0 1.8 Selection Bias Examples Prevalent Incident cases Prevalent cases θεωρούνται όσοι ασθενείς πάσχουν σχετικά επί μακρόν (παλιοί ασθενείς) Incident cases θεωρούνται οι νέες περιπτώσεις ασθενών (νεοδιαγνωσθείσες) Το σφάλμα κατά Neyman παρατηρείται όταν σε μελέτη έκθεσηςνόσου συμμετάσχουν πολλοί ασθενείς με από μακρού χρόνου διάγνωση (prevalent cases) διότι επισυμβαίνουν 2 φαινόμενα: Έτσι και διαγνωστεί κάποιος με κάποιο νόσημα τροποποιεί την συμπεριφορά του ειδικώς όσον αφορά την έκθεση σε παράγοντες κινδύνου Οι prevalent cases παριστούν επιβιώσαντες από την νόσο και έτσι μπορεί να είναι άτυπες (ανθεκτικές) περιπτώσεις ασθενών σε σχέση με την έκθεση στον παράγοντα κινδύνου συγκριτικά με αυτούς που έχουν πεθάνει. Το Neyman s bias είναι ιδιαίτερα σύνηθες σε μελέτες παραγόντων που συνδέεται με την επιβίωση των ασθενών. 10
Επιλογή prevalent cases σε μελέτες κοορτών, ασθενών/μαρτύρων, ή cross sectional (Neyman's bias) Χρονικό σημείο επιλογής Σφάλμα επιλογής κατά Neyman (Μελέτη πρόγνωσης HIV νόσου) Λαμβάνοντας υπόψη την φυσική ιστορία του AIDS Cohort A: Θα περιλάβει ασθενείς που μόλις έχουν διαγνωστεί να πάσχουν Cohort Β: Θα περιλάβει ασθενείς που έχουν διαγνωστεί να πάσχουν τα τελευταία 5 χρόνια από τα records Νοσοκομείου Οι ασθενείς που μολύνονται από AIDS και πεθαίνουν πολύ γρήγορα (incident cases) δεν θα συμπεριλαμβάνονται στην μελέτη Β (Neyman s bias). Σφάλμα επιλογής : Παραδείγματα Μελέτη ασθενών Μαρτύρων: Οι Μάρτυρες έχουν μικρότερη πιθανότητα έκθεσης στον παράγοντα κινδύνου συγκριτικά με τους ασθενείς πχ. Νόσημα = όγκοι εγκεφάλου; Έκθεση = Ακτινοβολία εκλυόμενη από τις ηλεκτρικές γραμμές υψηλής τάσης Ασθενείς επιλέγονται από τα αρχεία καταγραφής νεοπλασιών μιας περιφέρειας Μάρτυρες επιλέγονται από τις αγροτικές περιοχές της ίδιας περιφέρειας Στο παραπάνω παράδειγμα είναι εμφανές ότι υπάρχει διαφορά στην έκθεση άρα συστηματικό λάθος 11
Μελέτες ασθενών-μαρτύρων: Πιθανά συστηματικά σφάλματα επιλογής Λήψη NSAIDs προστατεύει από καρκίνο παχέος εντέρου? Case control studies: research in reverse. Schulz & Krime Lancet 2002 Σφάλματα επιλογής δείγματος (παραδείγματα) Self selection bias (Σφάλμα αυτοεπιλογής): Κάποιος θέλει να υπολογίσει τον επιπολασμό της μόλυνσης με HIV (AIDS) στην κοινότητα ευθύνης του Σχεδιάζετε μελέτη με εθελοντική πρόσκληση εξέτασης για AIDS Δεν ανευρίσκετε κανένας μολυσμένος με την νόσο Είναι σωστό να συμπεράνει ότι ο Επιπολασμός μόλυνσης με HIV είναι 0? Σφάλματα επιλογής δείγματος (παραδείγματα) Φαινόμενο του υγιούς εργαζόμενου: Είναι ένα άλλο είδος σφάλματος προκύπτει από την πραγματικότητα ότι οι εργαζόμενα άτομα έχουν γενικώς καλλίτερους δείκτες υγείας από τα μη εργαζόμενους (συνταξιούχοι, handicapped, άνεργοι) Πολλές φορές η ιδιότητα τους ως μη εργαζομένων περιορίζει την πιθανότητα συμμετοχής/επιλογής / ή σε μελέτες Παράδειγμα: Ερευνητής επιθυμεί να προσδιορίσει το χρονικό διάστημα ατόμων 25 45 yrs. πασχόντων από οσφυαλγία Η συλλογή των στοιχείων έγινε από τους μισθολογικούς καταλόγους των εργαζομένων Όμως στους μισθολογικούς πίνακες εργαζομένων δεν συμπεριλαμβάνονται άνεργοι, συνεπώς στην μελέτη έχει υπεισέλθει συστηματικό σφάλμα επιλογής 12
Σφάλματα επιλογής δείγματος (παραδείγματα) Διαγνωστικό σφάλμα (Diagnostic or workup bias): Μπορεί να επισυμβεί προτού γίνει η επιλογή των συμμετεχόντων στην μελέτη Ο λόγος οφείλεται στο γεγονός ότι όταν οι κλινικοί γιατροί γνωρίζουν τους παράγοντες κινδύνου εξετάζουν με μεγαλύτερη προσοχή και διαγιγνώσκουν ακριβέστερα (case selection) Παράδειγμα: Case control study Μελετάτε η σχέση καπνίσματος και καρκίνου του πνεύμονα Οι ακτινολόγοι ανησυχώντας για την έκθεση των καπνιστών εξετάζουν επισταμένως την ακτινογραφία θώρακα (cases) ενώ δεν πράττουν το ίδιο σε μη καπνιστές Αυτό είναι θεμιτό & ζητούμενο για την καθημερινή κλινική πράξη αλλά δημιουργεί προβλήματα σε επιδημιολογικές μελέτες Σφάλματα επιλογής δείγματος (παραδείγματα) Διαγνωστικό σφάλμα (Diagnostic or workup bias): Με τον ίδιο όρο στην επιδημιολογία καταγράφεται και το συστηματικό σφάλμα που προκύπτει σε cross sectional μελέτες εκτίμησης των διαγνωστικών ιδιοτήτων μιας νέας εξέτασης (Ευαισθησία/Ειδικότητα) Επισυμβαίνει όταν επιλέγεται να δοκιμαστεί η νέα εξέταση σε ασθενείς που εκ των προτέρων γνωρίζουμε ότι πάσχουν σε πολύ ψηλό ποσοστό από την νόσο που διαγιγνώσκει γγ η νέα εξέταση. Στην περίπτωση οι τιμές Ευαισθησίας που υπολογίζονται είναι υπερεκτιμημένες Παράδειγμα: Μελέτη της διαγνωστικής ακρίβειας της Υπερηχογραφικής βρογχοσκόπισης στην διάγνωση μεταστάσεων των λεμφαδένων του μεσοθωρακίου Η εξέταση ασθενών με επινέμηση καρκίνου στου Λεμφαδένες δίνει υψηλή ευαισθησία λόγω υπολογισμού της σε πάσχοντες από καρκίνο (Van Schil & Paul E. Selection or Work Up Bias: A Recurrent Caveat in Evaluation of New Diagnostic Modalities, Journal of Thoracic Oncology: Oct 2008 Vol 3, Issue 10 p 1202) Τύποι συστηματικού λάθους (biases) Selection bias (Σφάλμα επιλογής) Μη αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού που μας ενδιαφέρει Information (misclassification) bias (Σφάλμα πληροφορίας) Λάθος στην μέτρηση της έκθεσης ενός πληθυσμού, Προκύπτουν από λάθη στην ταξινόμηση των συμμετεχόντων στη μελέτη είτε ως προς την έκθεση είτε ως προς την ασθένεια Confounding bias (Συγχυτικοί παράγοντες) Προκύπτουν από διαφορές στο βασικό επίπεδο κινδύνου για νόσηση μεταξύ των εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων ομάδων του υπό μελέτη πληθυσμού. 13
Συστηματικό σφάλμα: Πληροφορίας, Μετρήσεων, Δυσταξινόμησης ης Information Measurement Misclassification Bias Information / Measurement / Misclassification Bias Πηγές του σφάλματος μέτρησης: Διακύμανση των συμμετεχόντων (Subject variation) Διακύμανση οφειλόμενη στους ερευνητές (Observer variation) Ανεπάρκειες ερευνητικών εργαλείων (Deficiency of tools) Τεχνικά σφάλματα μετρήσεων (Technical errors) Information / Measurement / Misclassification Bias Σε αυτή την μορφή σφαλμάτων υπάρχουν: Μεθοδολογικά λάθη στην συλλογή πληροφοριών που έχουν σχέση με την μέτρηση της έκθεσης ή της έκβασης (νόσο) γεγονός που οδηγεί σε συστηματικό σφάλμα (systematic errors) Τύποι σφάλματος πληροφορίας/δυσταξινόμησης Μη διαφορική δυσταξινόμηση (Non differential misclassification) Διαφορική δυσταξινόμηση (Differential misclassification) 14
Μη Διαφορική δυσταξινόμηση Μη διαφορική δυσταξινόμηση: Όταν η πιθανότητα δυσταξινόμησης της έκθεσης είναι η ίδια για τους ασθενείς και τους μάρτυρες (ή όταν η πιθανότητα δυσταξινόμησης της ασθένειας είναι η ίδια για τα άτομα με την έκθεση και για εκείνα χωρίς την έκθεση) (non differential misclassification) Μη διαφορική δυσταξινόμηση η της έκθεσης συνήθως ς( (αλλά όχι πάντα) προκαλεί λάθος στον υπολογισμό του σχετικού κινδύνου ή άλλων μέτρων αναλογίας κινδύνου (πχ. Odds ratio) ως προς τη μηδενική υπόθεση της τάξης του 1.0 Μη διαφορική δυσταξινόμηση μπορεί να παράγει λάθος και προς τις δύο κατευθύνσεις όταν η μεταβλητή δυσταξινόμησης έχει περισσότερα από ένα επίπεδα (δεν είναι διχοτόμος). Παράδειγμα μη διαφορικής δυσταξινόμησης: η έκθεση έχει ταξινομηθεί ορθά Μετρούμενη έκθεση Αριθμός ασθενών Αριθμός μαρτύρων Λόγος πιθανοφάνειας odds ratio ΝΑΙ 800 400 6.0 ΟΧΙ 200 600 Σύνολο 1000 1000 Παράδειγμα μη διαφορικής δυσταξινόμησης: Η ευαισθησία και η ειδικότητα είναι 80% Μετρούμενη έκθεση Αριθμός ασθενών Αριθμός μαρτύρων ΝΑΙ 800 (+40 160) ΟΧΙ 200 (-40 + 160) 400 (+120 80) 600 (-120 + 80) Σύνολο 1000 1000 15
Παράδειγμα μη διαφορικής δυσταξινόμησης: Η ευαισθησία και η ειδικότητα είναι 80% Μετρούμενη έκθεση Αριθμός ασθενών Αριθμός μαρτύρων Λόγος πιθανοφάνειας odds ratio ΝΑΙ 680 440 2.7 ΟΧΙ 320 560 ΣΥΝΟΛΟ 1000 1000 Διαφορική δυσταξινόμηση Όταν η πιθανότητα δυσταξινόμησης της έκθεσης είναι διαφορετική μεταξύ ασθενών και μη ασθενών, ή όταν η πιθανότητα δυσταξινόμησης της ασθένειας είναι διαφορετική μεταξύ εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων. Συνηθισμένο παράδειγμα διαφορικής δυσταξινόμησης είναι το σφάλμα ανάκλησης που θα αναλυθεί παρακάτω, όπου ανακαλούνται στην μνήμη των ασθενών & μαρτύρων πληροφορίες για την έκθεση. Αυτό μπορεί να επηρεάσει λανθασμένα την μετρούμενη επίδραση είτε προς την κατεύθυνση της μηδενικής υπόθεσης είτε προς αντίθετη κατεύθυνση Information / Measurement / Misclassification Bias Σφάλμα ανάκλησης (Recall bias): Προκύπτει από το γεγονός ότι οι ασθενείς θυμούνται με περισσότερες λεπτομέρειες τις συνθήκες έκθεσης στον παράγοντα κινδύνου από ότι οι υγιείς. Ιδιαιτέρως συχνό σε μελέτες ασθενών μαρτύρων όπου οι πληροφορίες περί την έκθεση αναζητούνται από τον συμμετέχοντα αναδρομικά. Πχ. Εκείνοι που προσβλήθηκαν από ιογενές κρυολόγημα είναι πιο πιθανό να θυμηθούν και να προσδιορίσουν την έκθεση αν ερωτηθούν από εκείνους που δεν προσβλήθηκαν (διαφοροποίηση & δυσταξινόμηση). Ασθενής: Ναι, Ήμουν κρυωμένος Control: Όχι, δεν θυμάμαι αν είχα κρυώσει 16
Recall Bias Παράδειγμα πιθανού Recall bias σε μελέτη cross sectional Beasley et al. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis,and eczema in children aged 6 7 years: analysis from Phase III of the ISAAC programme (Lancet 2008, 372) Use of paracetamol in the first year of life and in later childhood, is associated with risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema at age 6 to 7 years. We suggest that exposure to paracetamol might be a risk factor for the development of asthma in childhood. Πιθανότητα Recall bias λόγω του ότι οι γονείς ερωτήθηκαν για την χρήση παρακεταμόλης. Οι γονείς με ασθματικά παιδιά πιθανώς θυμόντουσαν ακριβέστερα λεπτομέρειες που αφορούσαν την χρήση παρακεταμόλης Προτείνετε να διαβαστεί το letter to the Editor που αφορά την δημοσίευση:lawrence et al. Paracetamol as a risk factor for allergic disorders. Lancet 2009:373 Information / Measurement / Misclassification Bias Reporting bias: Είναι μορφή του σφάλματος ανάκλησης (Recall) Άτομα με σοβαρή μορφή νόσου έχουν την τάση να σημειώνουν και να πληροφορούν για την κατάσταση της υγείας τους, τυχόν παράγοντες κινδύνου ή θεραπευτικές παρεμβάσεις και την σχέση τους με την υγεία τους. Ιδιαίτερα επιπλέκει κλινικές μελέτες αλλά και τις υπόλοιπες επιδημιολογικές μελέτες Μελέτες Επιπολασμού: Αιτίες σφαλμάτων (Severity of the disease) ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΟΛΕΣ ΟΙ ΝΕΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ Severe ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΑΝΕΥΡΕΘΗΣΑΝ ΣΕ ΜΙΑ ΧΡΟΝΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟ Mild Π.χ. Μελέτη επιπολασμού της ΧΑΠ 17
Ενέργειες ελέγχου σφαλμάτων πληροφορίας/μετρήσεων Τυφλός σχεδιασμός (Blinding) Προλαμβάνει τους ερευνητές και από το να γνωρίζουν ποιοι είναι ασθενείς και ποιοι υγιείς ή την κατάσταση έκθεσης. Δυστυχώς δεν μπορεί να εφαρμοστεί σε πολλές μελέτες λόγω αδυναμίας απόκρυψης Μορφή σχεδίασης Πχ. ταχυδρομική επικοινωνία μπορεί να έχει λιγότερο στρες της λευκής μπλούζας (white coat tension) από όότι μια ζωντανή ήface to face ή τηλεφωνική επικοινωνία Ερωτηματολόγια με ειδικές πολλαπλές ερωτήσεις που ανιχνεύουν την ίδια πληροφορία διασφαλίζοντας την ακρίβεια της απάντησης Ακρίβεια (Accuracy) Διπλή ή πολλαπλή εξέταση ιατρικών φακέλων ή άλλων γραπτών πηγών πληροφορίες Διαγνωστική προσέγγιση με πολλαπλές και ακριβείς μεθόδους Τύποι συστηματικού λάθους (biases) Selection bias (Σφάλμα επιλογής) Μη αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού που μας ενδιαφέρει Information (misclassification) bias (Σφάλμα πληροφορίας) Λάθος στην μέτρηση της έκθεσης ενός πληθυσμού, Προκύπτουν από λάθη στην ταξινόμηση των συμμετεχόντων στη μελέτη είτε ως προς την έκθεση είτε ως προς την ασθένεια Confounding bias (Συγχυτικοί παράγοντες) Προκύπτουν από διαφορές στο βασικό επίπεδο κινδύνου για νόσηση μεταξύ των εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων ομάδων του υπό μελέτη πληθυσμού. Συγχυτικοί παράγοντες (συνεπιδρώντες παράγοντες) Οι συγχυτικοί παράγοντες προκύπτουν όταν οι ομάδες των εκτεθειμένων και των μη εκτεθειμένων (του υπό μελέτη πληθυσμού) δεν είναι συγκρίσιμες εξαιτίας εγγενών διαφορών στο επίπεδο κινδύνου της ασθένειας ή διαφορών στην κατανομή άλλων παραγόντων κινδύνου. Θεωρούνται κεντρικής σημασίας στον σχεδιασμό επιδημιολογικών μελετών Ένας απλός ορισμός θα μπορούσε να είναι ότι συγχυτική επίδραση είναι η μείξη των επιδράσεων των παραγόντων έκθεσης που εξετάζει μια μελέτη με την επίδραση άλλων παραγόντων (συγχυτικών), οδηγώντας σε συστηματικό σφάλμα 18
Συγχυτικός παράγοντας πρέπει: Να είναι παράγοντας κινδύνου για την ασθένεια μεταξύ των μη εκτεθειμένων Να σχετίζεται με τον παράγοντα της έκθεσης στον πληθυσμό από τον οποίο προκύπτουν τα περιστατικά της ασθένειας Να μην αποτελεί ενδιάμεσο σταθμό στον αιτιολογικό μηχανισμό μεταξύ της έκθεσης και της ασθένειας Κριτήρια ύπαρξης συγχυτικής επίδρασης Να συνδέεται με την διαδικασία και το παράγοντα έκθεσης Να μην είναι επακόλουθο ή αποτέλεσμα της έκθεσης Να σχετίζεται με την έκβαση (νόσο) Να μην αποτελεί ενδιάμεσο σταθμό στον αιτιολογικό μηχανισμό μεταξύ της έκθεσης και της ασθένειας Cases of Down Syndrome by Birth Order es per 100 000 live births Cas 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 Birth order Rothman: Epidemiology. An introduction 19
Cases of Down Syndrome by Age Groups Cases per 1000 900 100000 live 800 births 700 600 500 400 300 200 100 0 < 20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+ Age groups Rothman: Epidemiology. An introduction Cases of Down Syndrome by Birth Order and Maternal Age Cases per 100000 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 Birth order 35-39 30-34 25-29 20-24 < 20 40+ Age groups Rothman: Epidemiology. An introduction Συγχυτική επίδραση Ο συγχυτικός παράγων: Πρέπει να συσχετίζεται και με την έκθεση και με την νόσο και είναι υπεύθυνος εν μέρει ή εξ ολοκλήρου της παρατηρούμενης επίδρασης μεταξύ των δύο Δεν αποτελεί επ ουδενί αποτέλεσμα της έκθεσης πχ. Σχέση μεταξύ σειράς κύησης (έκθεση) και συνδρόμου Down (έκβαση), η ηλικία της μητέρας σαν συγχυτικός παράγων? πχ. Σχέση μεταξύ ηλικία της μητέρας (έκθεση) και συνδρόμου Down (έκβαση), σειράς κύησης σαν συγχυτικός παράγων? Έτσι αυτή η σύνθετη επίδραση περιγράφεται από τα σχήματα 20
Δηλ. η ηλικία της μητέρας συσχετίζεται με τον αριθμό και την σειρά της κύησης (μητέρες μεγάλης ηλικίας έχουν και πολλές κυήσεις) και αποτελεί συνάμα και παράγοντα κινδύνου ακόμη και εάν ο αριθμός και η σειρά της κύησης είναι μικρός Δηλ. Ο αριθμός και η σειρά της κύησης σχετίζεται ηλικία της μητέρας (μητέρες μεγάλης ηλικίας έχουν και πολλές κυήσεις) αλλά δεν αποτελεί συνάμα και παράγοντα κινδύνου για σύνδρομodown όταν η ηλικία της μητέρας είναι μικρή. Άρα η ηλικία εξηγεί καθ ολοκληρία την παρατηρούμενη σχέση με το σ. Down & η σειρά κύησης δεν είναι καν συγχυτικός παράγων. Συγχυτική επίδραση Μελέτη κατανάλωσης καφέ και καρδιαγγειακών νοσημάτων. To κάπνισμα προκαλεί συγχυτική επίδραση επειδή συσχετίζεται με την κατανάλωση καφέ αλλά και με τα καρδιαγγειακά νοσήματα και μάλιστα σε άτομα που δεν πίνουν καφέ 21
Συγχυτική επίδραση Μελέτη κατανάλωσης καφέ και καρδιαγγειακών νοσημάτων. Η κατανάλωση καφέ συσχετίζεται με το κάπνισμα αλλά δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα σε άτομα που δεν καπνίζουν Συγχυτική επίδραση Το κάπνισμα συσχετίζεται με την κατανάλωση αλκοόλ καθώς επίσης και αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τον καρκίνο του πνεύμονα ακόμη και μεταξύ αυτών που δεν καταναλώνουν αλκοόλ Συγχυτική επίδραση Στην περίπτωση μελέτης της δίαιτας σαν παράγων κινδύνου ανάπτυξης καρδιαγγειακών νοσημάτων, η αυξημένη χοληστερόλη δεν αποτελεί συγχυτικό παράγοντα μια και αποτελεί ενδιάμεσο παράγοντα στην παθογέννεση των καρδιαγγειακών νοσημάτων που οφείλονται στην κακή δίαιτα 22
Συγχυτική επίδραση Υπόθεση: Υλοποιείτε η μελέτη μεταξύ σειράς κυήσεως και Σ. Down και βρίσκεται θετική συσχέτιση ή γίνετε η μελέτη μεταξύ κατανάλωσης καφέ και καρδιαγγειακής νοσηρότητας και επίσης βρίσκεται θετική συσχέτιση. Θα μπορούσαμε να υποθέσουμε ότι τα ευρήματα αυτά θα επαναλαμβανόταν αν πραγματοποιούντο πάλι οι μελέτες. Δεν είναι καθόλου σίγουρο ότι τα αποτελέσματα θα επαληθευόταν σε τυχόν επανάληψη των μελετών ακριβώς επειδή η συσχέτιση τους ήταν ψευδής (spurious association) οφειλομένη σε συγχυτική επίδραση Στην περίπτωση πχ. όπου ο πληθυσμός της μελέτης του Σ. Down είναι γυναίκες κάτω των 30 ετών δεν θα βρεθεί καμία σχέση με την σειρά κύησης Στην περίπτωση πάλι της μελέτης της κατανάλωσης καφέ και των καρδιαγγειακών νοσημάτων η συσχέτιση θα αποδειχτεί ψευδής αν ο πληθυσμός της μελέτης θα αποτελείται από μη καπνιστές Τροποποίηση αποτελέσματος (Effect Modification) Σε μελέτες παραγόντων κινδύνου και συσχέτισης εάν η αριθμητική ισχύς της συσχέτισης μεταξύ παράγοντα κινδύνου νόσου διαφοροποιείται παρουσία μιας τρίτης μεταβλητής που διαχωρίζει τον πληθυσμό σε υποομάδες (strata) αυτό καλείται Τροποποίηση Αποτελέσματος. Στην ουσία η τρίτη αυτή παράμετρος τροποποιεί το αποτέλεσμα της έκθεσης και δεν αποτελεί συγχυτικό παράγοντα Οδ διαχωρισμός μεταξύ συγχυτικού παράγοντα και τροποποίησης αποτελέσματος πρέπει να γίνετε διότι: Η συγχυτική επίδραση πρέπει να υπολογίζεται και να αφαιρείται (adjustment) από την συσχέτιση μεταξύ παράγοντα κινδύνου και έκβασης Οι τροποποίηση αποτελέσματος απλά θα πρέπει να εκφράζετε όταν παρατηρείτε με την παράθεση των ειδικών Odds ratiios Τροποποιητές αποτελέσματος μπορεί να είναι: το φύλο, η ηλικία, μια περιβαλλοντική έκθεση ή μια γονιδιακή προδιάθεση Συγχυτική επίδραση vs. Τροποποίηση αποτελέσματος Μπορεί το φύλο να ευθύνεται για την σχέση χαμηλού βάρους γέννησης και λευχαιμίας? Σχετίζεται με το βάρος γέννησης? Σχετίζεται με την λευχαιμία ανεξαρτήτως του βάρους?? Συνδέονται αιτιολογικά? Μπορεί να σχετίζεται με την λευχαιμία ακόμη και αν το βάρος γέννησης είναι χαμηλό? Είναι η κατανομή του φύλου ανισομερής μεταξύ των ομάδων? Αιτιολογική μελέτη του χαμηλού βάρους γέννησης και της λευχαιμίας 23
Συγχυτική επίδραση vs. Τροποποίηση αποτελέσματος Crude OR = 1.5 Διαφέρει η σχέση του βάρους γέννησης και λευχαιμίας συναρτήσει του φύλου? Αγόρια Βάρος γέννησης Λευχαιμία OR = 1.8 Κορίτσια Βάρος γέννησης / / Λευχαιμία OR = 0.9 Συγχυτική επίδραση Τροποποίηση αποτελέσματος: Διαφορές Τροποποιητές αποτελέσματος Εξάρτηση από την φύση Διαφορετικό αποτέλεσμα στις διαφορετικές υποομάδες Απλή επίδραση Αυξάνει την γνώση της παθοφυσιολογίας & του μηχανισμού παράγοντα και νόσου Επιτρέπει την οριοθέτηση στόχων παρέμβασης σε επίπεδο δημόσιας υγείας Συγχυτικοί παράγοντες Εξάρτηση από τον σχεδιασμό της μελέτης Προσαρμοσμένοι δείκτες (adjusted) OR/RR, διαφορετικοί από τους αδρούς OR/RR Παραποιεί τα δεδομένα προς θετική ή αρνητική κατεύθυνση Προκαλεί σύγχυση για την ακρίβεια της μελετώμενης σχέσης Μπορεί να προληφθούν κατά τον σχεδιασμό της μελέτης (design) Μπορεί να αποτιμηθεί η επίδραση τους και να αφαιρεθεί κατά την ανάλυση των δεδομένων Συγχυτική επίδραση (Restriction) Υποθέστε ότι στην μελέτη κατανάλωσης καφέ και καρκίνου του πνεύμονα συμμετέχουν μόνο μη καπνιστές. Θα επαληθευθεί η σχέση? Όχι δεν θα βρεθεί διότι όλη η επίδραση στην αρχική μελέτη, που περιλάμβανε καπνιστές, οφειλόταν στην συσχέτιση καπνίσματος κατανάλωσης καφέ δηλαδή σε συγχυτική επίδραση Περιορίζοντας (Restriction) την μελέτη σε μη καπνιστές απεδείχθη η αλήθεια H υιοθέτηση περιοριστικών κριτηρίων συμμετοχής του πληθυσμού της μελέτης είναι ένας τρόπος άμυνας απέναντι σε πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες στο επίπεδο της σχεδίασης της μελέτης 24