Συνδυασμένη φαρμακευτική αντιμετώπιση στην μικτή υπερλιπιδαιμία (Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος) Β. ΑΘΥΡΟΣ, MD, FESC, FRSPH, FASA, FACS, FASB Ιατρεία Αθηροσκλήρωσης και Μεταβολικού Συνδρόμου, Β Προπ. Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη. 28 Μαρτίου 2015
Patients Experiencing Major CHD Events, % 40 Residual Cardiovascular Risk in Major Statin Trials CHD events occur in patients treated with statins 30 20 10 28.0 19.4 15.9 12.3 13.2 10.2 11.8 8.7 7.9 Placebo Statin 10.9 5.5 6.8 0 4S 4S LIPID LIPID CARE CARE HPS HPS WOSCOPS WOS AFCAPS/ AFCAPS / TexCAPS 6 N 4444 9014 4159 20 536 6595 TexCAPS 6605 LDL -35% -25% -28% -29% -26% -25% Secondary High Risk Primary 1 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. 2 LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. 3 Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4 HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22. 5 Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. 6 Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.
Event Rate, % Event Rate, % Residual CVD Risk With Statin Therapy: Standard Doses in Diabetes 30 HPS: Patients With Diabetes 16 CARDS (diabetes) 25 20 25.1 20.2 22% Risk Reduction 14 12 10 13.4 9.4 32% Risk Reduction 15 8 10 5 78% Residual Risk 6 4 2 68% Residual Risk 0 Placebo Simvastatin 0 Placebo Atorvastatin
Ο υπολειπόμενος κίνδυνος οφείλεται στην παρουσία αυξημένων TG και χαμηλής HDL Στη μελέτη 4S, οι ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία είχαν 72% μεγαλύτερο κίνδυνο για μείζονα στεφανιαία επεισόδια από εκείνους με μεμονωμένη αύξηση της LDL-C Ballantyne CM et al. 4S. Circulation 2001;104:3046-3051
Ο υπολειπόμενος κίνδυνος οφείλεται στην παρουσία αυξημένων TG και χαμηλής HDL Στη μελέτη ACCORD LIPID, παρά την επίτευξη του στόχου της LDL-C <80mg/dL, οι ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ είχαν 70% μεγαλύτερο κίνδυνο σε σχέση με αυτούς χωρίς αθηρογόνο προφίλ ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362: 1563-74
Ο Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος έχει ιδιαίτερη σημασία για την αντιμετώπιση του Τ2ΣΔ. Κύρια αιτία τύφλωσης στους ενήλικες (24.000 νέα περιστατικά κάθε χρόνο στις ΗΠΑ) Κύρια αιτία νεφροπάθειας τελικού σταδίου στους ενήλικες (44% νέα περιστατικά ανά έτος). Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Διαβητική νεφροπάθεια Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Καρδιαγγειακό νόσημα Αύξηση κατά 2 έως 4 φορές των αγγειακών εγκεφαλικών νοσημάτων και επεισοδίων 8 στους 10 διαβητκούς ασθενείς πεθαίνουν από καρδιαγγειακά επεισόδια ενώ το προσδόκιμο επιβίωσης μειώνεται κατά 5-10 έτη. Κύρια αιτία ακρωτηριασμών των κάτω άκρων που δεν είναι συνέπεια τραυματισμών (60% νέα περιστατικά ανά έτος) Διαβητική νευροπάθεια NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2006.
Η χαμηλή τιμή της HDL-c αποτελεί σημαντική συνιστώσα του Υπολειπόμενου Καρδιαγγειακού Κινδύνου για τις ΜΑΚΡΟαγγειακές επιπλοκές Μελέτη PROCAM : Η χαμηλή τιμή της HDL-C είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης στεφανιαίας νόσου ακόμη και όταν η τιμή της LDL-C είναι χαμηλή 1 1 Assmann G et al. Eur Heart J Suppl 2006;8(SupplF):F40-6. 7
Τα υψηλά τριγλυκερίδια αποτελούν σημαντική συνιστώσα του Υπολειπόμενου Καρδιαγγειακού Κινδύνου για ΜΑΚΡΟ-αγγειακές επιπλοκές. PROVE IT-TIMI 22 study: Παρά την επίτευξη τιμών LDL-C <70 mg/dl (1.8 mmol/l) με υψηλές δόσεις στατινών, οι ασθενείς με τιμές τριγλυκεριδίων 200 mg/dl (2.3 mmol/l) παρουσιάζουν 56% αύξηση στην πιθανότητα θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) 1 1 Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30. 9
Δίαιτα
Φάρμακα
ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ TRG/ HDL CHOL
Αναθεωρημένες Κατευθυντήριες Οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών-2014 Μωυσής Ελισάφ, Χρήστος Πίτσαβος, Ευάγγελος Λυμπερόπουλος, Κων/νος Τζιόμαλος, Βασίλειος Άθυρος Updated Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia-2014 Moses Elisaf, Christos Pitsavos, Evangelos Liberopoulos, Kostas Tziomalos, Vasilios Athyros Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163 Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ** ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL CHOL ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dl συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων **Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας ***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL
Cumulative Incidence of Major Coronary Events (%) Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) 4 3 19% 2 Control EPA 1 Hazard ratio = 0.81 (0.69 0.95) p = 0.011 0 0 1 2 3 4 5 Years 18,645 Japanese (70% women, mean age 61 years) randomized to statin alone or statin + EPA (1.8 g/d) and followed for 5 years Yokoyama M, et al. Lancet 2007;369:1090-8.
Probability Probability GISSI-Prevenzione: Time Course of Clinical Events 11,300 post-mi patients were given usual care with or without 850 mg EPA+DHA for 3.5 years Total mortality reduced by 28% (p=0.027) Sudden death reduced by 47% (p=0.0136) 0,95 Days Days 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 0.59 (0.36 0.97) p=0.037 Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. 0.72 (0.54 0.96) p=0.027 n-3 PUFA Control 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 0.47 (0.22 0.99) p=0.048 0.53 (0.32 0.88) p=0.0136 n-3 PUFA Control 0,95 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Atherosclerosis 2001 155;263 264 Statin-fibrate combinations in patients with combined hyperlipidemia Athyros VG, et al. Atherosclerosis 2001 155;263 264
Statin-fibrate combinations in patients with combined hyperlipidemia Athyros VG, et al. Atherosclerosis 2001 155;263 264
Statin-fibrate combinations in patients with combined hyperlipidemia Athyros VG, et al. Atherosclerosis 2001 155;263 264
Atorvastatin and Micronized Fenofibrate Alone and in Combination in Type 2 Diabetes With Combined Hyperlipidemia Athyros VG, et al. Diabetes Care 25:1198 1202, 2002
Statin Fibrate Combination on 10-year CVD risk in T2DM Baseline 10-year CVD risk Intervention % 25 20 15 10 5 0 Fenofibrate Atorvastatin Combined p<0.0001 vs baseline for all -80% Athyros VG, et al. Diabetes Care 25:1198 1202, 2002
METABOLISM Clinical and Experimental Targeting vascular risk in patients with metabolic syndrome but without diabetes Athyros et al. Metabolism 2005;54:1065-74.
Targeting Cardiovascular Risk in Patients with Metabolic Syndrome Atorvastatin Fenofibrate Combination 30 20 10 0-10 -20-30 -40-50 TC LDL-C HDL-C TGs 12 months Athyros et al. Metabolism 2005;54:1065-74.
Targeting Cardiovascular Risk in Patients with Metabolic Syndrome without Diabetes Fenofibrate n=100 Atorvastatin n=100 Combination n=100 0-20 % -40-60 -80 LDL-C hscrp PROCAM 10-year Risk 12 months Athyros et al. Metabolism 2005;54:1065-74.
Efficacy and safety of fenofibric acid in combination with rosuvastatin in patients with mixed dyslipidaemia Jones PH, et al. Atherosclerosis 2009 May;204:208-15.
Efficacy and safety of fenofibric acid in combination with atorvastatin in patients with mixed dyslipidaemia Goldberg AC, et al. Am J Cardiol 2009 103(4):515-22.
ACCORD Lipid The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid Trial ACCORD Lipid was sponsored by the NIH. The fenofibrate used for study was provided by Abbott Laboratories.
Ο υπολειπόμενος κίνδυνος οφείλεται στην παρουσία αυξημένων TG και χαμηλής HDL Στη μελέτη ACCORD LIPID, παρά την επίτευξη του στόχου της LDL-C <80mg/dL, οι ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ είχαν 70% μεγαλύτερο κίνδυνο σε σχέση με αυτούς χωρίς αθηρογόνο προφίλ ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362: 1563-74
Η Φαινοφιβράτη μειώνει τον κίνδυνο σε ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ και ρυθμισμένη LDL <80mg/dl Mείωση 31% του σχετικού κινδύνου σε διαβητικούς ασθενείς με την προσθήκη φαινοφιβράτης σε στατίνη ΝΝΤ = 20 ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362: 1563-74
Οι φιβράτες μειώνουν τα στεφανιαία επεισόδια σε ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία Σε μετά-ανάλυση των μελετών ACCORD, FIELD, BIP, HHS και VA-HIT, φάνηκε ότι οι ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ είχαν μεγαλύτερο όφελος από την επίδραση της φιβράτης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου -35% Στατιστικά σημαντική μείωση στεφανιαίων επεισοδίων στις ομάδες θεραπείας με φιβράτη (TG>204mg/dl και HDL<34 mg/dl) από ότι στην ομάδα ελέγχου που ήταν 6% και μη στατιστικά σημαντικό 30% Sacks et al. N Engl J Med 2010; 363: 693
Cardiovascular Events in Patients Received Combined Fibrate/Statin Treatment versus Statin Monotherapy: Acute Coronary Syndrome Israeli Surveys Data Alexander Tenenbaum1,2,3,4*, Diego Medvedofsky2, Enrique Z. Fisman4, Liudmila Bubyr3, Shlomi Matetzky2,3, David Tanne3, Robert Klempfner1,2,3, Joseph Shemesh1, Ilan Goldenberg1,2,3,5 1 Cardiac Rehabilitation Institute, The Chaim Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, affiliated with the Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel, 2 Leviev Heart Institute, The Chaim Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, affiliated with the Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel, 3 The Israeli Society for the Prevention of Heart Attacks, The Chaim Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, affiliated with the Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel, 4 Cardiovascular Diabetology Research Foundation, Holon, Israel, 5 Heart Research Follow-up Program, University of Rochester Medical Center, Rochester, New York, United States of America Conclusion A significantly lower risk of 30-day MACE rate was observed in patients receiving combined fibrate/statin treatment following ACS compared with statin monotherapy. Tenenbaum A, Medvedofsky D, Fisman EZ, Bubyr L, et al. (2012) Cardiovascular Events in Patients Received Combined Fibrate/Statin Treatment versus Statin Monotherapy: Acute Coronary Syndrome Israeli Surveys Data. PLoS ONE 7(4): e35298. doi:10.1371/journal.pone.0035298 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0035298
46% N=8.982
Πλειοτροπικές επιδράσεις Φαινοφιβράτης Σημαντικά μικροαγγειακά οφέλη από τη θεραπεία με τη φαινοφιβράτη Ποσοστιαία μείωση του σχετικού κινδύνου Σχετική εκατοστιαία μείωση κινδύνου ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362: 1563-74 The FIELD Study Investigators. The Lancet, Vol.366, 9500, 1849-1861
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο συνδυασμός στατίνης φαινοφιμπράτης έχει ένδειξη χορήγησης στην μικτή δυσλιπιδαιμία, όπου είναι ασφαλής και αποτελεσματικός Ελαττώνει την αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία και έχει ως αποτέλεσμα την σημαντική ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στους ασθενείς αυτούς. Επειδή η φαινοφιμπράτη βελτιώνει και τις μικροαγγειακές βλάβες του διαβήτη αντιμετωπίζει αποτελεσματικά και το σκέλος αυτό του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Κυκλοφορεί ήδη ένας σταθερός συνδυασμός πραβαστατίνης (40 mg) - φαινοφιμπράτης (160 mg) που έχει ήδη δείξει ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Αναμένεται η κυκλοφορία και σταθερού συνδυασμού σιμβαστατίνης (20 ή 40 mg) με φαινοφιμπράτη (145mg)