Παρόξυνση ΧΑΠ χορήγηση αντιβιοτικών ; Σταύρος Μ. Τρύφων MD, PhD, Eπ. Α Πνευμονολόγος - Φυματιολόγος
How Do We Define an Exacerbation of COPD? 2
Οξεία, σημαντική αλλαγή στο επίπεδο δύσπνοιας του ασθενή, - στον βήχα του ή και στα πτύελα του - προοδευτικά μέρα με τη μέρα. WHO and US NHLBI Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
Increased sputum production, increased sputum purulence or increased dyspnoea Anthonisen et al. Ann Intern Med 1987;106;204 An acute worsening of symptoms associated with a variable degree of physiological deterioration Seemungal et al. AJRCCM 2000;161;1608-11 4
Οξεία, σημαντική αλλαγή στο επίπεδο δύσπνοιας του ασθενή, στον βήχα του ή και στα πτύελα του - προοδευτικά μέρα με τη μέρα. Αίτια παροξυσμών μπορεί να είναι λοιμώδηήμηλοιμώδη. WHO and US NHLBI Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
Wedzicha, JA, Seemungal T. /Lancet 2007
Οξεία, σημαντική αλλαγή στο επίπεδο δύσπνοιας του ασθενή, στον βήχα του ή και στα πτύελα του - προοδευτικά μέρα με τη μέρα. Αίτια παροξυσμών μπορεί να είναι λοιμώδηήμηλοιμώδη. Medical therapy includes bronchodilators, corticosteroids, antibiotics and supplemental oxygen therapy. WHO and US NHLBI Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
Οι ασθενείς υποεκτιμούν τους παροξυσμούς τους Unreported exacerbations Reported exacerbations 49,5% 40,1% 50,5% 59,9% Seemungal et al. (n=184) Wilkinson et al. (n=1099) Seemungal TAR, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418 1422 Wilkinson TM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:1298 1303
Παρατεταμένος χρόνος αποκατάστασης μετά από παρόξυνση: αναπν. λειτουργία και συμπτώματα PEF Symptoms Patients (%) 100 80 60 40 80,2 90,9 Median time to recovery (range), days Recovery within 35 days, % of patients 6 (1 14) 7 (4 14) 75.2 86.1 20 0 n=91 Recovery within 91 days 7,1 4,6 Did not recover by 91 days 3,4 Next exacerbation before complete recovery 9,3 1,4 3,1 Recovery indeterminate Seemungal TA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1608 1613
Καθυστέρηση της βελτίωσης μετά την παρουσία παροξυσμού : HRQL SGRQ total score 60 Exacerbation(s) during follow-up (n=133) No further exacerbations (n=299) a a Worse 55 50 45 40 35 Following a single exacerbation, recovery is slow with sustained health impact Second exacerbation within 6 months significantly limits recovery (p 0.006) 30 Presentation 4 weeks 12 weeks 26 weeks Spencer S, Jones PW. Thorax 2003;58:589 593
Κατανομή της συχνότητας εμφάνισης εξάρσεων της ΧΑΠ σε 107 ασθενείς (< 4 εξάρσεις:82%, >4 εξάρσεις: 18%) Dewan NA, et al. Chest, 2000
Mortality Following Emergency Department Visit for COPD Exacerbation Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81. 12
Αύξηση των παροξυσμών => αύξηση του κινδύνου θανάτου 1.0 Survival probability 0.8 0.6 0.4 0.2 A p<0.0002 B p=0.069 C p<0.0001 n=304 0 Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005;60:925 931 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) Group A: no exacerbations Group B: 1 2 exacerbations Group C: 3 exacerbations
Ο ρόλος των λοιμώξεων στην πρόγνωση των ασθενών με ΧΑΠ Συχνότερα αίτια θανάτου σε 200 ασθενείς Λοίμωξη 20 % Πνευμονική εμβολή 5,5 % Αιφνίδιος θάνατος 4,6 % Νεοπλασία 7,3 % Αυτοκτονία 1,9 % Burrows & Earle, 1969
WHO and US NHLBI Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Definition, evaluation and treatment Level I Level II Level III Clinical history Co-morbid conditions History of frequent exacerbations Severity of COPD + + Mild/moderate +++ +++ Moderate/severe +++ +++ Severe Physical findings Haemodynamic evaluation Use accessory respiratory muscles, tachypnoea Persistent symptoms after initial therapy Diagnostic procedures Oxygen saturation Arterial blood gases Chest radiograph Blood tests Serum drug concentrations Sputum gram stain and culture Electrocardiogram Stable Not present No Yes No No No If applicable No No Stable ++ ++ Yes Yes Yes Yes If applicable Yes Yes Stable/unstable +++ +++ Yes Yes Yes Yes If applicable Yes Yes
Level I: outpatient treatment Patient education Check inhalation technique Consider use of spacer devices Bronchodilators Short-acting β 2 -agonist and/or ipratropium MDI with spacer or hand-held nebuliser as needed Consider adding long-acting bronchodilator if patient is not using it Corticosteroids (the actual dose may vary) Prednisone 30 40 mg per os q day for 10 days Consider using an inhaled corticosteroid Antibiotics May be initiated in patients with altered sputum characteristics Choice should be based on local bacteria resistance patterns Amoxicillin/ampicillin, cephalosporins Doxycycline Macrolides If the patient has failed prior antibiotic therapy consider: Amoxicillin/clavulanate Respiratory fluoroquinolones
Level II: treatment for hospitalised patient Bronchodilators Short acting β 2- agonist (albuterol, salbutamol) and/or Ipratropium MDI with spacer or hand-held nebuliser as needed Supplemental oxygen (if saturation <90% ) Corticosteroids If patient tolerates, prednisone 30 40 mg per os q day for 10 days If patient can not tolerate oral intake, equivalent dose i.v. for up to 14 days Consider use inhaled corticosteroids by MDI or hand-held nebuliser Antibiotics (based on local bacteria resistance patterns) May be initiated in patients that have a change in their sputum characteristics (purulence and/or volume) Choice should be based on local bacteria resistance patterns Amoxicillin/clavulanate Respiratory fluoroquinolones (gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) If Pseudomonas spp. and/or other Enterobactereaces spp. are suspected, consider combination therapy
Level III: treatment in patients requiring special or intensive care unit Supplemental oxygen Ventilatory support Bronchodilators Short-acting β 2- agonist (albuterol, salbutamol) and ipratropium MDI with spacer, two puffs every 2 4 h If the patient is on the ventilator, consider MDI administration, consider long-acting β- agonist Corticosteroids If patient tolerates oral medications, prednisone 30 40 mg per os q day for 10 days If patient can not tolerate, give the equivalent dose i.v. for up 14 days Consider use inhaled corticosteroids by MDI or hand-held nebuliser Antibiotics (based on local bacteria resistance patterns) Choice should be based on local bacteria resistance patterns Amoxicillin/clavulanate Respiratory fluoroquinolones (gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin) If Pseudomonas spp. and or other Enterobactereaces spp. are suspected consider combination therapy WHO and US NHLBI Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
Serum Amyloid A a Biomarker of Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease? Steroids did not significantly alter serum amyloid A (SAA) and C-reactive protein (CRP) levels during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) Bozinovski S Am J Respir Crit Care Med2008;177:269 278. 19
Antibiotics in COPD Exacerbations? 20
Antibiotics for Exacerbations of COPD Antibiotic Therapy significantly decreases mortality and lack of response to treatment in AECB Moreover, antibiotic therapy may increase the time until the next exacerbation Ram FS et al. Cochrane Database Syst Rev. Issue 2, 2006 21
Συχνότερα παθογόνα στις λοιμώδεις εξάρσεις της χρόνιας βρογχίτιδας Ερευνητής Απομ. μικρ. H. influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae ( έτος ) (%) Chodosh (1992) 214 38 22 22 Bachand (1991) 84 30 11 21 Lindsay (1992) 398 50 19 17 Anzueto (1993) 124 48 13 16 Ball (1995) 84 52 13 17 Anzueto (1998) 673 28 18 7 DeAbate (1998) 647 47* 10 7 * Περιλαμβάνει και στελέχη H. parainfluenzae
Η μικροβιακή αιτιολογία την λοιμωδών εξάρσεων της χρόνιας βρογχίτιδας Virus 30% Noninfectious 20% Bacteria 50% H. influenzae 30 59% S. pneumoniae 15 25% M.catarrhalis 3 22% Άλλα* 5 15% * Περιλαμβάνονται οι Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa Sethi S. Chest 2000 - Guthrie R. Chest 2001
Η σχέση μεταξύ έξαρσης μικροβιακής αιτιολογίας και πνευμονικής λειτουργίας 70 60 % percentage 50 40 30 20 10 S pneumon H Infl/ M Catarrh Enterob/Pseudom 0 >50% 50-30% <30% Εller J et al, 1998
Το κοινό κρυολόγημα κατά τις προηγούμενες 18 ημέρες σχετίσθηκε με το 64% των εξάρσεων Seemungal T, et al. Am J Resp Crit Care Med 2001 Στις εξάρσεις ανιχνεύθηκαν: ρινοϊοί: 58% αναπνευστικός συγκοιτιακός ιός: 29% ιοί Corona: 11% Influenza A: 9% Sethi S. Chest 2000 H πρόληψη των κοινών ιώσεων του αναπνευστικού και ο ετήσιος εμβολιασμός έναντι της γρίπης φαίνεται να έχει ουσιαστική σημασία Brunton S, et al. Am J Manag Care 2004
ΟρόλοςτουHaemophillus influenzae στην εξέλιξη της ΧΑΠ Ο H.influenzae είναι παρών στα πτύελα του 60% των ασθενών με ΧΑΠ Η ανάπτυξή του διεγείρεται από την Νικοτίνη. Δρα συνεργικά με τον καπνό στην μείωση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης. Εκκρίνει διάφορα προϊόντα που βλάπτουν την κάθαρση των κροσσών, διεγείρει την παραγωγή βλέννης και παράγει πρωτεάσες της Ανοσοσφαιρίνης Α που επιδεινώνουν την τοπική άμυνα του ασθενούς.
Ενδοκυττάριος, μη-τυποποιήσιμος Haemophilus influenzae (NTHi): ένα σημαντικό παθογόνο στις εξάρσεις της ΧΑΠ ; Ανιχνεύθηκε στο 33% των ασθενών με χρόνια βρογχίτιδα και στο 87% των ασθενών με έξαρσή της Πολύ συχνά ανιχνεύονται διαφορετικά στελέχη NTHi στον ίδιο ασθενή Ο NTHi δεν απαντάται στα υγιή άτομα (0%) Bandi V, et al. AJRCCM,2001
Η συγκέντρωση των παθογόνων μικροβίων στις εξάρσεις και την περίοδο ηρεμίας της ΧΑΠ Monso E et al, 1995
Relative Risk of an Exacerbation According to Whether a New Strain of Bacterial Pathogen was Isolated ethi S et al. N Engl J Med 2002;347:465-471 29
Προφυλακτική Θεραπεία με αντιβιοτικά.
Prophylactic Antibiotic Therapy in Chronic Obstructive Pulmonary Disease T Maraffi; F Piffer; R Cosentini Ther Adv Resp Dis. 2010;4(3):135-142 Considering all the new data provided on erythromycin and from the PULSE study on moxifloxacin as a prolonged antibiotic treatment in steady state COPD, we concluded that findings on antiinflammatory and/or antibacterial effect may have some beneficial effects in reducing acute exacerbations.
Bacterial Concentrations Increase Only Slightly During Exacerbations P=0.02 H influenzae M catarrhalis S pneumoniae H heamolyticus Sethi S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:356-361. 32 20
O Donnell et al. Can Respir J. 2003;10(Suppl A):11A. Προτεινόμενη θεραπεία των εξάρσεων της χρόνιας βρογχίτιδας ανάλογα με την βαρύτητα της πνευμονικής νόσου Απλή, μη επιπεπλεγμένη χρόνια βρογχίτιδα < 4 εξάρσεις /έτος Χωρίς συνυπάρχουσες νόσους FEV 1 >50% Νεώτερα μακρολίδια Τελιθρομυκίνη Επιλεγμένες κεφαλοσπορίνες Δοξικυκλίνη TMP/SMX Επιπεπλεγμένη Επιπεπλεγμένη χρόνια βρογχίτιδα χρόνια βρογχίτιδα με κίνδυνο για P aeruginosa >4 εξάρσεις /έτος Σοβαρές συνυπάρχουσες νόσοι FEV 1 <50% Κατ οίκον οξυγονοθεραπεία Χρόνια συστηματική κορτικοθεραπεία Ασθενείς με χρόνια βρογχική σήψη Ανάγκη για συστηματική κορτικοθεραπεία και συχνές (>4/έτος) θεραπείες με αντιβιοτικά FEV 1 <35% Νέες φθοριοκινολόνες Φθοριοκινολόνες με Αμοξυκιλίνη/ κλαβουλανικό αντιψευδομοναδική δράση (π.χ. σιπροφλοξασίνη)
Η γενική πρακτική σήμερα Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Primary Care Setting in Spain: The EPOCAP Study C Murio, X Soler, M Pérez,G Calero, J Ruiz-Manzano, Ther Adv Resp Dis. 2010;4(4):215-223
Η γενική πρακτική σήμερα
Early therapy with antibiotics in COPD receive mechanical ventilation after the second hospital day (1.07%; 95% confidence interval [CI], 1.06% - 1.08% vs 1.80%; 95% CI, 1.78% - 1.82%). lower death rates during hospitalization (1.04%; 95% CI, 1.03% - 1.05% vs 1.59%; 95% CI, 1.57% - 1.61%) lower readmission rates for acute COPD exacerbations (7.91%; 95% CI, 7.89% - 7.94% vs 8.79%; 95% CI, 8.74% - 8.83%). L. Barclay JAMA 2010; 303:2035-42
Το όφελος της θεραπείας με αντιβιοτικά των εξάρσεων της ΧΑΠ Επιτυχία της θεραπείας Τύπος της έξαρσης Αρ. Ασθ. Placebo Αντιβιοτικά Αυξημένη δύσπνοια, 137 31/69 (43%) 44/68 (63%) Παραγωγή πτυέλων, Πυώδης σύσταση 2 από τα 3 ανωτέρω 147 45/73 (60%) 54/74 (76%) 1 από τα 3 ανωτέρω 67 23/33 (70%) 26/34 (74%) Anthonisen NR et al 1987
Εξάρσεις της ΧΑΠ: πως μπορεί να αποκλεισθεί η μικροβιακή αιτιολογία; 22 (19%) ασθενείς με θετική παρουσία παθογόνου Ο συνδυασμός των ακολούθων: - αρνητική κατά Gram χρώση - μη κλινικά σημαντική μεταβολή στην αναπνευστική λειτουργία - λιγότερες από 2 εξάρσεις τον προηγούμενο χρόνο είχε 100% προγνωστική αξία μη μικροβιακής έξαρσης Η κατανάλωση των αντιβιοτικών μειώθηκε κατά 5-24% van der Valk P, et al. Clin Infect Dis, 2004
Ένας αλγόριθμος για την αντιμικροβιακή θεραπεία των εξάρσεων της ΧΑΠ Sethi S, Murphy TF. Infect Dis Clin N Am, 2004 Έξαρση Ήπια Μέτρια ή σοβαρή 1 από τα συμπτώματα: τουλάχιστον 2 από τα συμπτώματα: Αυξημένη δύσπνοια Αυξημένη δύσπνοια Αυξημένος όγκος πτυέλων Αυξημένος όγκος πτυέλων Αυξημένη πυώδης σύσταση Αυξημένη πυώδης σύσταση Όχι αντιβιοτικά Απλή ΧΑΠ Επιπεπλεγμένη ΧΑΠ
Ένας αλγόριθμος για την αντιμικροβιακή θεραπεία των εξάρσεων της ΧΑΠ Sethi S, Murphy TF. Infect Dis Clin N Am, 2004 Όχι αντιβιοτικά Απλή ΧΑΠ Επιπεπλεγμένη ΧΑΠ νεώτερα μακρολίδια φθοριοκινολόνες (κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη) (μοξιφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη, κετολίδες (τελιθρομυκίνη) γκατιφλοξασίνη, γεμιφλοξασίνη) κεφαλοσπορίνες (κεφουροξίμη, κεφποδοξίμη, κεφδινίρη) δοξικυκλίνη αμοξυκιλίνη / κλαβ. Αν κίνδυνος Pseudomonas σιπροφλοξασίνη + καλλιέργειες Κλινική επιδείνωση ή ανεπαρκής ανταπόκριση σε 72 h Επανεκτίμηση. Καλλιέργειες πτυέλων