Το α-λιποϊκό οξύ στη διαβητική νευροπάθεια

Το α-λιποϊκό οξύ στη διαβητική νευροπάθεια ΔΡ ΓΕΩΡΓΙΟΣ Ι. ΚΟΥΡΤΟΓΛΟΥ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΩΡ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΑΠΘ ΚΛΙΝΙΚΗ «ΑΓΙΟΣ ΛΟΥΚΑΣ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΤΡΙΗΜΕΡΙΔΑ ΔΕΒΕ 20-23/5/2016 ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΟ «ΜΑΚΕΔΟΝΙΑ ΠΑΛΛΑΣ»

Ομιλίες με τιμητική αμοιβή τα τελευταία 2 χρόνια ΝΟVO NORDISC TAKEDA ASTRA-ZENECA SERVIE FARMASERV-LILLY

α-λιποϊκό οξύ Aπαραίτητο συνένζυμο για την παραγωγή ενέργειας: Στα μιτοχόνδρια: συνένζυμο της πυρουβικής και της α-κετογλουταρικής αφυδρογονάσης (αποκαρβοξυλίωση του πυρουβικού οξέος και άλλων α-κετονικών σωμάτων) Συμβάλλει στην απόπτωση των καρκινικών κυττάρων (μαστός, έντερο) ισχυρός αντιοξειδωτικός παράγοντας, αντιφλεγμονώδη δράση Πηγές: κρέας, σπανάκι, μπρόκολο, ντομάτες, λάχανα Βρυξελλών, αρακάς, μπιζέλια, πίτουρο ρυζιού

α-λιποϊκό οξύ-μηχανισμός δράσης Εξουδετερώνει τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Το Dihydro-lipoic acid (DHLA), η αναχθείσα μορφή του α-λιποϊκού οξέος, είναι ισχυρότερο αντιοξειδωτικό Αποκαθιστά τη βλάβη που υφίστανται ενδοκυττάρια άλλες αντιοξειδωτικές βιταμίνες όπως η βιταμίνες C και E καθώς και η γλουταθειόνη Χηλικός παράγοντας για Fe, Cu

α-lipoic Acid -Lipoic acid Dihydrolipoic acid S S SH 2 SH 2 C H 2 C H 2 C H C H 2 H 2 C C H 2 H 2 C COO H C H 2 C H 2 C H C H 2 H 2 C C H 2 H 2 C COO H Ισχυρό αντιοξειδωτικό pyruvate Χρήση στη ΔΝ Αυξάνει δράση PDH pyruvate PDH -Lipoic acid Acetyl CoA Krebs Cycle

Μηχανισμός δράσης λιποϊκού οξέος Oxidative stress NO Vascular dysfunction Apoptosis -Lipoic acid (ALA)

Κλινική χρήση του α-λιποϊκού οξέος Αντιοξειδωτικός παράγοντας Παράγοντας κατά του σχηματισμού προϊόντων τελικής γλυκοζυλίωσης (AGEs) Αντιδιαβητικός παράγοντας Ενεργοποιητής του μεταβολισμού των μιτοχονδρίων Ενίσχυση της δράσης της γλουταθειόνης Δόση Ως συμπλήρωμα διατροφής 50-100 mg/ημέρα Ως θεραπευτικός παράγοντας σε μεγαλύτερες δόσεις Γερμανία: Συνιστώμενη δόση 600 mg/ημέρα Δόσεις 1200 mg δίνονται ΕΦ για τη θεραπεία της ηπατικής βλάβης μετά από δηλητηρίαση με μανιτάρια Ανεπιθύμητες ενέργειες Ναυτία, έμετος, ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις 8

Micronutrient Undernutrition in Americans Nutrient Population Group RDA Minerals % ingesting < RDA % ingesting <50% RDA Iron Women 20-30 years 18 mg 75% 25% Women 50+ years 8 mg 25% 5-10% Zinc Men; Women 50+ years 11; 8 mg 50% 10% Vitamins B6 Men; Women 1.7; 1.5 mg 50% 10% Folate** Men; Women 400 mcg 75% 25%; 50% B12 Men; Women 2.4 mcg 10-20; 25-50 % 5; ~10-25% C Men; Women 90; 75 mg 50% 25% Wakimoto and Block (2001) J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Oct; 56 Spec No 2(2):65-80. ** Before U.S. Food Fortification

Προϊόντα οξειδωτικού στρες (i) ελεύθερες ρίζες, όπως η ρίζα υδροξυλίου ( ΟΗ) (ii) ιόντα, όπως το υποχλωριώδες ανιόν (ClO - ), που προκύπτει από τη διάσταση του υποχλωριώδους οξέως (HClO) (iii) συνδυασμούς ελευθέρων ριζών και ιόντων, όπως το ανιόν σουπεροξειδίου (O2 - ) (iv) μόρια, όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H 2 O 2 ) Οι ελεύθερες ρίζες έχουν ένα μονήρες ηλεκτρόνιο στην εξωτερική τους στιβάδα και είναι πολύ ασταθή μόρια με σύντομη διάρκεια ζωής αντιδρούν άμεσα με παρακείμενα μόρια, κλέβοντας από αυτά ένα ηλεκτρόνιο για να ζευγαρώσουν το δικό τους. Τα παρακείμενα μόρια μετατρέπονται έτσι τα ίδια σε ελεύθερες ρίζες και με αυτόν τον τρόπο διαταράσσεται η μοριακή τάξη και ξεκινά μία αλυσιδωτή αντίδραση που έχει ως αποτέλεσμα την κυτταρική βλάβη

Cellular Cytoplasm Mitochondrial Outer Membrane Intermembrane Space Inner Membrane Mitochondrial Matrix H + NADH Pyruvate NADH Dehydrogenase complex I NAD + H + H + CoQ II Fumarate L-Malate Oxaloacetate Citrate Synthase III H + H + FADH 2 NADH FAD H + H + H H + + H + H + H+ H + H + H + H + Succinate CITRIC ACID CYCLE ATP CytC O 2 Acetyl-Co-A Citrate Isocitrate H 2 O IV Succinyl-Co-A NADH H + ADP ATP -Ketoglutarate H + H+ V -Ketoglutarate Dehydrogenase Complex NADH H + H + H + 9 H +

Estimated oxidative DNA adducts per rat liver cell 70,000 60,000 50,000 Old (26-mo) 67,000 40,000 30,000 20,000 Young (4-mo) 10,000 24,000 0

Fl. Units/O 2 Consumed per Minute Lipoic Acid Lowers Mitochondrial Oxidants in Old Rats 20 ** 10 + LA + LA 0 Young Old 17

Χρόνιος Πόνος Είναι ο πόνος που διαρκεί περισσότερο από 3-6 μήνες Δημιουργείται, όταν από κάποιο τμήμα του σώματος φεύγουν συνεχώς σήματα πόνου, μέσω των οδών του πόνου, προς τον εγκέφαλο Αποτελεί τη πιο συχνή αιτία μακροχρόνιας ανικανότητας - 100 εκ. άνθρωποι στις ΗΠΑ Στην Ευρώπη υπολογίζεται ότι πάσχει από Χρόνιο Πόνο 1 στους 5 ανθρώπους!

Χρόνιος Πόνος Παρότι για την αντιμετώπιση του πόνου υπάρχουν διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις το 30% των πασχόντων παραμένει χωρίς καμία βελτίωση Τα φάρμακα προσφέρουν στο 50% των ασθενών, 50% μείωση των συμπτωμάτων Η διεθνής ερευνητική δραστηριότητα στοχεύει στην κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών του χρόνιου πόνου και στην εύρεση νέων μορίων, που θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην αντιμετώπισή του

Επιδημιολογία Νευροπαθητικού Πόνου (περιστατικά) Νευραλγία Τριδύμου Πόνος σχετιζόμενος με HIV Πόνος από ΑΕΕ Πόνος μέλους φάντασμα Σκλήρυνση κατά πλάκας Καυσαλγία Τραυματισμός σπονδυλικής στήλης Πόνος από καρκίνο Μεθερπητική Νευραλγία Διαβητική νευροπάθεια Οσφυαλγία 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 2.0 2.1 Επιπολασμός του ΝΠ στις ΗΠΑ (σε εκατομ. περιστατικών) Bennet 1998

Διαβητικές νευροπάθειες

Συχνότητα της περιφερικής νευροπάθειας

Συχνότητα της περιφερικής νευροπάθειας Συχνότητα 30% Θετική συσχέτιση με την ηλικία και τη διάρκεια του διαβήτη 20-40% των ατόμων με νευροπάθεια έχει συμπτώματα νευροπάθειας Αποτελεί τη δεύτερη μετά την οσφυαλγία αιτία χρόνιου νευροπαθητικού πόνου

Συμπτωματική θεραπεία Τρικυκλικά Φάρμακο Εμπορικό όνομα Δόση (mg/d) NNT Amitriptyline Saroten (25, 75 mg) 25-150 2.7 (2.1-3.9) Imipramine Anafranil (10, 25, 75 mg) 25-150 2.7 (2.1-3.9) SSRIs Paroxetin Seroxat (20 mg) 40 - Citalopram Seropram (20 mg) 40 - SNRIs Venlafaxin Efexor (75, 150 mg) 75-300 - Duloxetin Cymbalta (60 mg) 60 - Αντιεπιληπτικά Carbamazepine Tegretol (200 mg) 200-400 1.9 (1.4-2.8) Gabapentin Neurontin (300-800 mg)900-1800 2.7 (2.2-3.4) Pregabalin Lyrica (25-300 mg) 150-600 3.7 Topiramate Topamac (25-200 mg) 25-400 9 Λακοσαμίδη Lacosamide (200-600 mg) 400-600 Οπιοειδή Tramadol - 50-400 7.8 Codein CR - 10-60 - ADA Statement, Diabetes Care 2005, 28: 956

Πρεγκαμπαλίνη: Μηχανισμό Δράσης Βενζοδιαζεπίνες, μερικοί 5-HT1A αγωνιστές και άλλα κατασταλτικά - υπναγωγά φάρμακα Αντικαταθλιπτιικά: αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, τρικυκλικά, SSRI, SNRI Φάρμακα που εξετάστηκαν Αντιεπιληπτικά και σταθεροποιητές της διάθεσης Κλασσικά και άτυπα αντιψυχωσικά Σύνδεση μόνο με α2δ-1 και 2 Καμία κλινικά σημαντική δέσμευση με άλλους υποδοχείς Φαίνεται να μειώνει κατά 15 35% την απελευθέρωση γλουταμικού από προσυναπτικούς νευρώνες Η θέση δέσμευσης της πρεγκαμπαλίνης είναι μοναδική σε σχέση με άλλες κατηγορίες φαρμακευτικών αγωγών Taylor CP, et al. Epilepsy Res. 2007;73(2):137-50/ Dooley et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:1086-93/ Mico JA & Prieto R. CNS Drugs 2012; 26 (8): 637-648/ Tuchman, M. et al. J. Pain 11, 1241 1249 25

LA selectively inhibits T-type Ca2+ currents and underlying after-depolarizing potentials in acutely dissociated rat sensory neurons. Woo Yong Lee et al. J. Neurosci. 2009;29:9500-9509 2009 by Society for Neuroscience

Μοναδικός Συνδυασμός Ένας από τους ισχυρότερους in vivo ειδικούς αντιοξειδωτικούς παράγοντες Πικολινικό Χρώμιο 0.8mg Σελήνιο 50 mcg Ψευδάργυρος 10mg Βιοτίνη 100 mcg Σύμπλοκο Βιταμινών Β 1 /2mg, B 5 /9mg, B 6 /3 mg Σταθεροποιεί τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα Μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης Αντιοξειδωτικός παράγοντας Συμμετέχει στη βιοσύνθεση ενζύμων, γλουταθειόνης (GSH) Βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη Συμμετέχει στη βιοσύνθεση αντιοξειδωτικών παραγόντων Βελτιώνει το γλυκαιμικό προφίλ Έχει συνεργική δράση με το ALA Βελτιώνει την ευαισθησία του νευρικού συστήματος Δρά ενάντια στον εκφυλισμό των νευρικών κυττάρων Ιχνοστοιχεία + Βιταμίνες

Ιδιότητες Πληρεί όλες τις προϋποθέσεις για την κλινική χορήγηση αντιοξειδωτικών παραγόντων Packer et al., Free Radical Biology & Medicine, Vol. 19 pp.227-250, 1995

Δράσεις στον Χρόνιο Πόνο Ειδική αντιοξειδωτική δράση Νευροτροφική- Νευροπροστατευτική δράση Απομακρύνει τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) και μετάλλων από τον οργανισμό Βελτιώνει την νευρική αιματική ροή: βελτίωση επικοινωνίας νευρικών κυττάρων και σταθεροποίηση ευαισθησία τους, μείωση πόνου και μουδιάσματος Αυξάνει τα επίπεδα του GABA στα περιφερικά νεύρα, μείωση πόνου Προλαμβάνει την οξείδωση & αναγεννά τις οξειδωμένες μορφές άλλων αντιοξειδωτικών: βιταμίνη Ε, βιταμίνης C Δράση στα περιφερικά νευρικά κύτταρα ρυθμίζει ενέργεια νευρικών κυττάρων & δρα στον εγκέφαλο νευροπροστατευτικά-μέσω ενεργοποίησης AMPK Αυξάνει την ενδοκυτταρική παραγωγή της Γλουταθειόνης (GSH, η οποία αποτελεί τον πιο ισχυρό αντιοξειδωτικό παράγοντα του οργανισμού Αντιφλεγμονώδης δράση (ανεξάρτητη της αντιοξειδωτικής) μέσω αναστολής της ενεργοποίησης του παράγοντα NFkB-παραγωγή κυτοκινών, επιβίωση κυττάρου-

Άλλες Δράσεις Καρδιαγγειακό και ενδοθηλιακή λειτουργία Ινσουλίνη-γλυκόζη παραγωγή ενέργειας Αντιφλεγμονώδης δράση (ανεξάρτητη της αντιοξειδωτικής) μέσω αναστολής της ενεργοποίησης του παράγοντα NFkB Βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία, σταθεροποιεί την αθηρωματική πλάκα, αυξάνει την αγγειοδιαστολή Επηρεάζει τις μεταβολικές διεργασίες παραγωγής ενέργειας στα κύτταρα-οξειδοαναγωγική αντίδραση μιτοχόνδρια Επιταχύνει την πρόσληψη γλυκόζης από τα κύτταρα Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη σύνθεση γλυκογόνου Μειώνει τα τριγλυκερίδια και την χοληστερόλη Μειώνει την ισχαιμία & υποξία σε πειραματικά μοντέλα

Άλφα-λιποϊκό οξύ & Κλινική χορήγηση Τεκμηριωμένη βάση βιβλιογραφίας 3970 άρθρα στο pubmed από 1951 έως και 2015 Crystalline alpha-lipoic acid; a catalytic agent associated with pyruvate dehydrogenase. REED LJ, DeBUSK BG, GUNSALUS IC, HORNBERGER CS Jr. Science. 1951 Jul 27;114(2952):93-4. No abstract available. Diabetic cardiac autonomic neuropathy: Do we have any treatment perspectives? Serhiyenko VA, Serhiyenko AA. World J Diabetes. 2015 Mar 15;6(2):245-58. doi: 10.4239/wjd.v6.i2.245. Review. 3970. Περιφερική Διαβητική Νευροπάθεια Ημικρανία Χρόνιος Πόνος Χρόνιος Πόνος στη μέση (Low back pain) Ριζίτιδα Αυχενικό σύνδρομο Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα «Το βιολογικό αντιοξειδωτικό», «το αντιοξειδωτικό των αντιοξειδωτικών»

Πίνακας μελετών στη Διαβητική νευροπάθεια Μελέτη Ασθενείς Διάρκεια ALA δοσολογία ORPIL, 1999 SYDNEY, 2003 SYDNEY2, 2006 ALADIN I, 1995 τύπος Αριθμός ALA/PLC Πρωτ/κό σημείο ALA Αποτελέσματα Έναρξη-λήξη PLC Διαφορά ΔΤ ΙΙ 24(12/12) 3 ΕΒΔ 600mg TSS 7,99-4,24 8,18-6,24-1,81(p=0,021) ΔΤ Ι+ΙΙ 120(60/60) 3 ΕΒΔ 600mg TSS -5,72-1,83-3,89 (p<0,001) ΔΤ Ι+ΙΙ 181(45/47/46 /43) ΔΤ ΙΙ 328(65/63/66 /66) 5 ΕΒΔ 600mg 1200mg 1800mg 3 ΕΒΔ 100mg 600mg 1200mg Άλφα-λιποϊκό οξύ: φάρμακο με ένδειξη τη Διαβητική Νευροπάθεια TSS 9,44-4,59 9,40-4,9 9,02-4,32 TSS 7,6-4,3 7,8-2,8 7,6-3,1 9,27-6,35-1,93-1,58-1,78 for all (p<0,05) 6,8-4,2-0,7-2,4 (p<0.001) -1,9 (p=0,003) ALADIN II, 1995 ΔΤ Ι+ΙΙ 65 2 ΕΤΗ 600mg 1200mg plac αγωγιμότη τα Βελτίωση σε δείκτες ns ALADIN III, 1999 ΔΤ ΙΙ 509(167/174/ 168) 3 ΕΒΔ+6ΜΗΝ 600mg TSS -3,7ALA -3,0 PLC ns NATHAN I, 2011 ΔΤ Ι+ΙΙ 460 (231/255) (2 ΕΤΗ) 4 ΕΤΗ 600mg NIS-LL+7 (17,1-16,7) 17,1-16,73 (16,8-16,99) 16,8-17,09-0,37 ns +0,29 PLC

% ασθενών Ποσοστό ανταπόκρισης ασθενών 52,7% Διαβητική νευροπάθεια Total Symptom score (TSS): relative improvement at 3 weeks vs baseline ITT analysis of 4 phase II-III plus meta-analysis 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * 63,6 49,7 n=77 43,2 43,6 * 88,3 44,4 6,7 52,7 37,7 36,9 n=81 n=338 n=165 n=60 n=60 n=241 n=236 n=716 n=542 ALADIN I ALADIN III SYDNEY NATHAN II Meta-Analysis * * p<0,05 vs placebo a-lipoic acid placebo D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21, 114 121

Μείωση ΟΛΩΝ των σημείων & συμπτωμάτων της Διαβητικής Νευροπάθειας Σχετικές διαφορές (%) της κλίμακας TSS μεταξύ άλφα-λιποϊκού οξέος 600mg & placebo την 3 εβδομάδα χορήγησης Νευροπαθητικά σημεία & συμπτώματα: πόνος, καυσαλγία, παραισθησία, αιμωδία Πρώιμα συμπτώματα νευροπάθειας D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21, 114 121

Μείωση σημείων στην κλίμακα Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL) Σχετικές διαφορές ομάδας άλφα-λιποϊκού οξέος 600mg vs placebo την 3 εβδομάδα χορήγησης Άλγος από τσίμπημα βελόνας στο μεγάλο δάκτυλο ποδιού OR (95% CI) Αίσθηση πίεσης-αφής OR (95% CI) Αντανακλαστικά αχίλλειου τένοντα OR (95% CI) ALADIN I 1.32 (0.61, 2.86) 1.78 (0.87, 3.65) 1.38 (0.49, 3.91) ALADIN III 1.12 (0.75, 1.68) 1.22 (0.82, 1.82) 1.08 (0.69, 1.68) SYDNEY 2.56 (1.13, 5.80) 1.17 (0.49, 2.79) 5.07 (1.36, 18.88) NATHAN II 1.65 (1.03, 2.66) 0.99 (0.62, 1.56) 1.70 (0.84, 3.46) Meta-analysis 1.57 (1.21, 2.05) 1.35 (1.05, 1.75) 1.69 (1.22, 2.35) Values >1 favour a-lipoic acid Values < 1 favour placebo D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21, 114 121

Σημαντική μείωση των Νευροπαθητικών σημείων & συμπτωμάτων τη 3 η εβδομάδα χορήγησης P<0,001 Μείωση τιμής κατά 20-30% στη κλίμακα TSS Ξεκάθαρο κλινικό όφελος για τους ασθενείς Μείωση TSS score τη 3 η εβδομάδα χορήγησης vs baseline ALA -5,72 (+1,53) P<0,001 Placebo -1,83 (+1,97) D Ziegler et al The SYDNEY Trial, DIABETES CARE, VOLUME 26, NUMBER 3, MARCH 2003

Σημαντική βελτίωση της Νευρικής αγωγιμότητας (αντικειμενικού κριτηρίου αποτελεσματικότητας) Σημαντική βελτίωση της ταχύτητας αγωγής στο μέσο & περονιαίο κινητικό & αισθητικό νεύρο p<0,001 4,63 στο μέσο κινητικό (MNCV) 3,17 στο μέσο αισθητικό (SNCV) 4,25 στο περονιαίο κινητικό (peroneal MNCV) 3,65 στο περονιαίο αισθητικό (peroneal SNCV) Hu et al, A systematic review and meta-analysis of a-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy European Journal of Endocrinology (2012) 167 465-471

Αλφα λιποϊκό οξύ Oral Treatment With -Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial Diabetes Care 29:2365-2370, 2006 Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study Sola S, Mir MQ, Cheema FA, Khan-Merchant N, et al : Circulation 111:343 348, 2005

Επιπλέον οφέλη για το διαβητικό ασθενή Σχεδιασμός μελέτης Χορήγηση άλφα-λιποϊκού οξέος ΜΟΝΟ 200mg/ημέρα = ΥΠΟΔΟΣΟΛΟΓΗΣΗ Ημέρα -7 Ημέρα 0 Ημέρα 30 Ημέρα 45 Ημέρα 60 Ημέρα 90 Επίσκεψη 0: ένταξη ασθενών Επισκ. 1 Επισκ. 2 Επισκ. 3 Επισκ. 4 Επισκ. 5 Τελική επίσκεψη Μετρήσεις : βάρος (BMI), περιφέρεια μέσης, γλυκοζυλιωμένη Hb A1c, ολική χοληστερόλη (αρτ. Πίεση, γλυκόζη νηστείας) Study of comparative effects of antioxidants on insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus. Udupa AS1, Nahar PS, Shah SH, Kshirsagar MJ, Ghongane BB J Clin Diagn Res. 2012 Nov;6(9):1469-73.

Επιπλέον οφέλη για το η διαβητικό ασθενή Mετρήσεις Γλυκοζυλιωμένη Hb A1c Ολική χολιστερόλη (TC mg/dl) Visit 1 11,49 +1,38 217,88 +20,53 Visit 5 9,96 + 1,16 193,42 +20,07 P value 0.02 0.0001 102 101 100 99 98 97 96 Περιφερεια Μέσης (cm) P=0.012 vs baseline Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 (90 days) 32,4 32,2 32 31,8 31,6 31,4 31,2 31 BMI (kg/m2) P=0.0006 vs baseline Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 (90 days) Study of comparative effects of antioxidants on insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus. Udupa AS1, Nahar PS, Shah SH, Kshirsagar MJ, Ghongane BB J Clin Diagn Res. 2012 Nov;6(9):1469-73.

, J Headache Pain (2011) 59 ασθενείς με Ημικρανία (με ή χωρίςαύρα ) Μετρήσεις κατά τη διάρκεια της κρίσης vs 31 υγιείς ασθενείς Οι ασθενείς με ημικρανία (με ή χωρίς αύρα) έχουν αυξημένους οξειδωτικούς παράγοντες (ΝΟ, ADMA) & μειωμένα επίπεδα αντιοξειδωτικών Επίπεδα NO ADMA ασυμμετρική διμεθυλαργινίνη δείκτης της ενδοθηλιακής λειτουργίας αυξημένη στο διαβήτη, ΑΕΕ, ΚΡΔ, αθηροσκλήρωση, κλπ Η αύξηση ΝΟ μονοξείδιο του αζώτου προκαλεί αύξηση της αιματικής ροής στον εγκέφαλο (αγγειοδιαστολή) Επίπεδα ADMA Προκαλεί δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και οξειδωτικό στρες Increased asymetric dimethyarginine and nitric axodide levels in patients with migraine, J Headache Pain (2011) 12:239-243

Χορήγηση Άλφα-λιποϊκού οξέος ως θεραπεία προφύλαξης στην ημικρανία, 2007 Headache 54 ασθενείς με Ημικρανία (43 Α+11ΧΑ) ΜΟ 6 κρίσεις/ανά μήνα ΜΟ 20 ημέρες σε κρίση 1 μήνα placebo Τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη χορήγησης Άλφα-λιποϊκού οξέος ως θεραπεία προφύλαξης στην ημικρανία, ασθενείς με αύρα & χωρίς αύρα, διάρκεια χορήγησης 3 μήνες 44 ασθενείς παρουσίασαν κρίση 10 δεν παρουσίασαν κρίση 26 ασθενείς 600mg/day ALA τυχαιοποίηση 18 ασθενείς placebo Διάρκεια 3 μήνες A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Thiotic Acid in Migraine Prophylaxis, Jean Schoenen, Headache 2007;47:52-57

Χορήγηση Άλφα-λιποϊκού οξέος ως θεραπεία προφύλαξης στην ημικρανία, 2007 Headache Αποτελέσματα Μείωση του αριθμού των ημικρανιακών κρίσεων Από 3,5 σε 2,4 κρίσεις ανά μήνα Μείωση της διάρκειας των ημικρανιακών κρίσεων σε ημέρες ανά μήνα Από 5 σε 3,8 ημέρες ανά κρίση ανά μήνα Ανταπόκριση στο 30% των ασθενών Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αποτελεσματικότητα της χορήγησης συνδυασμού Άλφα- Λιποϊκού οξέος + Τοπιραμάτης (TOPAMAC) στην Ημικρανία Ποσοστό Ανταπόκρισης ασθενών (%) 100% 80% 60% 40% 30% 20% 85% Ο συνδυασμός πετυχαίνει ανταπόκριση στο 85% των ασθενών Με υποδοσολογία άλφα-λιποϊκού οξέος 300mg/ημέρα 20% 0% Topiramate 50mg a-lipoic acid 300mg Topiramate 50mg/a-Lipoic acid 300mg Η συγχορήγηση είναι ασφαλής (ασθενείς ηλικίας 20 ετών) Μελέτη χορήγησης άλφα-λιποϊκού οξέος 300mg/ημέρα (n=10), τοπιραμάτης 50mg/ημέρα (n=10) & συνδυασμού τους (n=20) σε κορίτσια ηλικίας 20 ετών, διάρκειας 1 μήνα. Eξετάσθηκε η αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία άλφα-λιποϊκού οξέος, τοπιραμάτης & του συνδυασμού αυτών Efficacy of compined topiramate/thiotic acid therapy in migraine prophylaxis, Nagwa M. Al-Ald, Saudi Pharmaceutical Journal (2010) 18, 239-243

Το Άλφα-λιποϊκό οξύ στη θεραπεία της επώδυνης ισχιαλγίας λόγω κήλης μεσοσπονδύλιου δίσκου, 2008 Clinical Drug Invest. Τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη χορήγησης άλφα-λιποϊκού οξέος 600mg/n=31ημέρα ή ακετυλο L-καρνιτίνης 1180μγ/ημέρα n=33, διάρκεια 60 ημερών. Οι ασθενείς είχαν οξύ πόνο στη μέση και μέτρια ισχιαλγία λόγω κοίλη δίσκου. Η ακετυλο L-καρνιτίνης έχει φανεί ότι δρα αναγεννητικά για τα περιφερικά νεύρα μετά από βλάβη & έχει αναλγητική δράση σε ισχιαλγία λόγω δίσκου Έναρξη Ημέρα 0 Λήξη Ημέρα 60 NIS-LL κλίμακα: μετράει την ανικανότητα λόγω νευροπάθειας των κάτω άκρων NSC-LL κλίμακα: μετράει τα συμπτώματα λόγω νευροπάθειας των κάτω άκρων TSS κλίμακα: σύνολο συμπτωμάτων και λειτουργικότητας Ηλεκτρομυογράφημα για τον έλεγχο των νευρολογικών σημείων Thiotic Acid and Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Sciatic Pain Caused by Herniated Disc A radomized, Double- Blind, Comparative Study, Mario Loiero et al Clin Drug Invest 2008; 28 (8): 459-500

Μέση Διαφορά από την αρχική τιμή Το Άλφα-λιποϊκό οξύ στη θεραπεία της επώδυνης ισχιαλγίας λόγω κήλης μεσοσπονδύλιου δίσκου, 2008 Clinical Drug Invest. Βελτιώνει σημαντικά το πόνο, τη νευροπάθεια, τη λειτουργικότητα & το ηλεκτρομυογράφημα 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 a-lipoic acid 600mg * acetylo-l-carnitine 1180mg *p<0.05 EMG NSC-LL TSS NIS-LL * * NIS-LL κλίμακα: μετράει την ανικανότητα λόγω νευροπάθειας των κάτω άκρων NSC-LL κλίμακα: μετράει τα συμπτώματα λόγω νευροπάθειας των κάτω άκρων TSS κλίμακα: σύνολο συμπτωμάτων και λειτουργικότητας Ηλεκτρομυογράφημα για τον έλεγχο των νευρολογικών σημείων Στοιχείο σημαντικό και αδιάσειστο αφού δεν εμπλέκεται η αντικειμενικότητα του ασθενή στο πόνο. Thiotic Acid and Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Sciatic Pain Caused by Herniated Disc A randomized, Double-Blind, Comparative Study, Mario Loiero et al Clin Drug Invest 2008; 28 (8): 459-500

Το Άλφα-λιποϊκό οξύ στη θεραπεία της επώδυνης ισχιαλγίας λόγω κήλης μεσοσπονδύλιου δίσκου, 2008 Clinical Drug Invest. 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Ανάγκη χορήγησης αναλγητικών 71% 45% αύξηση χωρίς αλλαγή μείωση ανάγκης Μειώνει σημαντικά την ανάγκη αναλγητικών στο 71% των ασθενών με κήλη δίσκου και ισχιαλγία acetyl-l-carnitine 1180mg a-lipoic acid 600mg Thiotic Acid and Acetyl-L-Carnitine in the Treatment of Sciatic Pain Caused by Herniated Disc A randomized, Double-Blind, Comparative Study, Mario Loiero et al Clin Drug Invest 2008; 28 (8): 459-500

Η χορήγηση Άλφα-Λιποϊκού οξέος (ALA) στην θεραπεία του χρόνιου πόνου στη μέση (Low Back Pain), International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 2009 Η χορήγηση άλφα-λιποϊκού οξέος με φυσιοθεραπεία για 6 εβδομάδες, παρουσίασε: Σημαντική βελτίωση του πόνου, της αισθητικότητας & της λειτουργικής ικανότητας (VAS, RDQ, LBPDQ) Σημαντική βελτίωση στη ποιότητα ζωής (SF-30) Mελέτη χορήγησης άλφα-λιποϊκού οξέος 600mg/day +γ-λινολικό οξύ 360mg/day n=101 + πρόγραμμα αποκατάστασης vs πρόγραμμα αποκατάστασης n=102, διάρκεια 6 εβδομάδες. Μετρήθηκαν κλίμακες VAS για το πόνο, RDQ αναπηρία λόγω πόνου σε χέρια, πόδια SF-36, ποιότητα ζωής (SPF Εύρος 0-100, όπου αυξανόμενη υποδηλώνει βελτίωση), LBPDQ, για τη λειτουργική ανικανότητα και τους περιορισμούς στη καθημερνή δραστηριότητα The use of alpha-lipoic acid (ALA), gamma linolenic (GLA) and rehabilitation in the treatment of back painq effect on health-related quality of life, M Megna, International Journal of Immunopathology and pharmacology Vol.22 no 3, (8) 45-50 (2009)

Άλφα-Λιποϊκό οξύ (ALA) στην αντιμετώπιση του Χρόνιου Αυχενικού Πόνου: Μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη, Drugs R D 2014 Βελτιώνει σημαντικά το πόνο Μείωση τιμής στην κλίμακα VAS κατά 50% σε κίνηση & ηρεμία (***p<0.001 vs baseline) Διατηρεί τη συμμόρφωση στο 78% των ασθενών και σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό από τη φυσιοθεραπεία Συμμόρφωση ασθενών (%) 90 P=0.048 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ALA/SOD +Physiotherapy Physiotherapy T1 84,3 71,1 T2 78,4 55,6 Μελέτη χορήγησης άλφα-λιποϊκου οξέος n=51 600mg/ημέρα & υπεροξειδίου της δεσμουτάσης 140 IU SOD + φυσιοθεραπείας vs φυσιοθεραπείας n=45, διάρκεια 2 μήνες. Μετρήθηκαν VAS για το πόνο & συμμόρφωση στη θεραπεία a-lipoic Acid and Superoxide Dismutase in the Management of Chronic Neck Pain: A Prospective Randomized Study Giulia Letizia Mauro Pietro Cataldo Giuseppa Barbera Antonio Sanfilippo Drugs R D (2014) 14:1 7

Θεραπεία συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα με Άλφα-λιποϊκό οξύ, European review of pharmacological science 2009 Group A N=56 ασθενείς ALA 300mg/ημέρα plus vs Group Β Ν=56 ασθενείς Β1 100mg, B6 150mg, B12 500mg Μελέτη χορήγησης άλφα-λιποϊκού οξέος mg/day 300 & n=56 vs βιταμίνες Β1 100mg/day, B6 150mg/day, B12 500mg/day στην θεραπεία συνδρόμου. Μετρήθηκαν κλίμακα BOSTONσυμπληρώνεται από τον ασθενή: πόνος, κίνηση, λειτουργικότητα ως υποκειμενικά συμπτώματα, η κλίμακα Hi-Ob-συμπληρώνεται από το γιατρό: πόνος, κίνηση, λειτουργικότητα, ηλεκτρομυογράφημα Διάρκεια 3 μήνες Fixed Alanerve:ALA 300 mg, GLA 180 mg, Selenium 25 μg, Vit E 7.50 mg, Vit B6 1.50 mg, Vit B1 1.05 mg, Vit B2 1.20 mg, Vit B5 4.50 mg Treatment of carpal tunnel syndrome with alpha-lipoic acid G. DI GERONIMO, A. FONZONE CACCESE, L. CARUSO, A. SOLDATI, U. PASSARETTI, European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2009; 13: 133-139

Θεραπεία συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα με Άλφα-λιποϊκό οξύ, European review of pharmacological science 2009 Σημαντική βελτίωση στο πόνο & τη κινητικότητα Σημαντική βελτίωση στο ηλεκτρομυογράφημα Μείωση ανάγκης χειρουργείου από 76,8% στο 50% των ασθενών, σε διάρκεια θεραπείας 90 ημερών. Fixed Alanerve: ALA 300 mg, GLA 180 mg, Selenium 25 μg, Vit E 7.50 mg, Vit B6 1.50 mg, Vit B1 1.05 mg, Vit B2 1.20 mg, Vit B5 4.50 mg Treatment of carpal tunnel syndrome with alpha-lipoic acid G. DI GERONIMO, A. FONZONE CACCESE, L. CARUSO, A. SOLDATI, U. PASSARETTI, European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2009; 13: 133-139

Ανεπιθύμητες ενέργειες & Ασφάλεια Non significant versus placebo TESS (%) (Treatment emerged signs & symptoms) Headache (%) Nausea (%) a-lipoic acid (n=715) Placebo (n=542) a-lipoic acid Placebo a-lipoic acid Placebo ALADIN I 18.2 19.8 7.8 8.6 2.6 1.2 ALADIN III 51.8 57.0 3.3 2.4 3.6 3.6 SYDNEY 1.7 3.3 0 0 0 0 NATHAN II 54.8 50.8 11.2 13.1 6.2 4.7 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ίδιες με το placebo Βραχυπρόθεσμα & Μακροπρόθεσμα (4 έτη συνεχούς χορήγησης, ΝΑΤΗΑΝ Ι) D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21, 114 121

Σύνοψη: Α-λιποϊκό οξύ 600 mg Retard κλινικά δεδομένα Βελτιώνει σημαντικά τα συμπτώματα του χρόνιου πόνου (μείωση τιμών κλίμακας κατά >30%) Συμπτώματα αισθητικότητας & πόνου, πρώιμα και προχωρημένα Τη λειτουργικότητα στα σύνδρομα χρόνιου πόνου Μειώνει την ανάγκη αναλγητικών, βελτιώνει τη συμμόρφωση & την ποιότητα ζωής των ασθενών Αποτελέσματα παρατηρούνται από τη 3 εβδομάδα χορήγησης Βελτιώνει τη νευρική αγωγιμότητα & το ηλεκτρομυογράφημα, τα οποία αποτελούν αντικειμενικά κριτήρια αξιολόγησης Βελτιώνει σημαντικά τη διάρκεια και τον αριθμό των κρίσεων σε ασθενείς με ημικρανία Το ποσοστό ανταπόκρισης των ασθενών κυμαίνεται από 52% έως 85%

Σύνοψη: Α-λιποϊκό οξύ 600 mg Retard κλινικά δεδομένα Προσφέρει οφέλη στο συνολικό έλεγχο του Διαβητικού ασθενή Μειώνει το βάρος Βοηθά το γλυκαιμικό έλεγχο, βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη Μειώνει τα λιπίδια Μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία ή ως θεραπεία συνδυασμού με την φαρμακευτική αγωγή Δεν παρουσιάζει καμία ανεπιθύμητη ενέργεια ή αλληλεπίδραση

Φαρμακοκινητική άλφαλιποϊκού οξέος Χρόνος ημίσειας ζωής Άλφα- Λιποϊκού οξέος είναι 30 λεπτά Λαμβάνεται με άδειο στομάχι, με νερό ή χυμό για να εξασφαλίζεται η μέγιστη απορρόφηση Απαραίτητη η χορήγηση στη μορφή retard Χορήγηση 1/φορά/ημέρα

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ