ΘΡΟΜΒΟΠΕΝIΑ. K. Τσαταλάς Καθηγητής Αιματολογίας Α.Π.Θ. Α Παθολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ

ΘΡΟΜΒΟΠΕΝIΑ K. Τσαταλάς Καθηγητής Αιματολογίας Α.Π.Θ. Α Παθολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ

ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ -ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ως θρομβοπενία ορίζεται η ελάττωση των ΑΜΠ κάτω από το κατώτερο φυσιολογικό όριο των 150Χ10 9 /L. (NHANES III Lab Hematol;10:42) Ωστόσο, ΑΜΠ 100-150Χ10 9 /L δεν συνεπαγεται υποχρεωτικά νόσο εφόσον παραμένουν σταθερά > 6 μήνες (Stasi R et al PLοS Med 2006;3:024) Διαχωριστικό όριο αναγνώρισης παθολογικών καταστάσεων η τιμή των 100Χ10 9 /L (IWG Blood 2009;113:2386) Εύκολος μωλωπισμός οι μόνες κλινικές εκδηλώσεις σε τιμές > 20Χ10 9 /L. Υγρή πορφύρα (ουλορραγία), αίματουρία σε βαρειά θρομβοπενία (<10Χ10 9 /L), σπανιότερα ενδοκρανιακή αιμορραγία κά

Καταστάσεις και νοσήματα που ενδέχεται να συνοδεύονται από μεμονωμένη θρομβοπενία Ψευδής θρομβοπενία Κληρονομική θρομβοπενία - Ανωμαλία May-Hegglin - Θρομβοπενία με απλασία της κερκίδας (σύνδρομο ΤΑR) - Σύνδρομο γκρίζων αιμοπεταλίων - Σύνδρομο Bernard-Soulier - Σύνδρομο Alport - Σύνδρομο Wiskott-Aldrich

Επίκτητες θρομβοπενίες (Ι) Κεντρικής αρχής Ανεπαρκής μεγακαρυοποίηση - Αμιγής απλασία μεγακαρυοκυτταρικής σειράς - Λοιμώδη αίτια Μη αποδοτική θρομβοποίηση - ΜΔΣ - Έλλειψη Βιταμίνη B12 / φυλλικού οξέος - Αλκοόλ - Φάρμακα

Επίκτητες θρομβοπενίες (ΙΙ) Περιφερικής αρχής Μέσω ανοσολογικού μηχανισμού - Αυτοάνοση (ΣΕΛ, ρευματοειδής αρθρίτις, υπερθυρεοειδισμός, αυτοάνοση ηπατίτιδα, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο) - Αιματολογικές κακοήθειες (Β-ΧΛΛ, λεμφώματα) - IgA ανεπάρκεια, κοινή ποκίλουσα ανοσοανεπάρκεια - Λοιμώξεις (HIV, CMV, HP, HCV) - Αλλοάνοση θρομβοπενία (νεογνική θρομβοπενία, μετά μετάγγιση πορφύρα, παθητική αλλοάνοση θρομβοπενία) - Φαρμακογενής μεσολαβούμενη από αυτοαντισώματα (ηπαρίνη, αντιβιοτικά, κινίνη, βαλπροϊκό οξύ, σουλφονομάδες)

Επίκτητες θρομβοπενίες (ΙΙΙ) Περιφερικής αρχής Μη άνοση θρομβοπενία - Μικρογγειοπαθητικά σύνδρομα - Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη - Αιμοφαγοκυττάρωση - Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες - Βαλβιδοπάθειες - Καταστροφή ΑΜΠ σε τεχνητές επιφάνειες - Σύνδρομο αιμαγγειωμάτων θρομβοπενίας (Kasabach-Merrit) Κατακράτηση ΑΜΠ στο σπλήνα (υπερσπληνισμός) - Χρόνια ηπατοπάθεια - Λεμφώματα, λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα, αμυλοείδωση

ΙΣΤΟΡΙΚΟ Διαγνωστική προσέγγιση θρομβοπενίας Λήψη ιστορικού και φυσική εξέταση Οικογενειακό ιστορικό: κληρονομικές θρομβοπενίες όχι σπάνια διαγιγνώσκονται σε ενήλικες! Προφίλ θρομβοπενίας ή αιμορραγικών εκδηλώσεων (πρόσφατης έναρξης, χρόνια, υποτροπιιάζουσα) Ιστορικό νόσου: έμφαση σε αυτοάνοσες εκδηλώσεις, λοιμώξεις, κακοήθειες, ενδεχόμενο κύησης, πρόσφατη λήψη φαρμάκων, εμβολιασμούς, πρόσφατες μεταγγίσεις, ιστορικό μεταμόσχευσης, κατάχρηση αλκοόλ ή αναψυκτικών με κινίνη, διαιτητικές συνήθειες, παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις με ρετροϊούς/ηπατίτιδες Υποτροπιάζουσες, συμπτωματικές θρομβοπενίες με ταχεία αποκατάσταση ακόμη και χωρίς θεραπεία DITP Ιστορικό λήψης ηπαρινούχων σκευασμάτων, αντιβιοτικών (ασθενείς ΜΕΘ)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ Διαγνωστική προσέγγιση θρομβοπενίας Λήψη ιστορικού και φυσική εξέταση Εντόπιση - βαρύτητα αιμορραγικών εκδηλώσεων Συνυπάρχουσα οργανομεγαλία / σκελετικές ανωμαλίες Αρθρικές ή εκτεταμένες αιμορραγίες μαλακών μορίων ΔΕΠ Ισχαιμική νέκρωση δέρματος ΗΙΤ

Θρομβοπενία Ιεράρχηση ενεργειών 1 ο βήμα: αποκλεισμός συγκόλλησης ΑΜΠ από EDTA Εργαστηριακός έλεγχος-tests: - μέτρηση ΑΜΠ με κιτρικό - περιφερικό επίχρισμα 2 ο βήμα: έλεγχος φαρμάκων χρήσης αλκοόλ 3 ο βήμα: έλεγχος για ηπατοπάθεια υπερσπληνισμό Tests: - λειτουργικότητα ήπατος - echo σπληνός, triplex σπλήνο πυλαίου άξονα 4 ο βήμα: αποκλεισμός TTP/HUS και DIC Tests: - περιφερικό επίχρισμα - PT, PTT, D-dimer, ινωδογόνο, LDH, νεφρική λειτουργία

Ψευδοθρομβοπενία

Θρομβοπενία Ιεράρχηση ενεργειών 1 ο βήμα: αποκλεισμός συγκόλλησης ΑΜΠ από EDTA Εργαστηριακός έλεγχος-tests: - μέτρηση ΑΜΠ με κιτρικό - περιφερικό επίχρισμα 2 ο βήμα: έλεγχος φαρμάκων χρήσης αλκοόλ 3 ο βήμα: έλεγχος για ηπατοπάθεια υπερσπληνισμό Tests: - λειτουργικότητα ήπατος - echo σπληνός, triplex σπλήνο πυλαίου άξονα 4 ο βήμα: αποκλεισμός TTP/HUS και DIC Tests: - περιφερικό επίχρισμα - PT, PTT, D-dimer, ινωδογόνο, LDH, νεφρική λειτουργία

Μορφολογικά ευρήματα περ. επιχρίσματος σε θρομβοπενικές καταστάσεις ΑΜΠ Σωροί αιμοπεταλείων (1/1000 φυσιολογικά άτομα) Μέγεθος, κοκκίωση ΑΜΠ - σταθερή παρουσία μεγάλων ΑΜΠ κληρονομική μακροθρομβοκυτταροπενία - μεγάλα γκρι χρώματος ΑΜΠ σύνδρομο γκρι ΑΜΠ - Μεγάλα ή γιγάντια ΑΜΠ συνυπάρχουν με φυσιολογικού μεγέθους περιφερικού τύπου καταστροφή - Ποικίλου μεγέθους (ακόμη και γιγάντια) συχνά υποκοκκιωμένα ΜΔΣ - Μικρά ΑΜΠ σε Wiskott-Aldrich και Χ-linked θρομβοπενία (μετάλλαξη γονιδίου WAS)

Grey platelet syndrome

Μορφολογικά ευρήματα περ. επιχρίσματος σε θρομβοπενικές καταστάσεις Λευκά αιμοσφαίρια - Λευχαιμικά κύτταρα - Υπολοβιωμένα ουδετερόφιλα (Pelger-Huet anomaly) ΜΔΣ - Αδρά σκούρα κοκκία σήψη - Άτυπα λεμφοκύτταρα ιογενής λοίμωξη - Döhle-like bodies + μεγάλα ΑΜΠ ΜΥΗ9-σχετιζόμενη κληρονομική μακροθρομβοπενία

Μορφολογικά ευρήματα περ. επιχρίσματος σε θρομβοπενικές καταστάσεις Ερυθρά αιμοσφαίρια - Σχιστοκύτταρα (ΤΤΡ/HUS) ή DIC - Μικροσφαιροκύτταρα σύνδρομο Evans ή DIC ή θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες - Μακροκυττάρωση + πολυκατάτμητα ουδετερόφιλα έλλειψη Β12/φυλλικού - Δακρυοκύτταρα μυελοϊνωση - Εμπύρηνα ερυθρά: αιμόλυση, μυελοϊνωση ή διήθηση μυελού

Θρομβοπενία Ιεράρχηση ενεργειών 5 ο βήμα: Επιπρόσθετος εργαστηριακός έλεγχος, Tests: - Ασυμπτωματικός ασθενής: ΗΙV, HCV, HBV, CMV, EBV, ANA, επίπεδα B12/ folate - Εμπύρετος ασθενής: ινωδογόνο, D-dimer, PT, PTT, Α/α θώρακος, καλλιέργειες - Πολυαρθρικό σύνδρομο ή ορογονίτις: αντι-dna, RA τεστ, συμπλήρωμα - Λεμφαδενοπάθεια: CT Scan - Διαταραχές λειτουργικότητας ήπατος, ηπατικά στίγματα, ή ιστορικό ήπατίτιδας / μεταγγίσεων: ορολογικές εξετάσεις ηπατίτιδας, σίδηρος/ φερριτίνη, σερουλοπλασμίνη, α1-αντιθρυψίνη, CT scan

Κλινικά σενάρια παρουσίασης θρομβοπενίας Εξωνοσοκομιακοί ασθενείς ITP DITP Λοιμώξεις ΗIV HCV HP CMV άλλες ιογενείς λοιμώξεις Νόσοι συνδετικού ιστού ΣΕΛ Ρευματοειδής αρθρίτις Εμβολιασμοί ΜΔΣ Κληρονομική θρομβοπενία Κοινή ποικίλουσα ανοσοανεπάρκεια Χρονία ηπατοπάθεια Ενδονοσοκομιακοί ασθενείς Πολυσυστηματική νόσος / ΜΕΘ Λοίμωξη ΤΤP/HUS DDTP DIC Ηπατοπάθεια HIT Αιμοφαγοκυττάρωση Μυελοπάθειες Μετά ΧΜΘ Καρδιολογικοί ασθενείς ΗΙΤ Βypass GPII/IIIA αναστολείς Αλλες DITP Αιμοαραίωση Κύηση /Λοχεία GT ITP HELLP σύνδρομο Προεκλαμψία Αποκόλληση πλακούντα ΤΤΡ/HUS Τροποποιημένο από Stasi R Hematology (ΑSH) 2012;2012:191-197

Chong BH, et al.jth 2005;3:1763 1772 Παθογένεση: αυξημένη καταστροφή αιμοπεταλίων

Μεταλοιμώδης ΑΘΠ: μοριακή μίμηση HIV [1] Platelet HCV [2] H. pylori [3] CagA Nardi MA, et al. PNAS1997;94:7589-7594. Zhang W, et al. Blood. 2009;113:4086-4093. Takahashi T, et al. Br J Haematol. 2004;124:91-96.

Βασικός εργαστηριακός έλεγχος για την εκτίμηση ασθενούς με ύποπτη ΙΤΡ (International Conseusus Report) Γεν. Αίματος ΔΕΚ Περιφερικό επίχρισμα Ποσοτικός προσδιορισμός Ig Μυελικό αναρρόφημα (ασθενείς > 60 έτών) Ομάδα αίματος (Rh) Άμεση Coombs Helicobacter pylori HIV HCV --------------------------------------- A/α θώρακος Provan D et al. Blood 2010;115:168

D ITP Drug induced thrombocytopenia (Φαρμακογενής μεσολαβούμενη από αυτοαντισώματα θρομβοπενία) Εκτεταμένος κατάλογος ενοχοποιούμενων φαρμάκων (www.ouhsc.edu/platelets) Φαρμακοεξαρτώμενα Abs (σύνδεση φαρμάκου με GPIb-IX / GPIIb/IIIa στη μεμβράνη ΑΜΠ αλλαγή δομής νέοι επίτοποι παραγωγή αντισωμάτων Μέτρια έως βαρειά θρομβοπενία με ποικίλουσας βαρύτητας αιμορραγικές εκδηλώσεις ΑΜΠ μέσα σε 2-3 ημέρες (μερικές φορές ώρες) μετά τη λήψη φαρμάκου που έχει ξαναχρησιμοποιηθεί ή 1-3 εβδομάδες μετά τη λήψη φαρμάκου για πρώτη φορά

D ITP Drug induced thrombocytopenia (Φαρμακογενής μεσολαβούμενη από αυτοαντισώματα θρομβοπενία) Αποκατάσταση θρομβοπενίας σε 5-10 ημέρες μετά τη διακοπή DITP δύσκολη ΔΔ από ΙΤΡ (ανάγκη λήψης καλού ιστορικού) Πρόσφατη λήψη φαρμάκου για πρώτη φορά κινεί υποψίες!!! Υποτροπιάζοντα επεισόδια θρομβοπενίας με σύντομη αποκατάσταση ύποπτη DITP Σπανίως η αιτία όχι φάρμακο αλλά τροφή, βότανα ή αφεψήματα (καρύδια, γάλα αγελάδος, χυμός κράνμπερυ, τόνικ, φυτικά συμπληρώματα)

Κλινικά σενάρια παρουσίασης θρομβοπενίας Εξωνοσοκομιακοί ασθενείς ITP DITP Λοιμώξεις ΗIV HCV HP CMV άλλες ιογενείς λοιμώξεις Νόσοι συνδετικού ιστού ΣΕΛ Ρευματοειδής αρθρίτις Εμβολιασμοί ΜΔΣ Κληρονομική θρομβοπενία Κοινή ποικίλουσα ανοσοανεπάρκεια Χρονία ηπατοπάθεια Ενδονοσοκομιακοί ασθενείς Πολυσυστηματική νόσος / ΜΕΘ Λοίμωξη ΤΤP/HUS DDTP DIC Ηπατοπάθεια HIT Αιμοφαγοκυττάρωση Μυελοπάθειες Μετά ΧΜΘ Καρδιολογικοί ασθενείς ΗΙΤ Βypass GPII/IIIA αναστολείς Άλλες DITP Αιμοαραίωση Κύηση /Λοχεία GT ITP HELLP σύνδρομο Προεκλαμψία Αποκόλληση πλακούντα ΤΤΡ/HUS Τροποποιημένο από Stasi R Hematology (ΑSH) 2012;2012:191-197

Θρομβοπενία εξ ηπαρίνης (Heparin induced thrombocytopenia- HIT) Αφορά 1-5% ασθενών που λαμβάνουν ηπαρίνη Υποψία HIT: ΑΜΠ 50% της αρχικής τιμής ή τιμή ΑΜΠ< 100x10 9 /l, με φυσιολογικές αρχικές τιμές Θρομβοπενία συνήθως μέτρια : ΑΜΠ 50-80 x10 9 /l, ελαχίστη τιμή σπανίως <20 x10 9 /l Κλινικές εκδηλώσεις : φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση, νεκρωτικές βλάβες δέρματος ή οξείες συστηματικές «αλλεργικού τύπου» αντιδράσεις μετά IV χορήγηση ηπαρίνης Μη προβλέψιμη αντίδραση, ωστόσο σχετικά σπάνια σε ΜΕΘ(<1% αιτιών θρομβοπενίας)

Pathogenesis of Heparin-induced Thrombocytopenia. N Engl J Med 2015;373:252

Θρομβοπενία εξ ηπαρίνης (Heparin induced thrombocytopenia- HIT) Συνήθως: 5-10 ημέρες μετά την έναρξη χορήγησης Πρώιμη: λίγες ώρες μετά χορήγηση (30%)[ ιστορικό έκθεσης στους 3 προηγούμενους μήνες] Οψιμη: αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή (10-15%) Επείγουσα κατάσταση, διάγνωση κλινική: σύστημα βαθμολόγησης κινδύνου 4Τs Διακοπή ηπαρίνης και χορήγηση εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής Επιβεβαιωτικά εργαστηριακά test (δύσκολα διαθέσιμα) 1. μέθοδος ΑΜΠ με σεροτονίνη ραδιοσεσημασμένη με C 14 2. Ανοσολογική (Elisa)

The 4Ts protest probability of heparin induced thrombocytopenia Pretest probability score: 6-8, high; 4-5, intermediate; 0-3, low. Adapted from Lo et al. 0, 1, or 2 for each category with a maximum possible score of 8.

Θρομβοπενία εξ ηπαρίνης (Heparin induced thrombocytopenia- HIT) Συνήθως: 5-10 ημέρες μετά την έναρξη χορήγησης Πρώιμη: λίγες ώρες μετά χορήγηση (30%)[ ιστορικό έκθεσης στους 3 προηγούμενους μήνες] Οψιμη: αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή (10-15%) Επείγουσα κατάσταση, διάγνωση κλινική: σύστημα βαθμολόγησης κινδύνου 4Τs Διακοπή ηπαρίνης και χορήγηση εναλλακτικής αντιπηκτικής αγωγής Επιβεβαιωτικά εργαστηριακά test (δύσκολα διαθέσιμα) 1. μέθοδος ΑΜΠ με σεροτονίνη ραδιοσεσημασμένη με C 14 2. Ανοσολογική (Elisa)

Primary Thrombotic Microangiopathy (TMA) Syndromes.* Acquired disorders ADAMTS13 deficiency mediated TMA (also called TTP) Autoantibody inhibition of ADAMTS13 activity Initial presentation is uncommon in children; often presents with evidence of ischemic organ injury; acute kidney injury is uncommon. Plasma exchange, immunosuppression Shiga toxin mediated TMA (also called ST-HUS) Enteric infection with a Shiga toxin secreting strain of Escherichia coli or Shigella dysenteriae Initial presentation is more common in young children, typically with acute kidney injury; most cases are sporadic; large outbreaks also occur. Supportive care Drug-mediated TMA (immune reaction) Quinine and possibly other drugs, with multiple cells affected by drug-dependent antibodies Initial presentation is a sudden onset of severe systemic symptoms with anuric acute kidney injury. Removal of drug, supportive care Drug-mediated TMA (toxic dose related reaction) Multiple potential mechanisms (e.g., VEGF inhibition) Gradual onset of renal failure occurs over weeks or months. Removal of drug, supportive care complement-mediated TMA Antibody inhibition of complement factor H activity Initial presentation is acute kidney injury in children or adults. Plasma exchange, immunosuppression, anticomplement agent N Engl J Med 2014;371:654-66.

N Engl J Med 2014;371:654-66.

George J, Hematology ASH, 2012

Diagnostic score for the diagnosis of overt DIC An overall score of 5 or more is compatible with overt DIC. A score less than 5 is suggestive of non-overt/low-grade DIC. Adapted from Taylor et al. ASH Education Book December 8, 2012 vol. 2012 no. 1 191-197

Θρομβοπενία σε καρδιολογικό ασθενή Καρδιοπνευμονική παράκαμψη - μηχανική καταστροφή ΑΜΠ - αιμοαρραίωση - Φαρμακογενής - Ενδοαορτικό μπαλόνι - Μετά μετάγγιση πορφύρα Μεγίστη ΑΜΠ 2-3 ημέρες μετά την επέμβαση Θρομβοπενία από GPIIb/IIIa αναστολείς (π.x. abcixicam, tirofiban, eptibatide) μετά διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση - Ταχεία εμφάνιση (λίγες ώρες μετά την επέμβαση) - Αλλαγή δομής GPIIb/GPIIa μορίου σύνδεση φυσικώς απαντώντων αντισωμάτων - Αποκατάσταση εντός 10 ημερών σπανιότατα

Αίτια θρομβοπενίας στην κύηση ( ΑΜΠ < 150Χ10 9 /L 6-15%, τέλος κύησης / αλλά < 100Χ10 9 /L 1% ) Ιδιοπαθής άνοση θρομβοπενία (3%) Καλοήθης θρομβοπενία κύησης (70%) (gestesional thrombocytopenia) Προεκλαμψία (21%) ----------------------------------------------------------------------------------------------------- Σύνδρομο HELLP Φαρμακογενής θρομβοπενία ΔΕΠ ΤΤΡ Νόσος von Willebrand τύπου 2B

Καλοήθης θρομβοπενία κύησης (Gestational thrombocytopenia) 4-8% κυήσεων / μέσο 2 ου και 3 ο τριμήνου κύησης Ακραία διακύμανση της φυσιολογικής ελάττωσης ΑΜΠ στην κύηση ΑΜΠ συνήθως 80-100Χ10 9 /L Δεν υπάρχει απόλυτα αποδεκτή ελάχιστη τιμή ΑΜΠ στην GT Ωστόσο ΑΜΠ < 70Χ10 9 /L θέτουν υπόνοια άλλης διάγνωσης Έλλειψη ειδικών διαγνωστικών εργαστηριακών ευρημάτων διάγνωση εξ αποκλεισμού Υποστηρίζουν την διάγνωση: - απουσία ιστορικού θρομβοπενίας (εκ προηγούμενης εγκυμοσύνης) - αποκατάσταση αριθμού ΑΜΠ μέσα σε 1-2 μήνες μετά τοκετό - έμβρυο/νεογνό χωρίς ενδείξεις θρομβοπενίας

Algorithm for workup of thrombocytopenia based on observation of the peripheral blood film. Roberto Stasi Hematology 2012;2012:191-197

Clinical scenarios and most common causes of thrombocytopenia Roberto Stasi Hematology 2012;2012:191-197