ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ: Η ΟΡΙΟΘΕΤΗΣΗ ΚΑΙ Η ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ

ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ: Η ΟΡΙΟΘΕΤΗΣΗ ΚΑΙ Η ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ: ΗΟΡΙΟΘΕΤΗΣΗΤΟΥ

ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL CHOL ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΠΕΙΣΟΔΙΩΝ

Η ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ ΠΑΡΑΜΕΝΕΙ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΑΡΑ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΕΠΙΘΕΤΙΚΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL CHOL<100(70)mg/dl ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ

Ακάλυπτες Θεραπευτικές Ανάγκες: Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος Παρά την Αγωγή με Στατίνη Σχετική Μείωση Κινδύνου, % 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 4S 37 24 CARE 31 WOSCOPS 24 LIPID 37 AFCAPS HPS 27 15 PROSPER 37 CARDS 36 ASCOT-LLA Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος 22 TNT 16 PROVE-IT 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol And Recurrent Events; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study; LIPID= Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; AFCAPS = Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; HPS = Heart Protection Study; PROSPER = Prospective Study of Pravastatin in Elderly at Risk; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm; TNT = Treating to New Targets; PROVE-IT = PRavastatin Or atorvastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL = Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering; Κ/Α = Καρδιαγγειακός. [4S Study Group]. Lancet. 1994;344:1383 1389; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001 1009; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301 1307; The Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349 1357; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615 1622; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;36:7 22; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623 1630; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685 696; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149 1158; LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425 1435; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495 1505; Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437 3092. Προσαρμογή από Chapman J. Eur Heart J. 2005;7(suppl F):F56 F62. 16 IDEAL Θεραπείες βασισμένες στην ελάττωση της LDL-C μειώνουν τον κίνδυνο για Σ.Ν. Ο Υπολειπόμενος Κ/Α Κίνδυνος οφείλεται τόσο στους συνήθεις παράγοντες κινδύνου όσο και στην ανάγκη για περαιτέρω τροποποίηση των επιπέδων των λιπιδίων.

ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Συσχετίζεται με άλλους παράγοντες κίνδυνου (υπέρταση, διαβήτης, κάπνισμα, σπλαχνική παχυσαρκία) Συσχετίζεται με συνυπάρχουσες διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων ( TRG/ HDL CHOL)

Οι ασθενείς με παθολογικές τιμές και των 3 λιπιδαιμικών παραμέτρων έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΝ, σε σχέση με τα άτομα που έχουν μεμονωμένη αύξηση της LDL-C Μεμονωμένη αύξηση της LDL-C 3 λιπιδαιμικές διαταραχές

Τα Χαμηλά Επίπεδα HDL-C Αυξάνουν σημαντικά τον Κίνδυνο για CHD για όλα τα Επίπεδα LDL-C Μελέτη Framingham Σχετικός κίνδυνος για στεφανιαία νόσο (CHD) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 1,9 1,2 1,5 0,6 0,9 0,3 0,4 0,7 0,1 0,2 0,3 100 mg/dl 160 mg/dl 220mg/dL 2,9 25 mg/dl 45mg/dL 65 mg/dl 85 mg/dl HDL-C LDL-C Το ανεξάρτητο αποτέλεσμα της αύξησης της HDL-C και της μείωσης των τριγλυκεριδίων όσον αφορά τον κίνδυνο για στεφανιαία και καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί. Συστολική αρτηριακή πίεση=135 mmhg ιασκευάστηκε από Kannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A 90A.

TNT: Stable CAD Patients Major Cardiovascular Events 0.15 Proportion of patients experiencing major cardiovascular event 0.10 0.05 (HR = 0.78 95% CI 0.69, 0.89) P=0.0002 Atorvastatin 10 mg LDL 100 Atorvastatin 80 mg LDL 77 Relative risk reduction = 22% 0 0 1 2 3 4 5 6 Time (years) *CHD death, nonfatal non procedure-related MI, resuscitated cardiac arrest, fatal or nonfatal stroke LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352

TNT: Frequency of major CV Events as a function of LDL-C and HDL-C MCVE frequency (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 <38 38-42 43-47 47 48-54 >54 HDL-C C (mg/dl dl) >100 70-100 <70 Κάθε αύξηση στην HDL κατά 1mg/dL συνδέεται με μείωση του κινδύνου για σοβαρά Barter et al, NEJM 2007 ΚΡ συμβάματα κατά 1,1% LDL-C LDL C (mg/dl(mg/ dl)

Μεταβολισμός HDL-C και Ανάστροφη Μεταφορά Χοληστερόλης Χολή Ώριμη HDL-C Ήπαρ FC CE SR-BI A-1 CE LCAT HL, EL A-1 FC ABCA1 FC LDL-C Υποδοχέας CETP CE B VLDL/LDL-C Αρχέγονη HDL-C Μακροφάγο Οι HDL έχουν επίσης αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές και αντιθρομβωτικές δράσεις HDL-C=χοληστερόλη λιποπρωτεϊνης υψηλής πυκνότητας, ΑΜΧ=ανάστροφη μεταφορά χοληστερόλης, ΧΕ= εστέρας χολεστερόλης, ΕΧ=ελεύθερη χοληστερόλης, LCAT=ακυλτρανσφεράση λεκιθίνης-χοληστερόλης, CETP=πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρα χολεστερόλης, SR-BI=υποδοχέας καθαρισμού κατηγορίας Β τύπου I, HL=ηπατική λιπάση, EL=ενδοθηλιακή λιπάση, ABCA1=περιβάλλουσα πρωτεΐνη A1 που συνδέεται με ATP, VLDL=λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας, LDL- C=χοληστερόλη λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας

HDL CHOL remains a viable target for reduction of CHD

Triglycerides and CVD Factor Recent Meta-Analysis of 29 Studies Groups CHD Cases Duration of follow-up 10 years 5902 <10 years 4256 Sex Male 7728 Female 1994 CHD Risk Ratio* (95% CI) N = 262 525 Fasting status Fasting 7484 Nonfasting 2674 Adjusted for HDL Yes 4469 No 5689 Overall CHD Risk Ratio* TRG κατά 100mg/dl κινδύνου κατά 70% Decreased Risk 1 Increased Risk 1.72 (1.56-1.90) Sarwar N, et al. Circulation. 2007;115:450-458. 2

ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ : H ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Αντιμετώπιση των άλλων παραγόντων κινδύνου Συνολική βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ

ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ TRG/ HDL CHOL

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟI ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ

LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ TRG HDL CHOL μικρών πυκνών LDL ουρικού οξέος (φαινοφιμπράτη)

ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ? ΑΣΦΑΛΕΙΑ? Η ΜΕΛΕΤΗ ACCORD

ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ?

COMBOS STUDY: THE COMBINATION OF PRESCRIPTION ω-3 FATTY ACIDS WITH SIMVASTATIN META ΧΟΡΗΓΗΣΗ SIMVA (40mg/d) mg/dl SIMVA + ω-3 fatty acids SIMVA + p (40mg) (4g) PLACEBO LDL CHOL 0.7% -2.8% 0.052 HDL CHOL 3.4% -1.2% <0.001 Non HDL CHOL -9% -2.2% <0.001 TRG -29.5-6.3 <0.001 Apo B -4.2-1.9 0.023 T CHOL/HDL CHOL -9.6-0.7 <0.001 Clin Ther 2007;20: 1354-1367

ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ: LDL CHOL HDL CHOL TRG Lp(a)

Επίδραση της υπολιπιδαιμικής αγωγής στις λιπιδαιμικές παραμέτρους Κατηγορία/παράγοντες φαρμάκου Επίδραση σε HDL-C Επίδραση σε LDL-C Επίδραση σε Τριγλυκερίδια Νικοτινικό οξύ 1 15 35% 5 25% 20 50% Φιβράτες 1 10 20% 5 20% 20 50% Στατίνες 1 5 15% 18 55% 7 30% Δεσμευτικά χολικών αλάτων 1 3 5% 15 30% Καμία μεταβολή ήαύξηση Εζετιμίμπη* 2 1% 18% 8% *Εκλεκτικός αναστολέας της εντερικής απορρόφησης της χοληστερόλης ιασκευάστηκε από 1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486 2497. 2. Ezetrol (ezetimibe) product information. WPC 072005. Merck Sharp and Dohme. NSW, Australia. 2006.

Νιασίνη Μαζί με Μία Στατίνη: Συμπληρωματικές ράσεις στο Λιπιδαιμικό Προφίλ Κατηγορία Φαρμάκου Μείωση (%) LDL-C Αύξηση (%) HDL-C Μείωση (%) TG Στατίνες ++++ + + Νιασίνη(ER) ++ ++++ ++++ Φιμπράτες + ++ ++++ 24

ER Niacin for Treatment of Dyslipidemia Change From Baseline, % 40 30 20 10 0-10 -20-30 -21-6 n=35 17 12 weeks (N=96) -15 n=31 23-28 -28 96 weeks (N=225) -20 28 TG LDL-C HDL-C -40 1000 mg/d 2000 mg/d 3000 mg/d All, significant change from baseline, P<0.001 ER=extended release; TG=triglycerides; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol Morgan JM et al. Am J Cardiol. 1998;82(12A):29U 34U; Capuzzi DM et al. Am J Cardiol. 1998;82(12A):74U 81U. 25

Ballantyne CM et al: J Clin Lipidol, 2008;2: 79-90 SEACOAST II STUDY vs SIMVA (40mg) (%) SIMVA (80mg) NER/S (1000/40) NER/S (2000/40) LDL-C -10.7-8.6-11.6 HDL-C -1 14.8 (p<0.001) 21.9 (p<0.001) TRG 0.3-22.8 (p<0.001) -31.8 (p<0.001) Lp(a) 0-16.7 (p<0.01) -21 (p<0.001)

COMPELL: Lipid Effects of Niacin ER/Statin Combination Therapy Change From Baseline, % 30 20 10 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 56 51 N = 292; 12 weeks *P < 0.05 vs atorva + niacin ER. 57 LDL-C 53 * 10 22 24 * 7 25 33 * 40 * 47 COMPELL, Comparative Effects on Lipid Levels of Niaspan and a Statin Versus Other Lipid-Modifying Therapies. McKenney JM et al. Atherosclerosis. 2007;192:432-437. HDL-C Atorvastatin 40 mg + Niacin ER 2 g Rosuvastatin 20 mg + Niacin ER 1 g Simvastatin 40 mg + Eze 10 mg Rosuvastatin 40 mg TG 14 5 Lp(a) * 7 * 18

ADVOCATE: Lipid Effects of Combination Therapy Versus Statin Monotherapy Change From Baseline, % 40 30 20 10 0-10 -20-30 -40-50 -60-39 -42 LDL-C -49 * -39 * 17 * 32 6 HDL-C 7 Lovastatin 40 mg + Niacin ER 1 g Lovastatin 40 mg + Niacin ER 2 g Atorvastatin 40 mg Simvastatin 40 mg -29 * -49 * TG N = 315; 16 weeks. *P 0.05 vs simvastatin; P 0.05 vs atorvastatin; P 0.05 vs both combination therapies. ADVOCATE, Advicor Versus Other Cholesterol-Modifying Agents Trial Evaluation. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2003;91:667-672. -31 * -19-19 -21 * * Lp(a) 0-2

ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ: Η ΜΕΛΕΤΗ HATS

HATS Niacin and Statin Outcome Trial 14 12 12-90% 11 a 10 Events, n 8 6 4 P=0.003 vs Placebo 6 2 0 Placebo 1 n=38 n=38 n=42 n=42 Simvastatin- Niacin Antioxidant Vitamins Simvastatin- Niacin Plus Antioxidants a Composite of coronary death, nonfatal MI, revascularization, hospitalization for confirmed ischemia HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;345:1583 1592. 30

ARBITER 2 The Effect of Niacin Plus Statin on CHD Events (Secondary End Point) 12 Cardiovascular Events, % a 10 8 6 4 2 9,6 3,8 0 n=71 n=78 Statin + Placebo Statin + ER Niacin a Composite clinical cardiovascular events ARBITER 2=Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol; CHD=coronary heart disease; ER=extended release Adapted from Taylor AJ et al. Circulation. 2004;110:3512 3517. 31

ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ ΤΗΣ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (ΑΓΓΕΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ/ ΜΕΛΕΤΕΣ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΠΑΧΟΥΣ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ)

ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (1) LDL CHOL ΟΜΑΔΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΘΕΡΑΠΕΙΑ MARS 2.2% 1.6% MAAS 3.6% 1% REGRESS 0.09mm 0.03mm PLAC-1 3.4% 2.1% LCAS 0.10mm 0.03mm CCAIT 2.9% 1.7% Circulation 2008;117: 569-573

ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (2) LDL-C + HDL C ΟΜΑΔΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ* ΕΛΕΓΧΟΥ FATS 2.30% -1.5% HATS 3.9% -0.4% SCOR 0.8% -1.5% SCRIP 4.4% 1.2% * + νικοτινικό οξύ Circulation 2008;117: 569-573

ARBITER 2: The Effect of a Combination of ER Niacin With Statin on CIMT Was Superior to Statin Alone N=167 0,10 Change in CIMT, mm ± SEM 0,08 0,06 0,04 0,02 0.044 mm (P<0.001) 0.014 mm (P=0.23) 0,00 Statin + Placebo Statin + ER Niacin ARBITER 2=Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol; ER=extended release; CIMT=carotid intima-media thickness; SEM=standard error of mean Reprinted with permission from Taylor AJ et al. Circulation. 2004;110:3512 3517. 35

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΝΙΑΣΙΝΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ n=50, NIACIN (1000mg/d) vs placebo, Niacin placebo p IMT καρωτίδων -0.005 +0.009 0.021 Λειτουργία ενδοθηλίου +22% (-) 0.001 hs CRP -20% (-) 0.001 Γλυκόζη ορού (mg/dl) +1mg/dl +4mg/dl NS Int J Clin Pract 2007;61: 1942-1948

Υποδοχέας Νιασίνης (GPR109A): Άλλες Θέσεις του στον Οργανισμό GPR109A Λιποκύτταρα Ανοσολογικά κύτταρα Επιδερμικά Κύτταρα Langerhans (Σπλήνας, Λεμφοειδή Κύτταρα, Πνεύμονας) Νιασίνη Νιασίνη Νιασίνη Μείωση ενεργότητας της ευαίσθητης σε ορμόνες? λιπάσης TG Άγνωστες επιδράσεις Μειωμένα FFA PLA 2 Αραχιδονικό οξύ ηπατικής σύνθεσης λιποπρωτεϊνών PGD 2 Έξαψη FFA=ελεύθερα λιπαρά οξέα, PLA 2 =φωσφολιπάσηa 2, PGD 2 = προσταγλανδίνη D 2, TG=τριγλυκερίδια. 37

ΝΙΑΣΙΝΗ (στο λιπώδη ιστό) G-protein-coupled receptor 109A (GPR109A) λιπόλυσης, κινητοποίησης των FFA προσφοράς FFA στοήπαρκαιτηςηπατικής σύνθεσης λιποπρωτεϊνών ;

ΝΙΑΣΙΝΗ ΣΕ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Υποξεία αντιρροπιστική αύξηση της λιπόλυσης FFA Αντίσταση στην ινσουλίνη γλυκόζης

Effect of ER Niacin on Glycemic Control in Diabetes Mellitus 10 8 a HbA 1C, % 6 4 2 0 Placebo ER Niacin 1000 mg/d ER Niacin 1500 mg/d n=49 n=45 n=52 Baseline Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 a P=0.05 ER=extended release; HbA 1C =glycosylated hemoglobin Reprinted with permission from Grundy SM et al. Arch Intern Med. 2002;162:1568 1576. Copyright 2002, American Medical Association. All rights reserved. 40

COMPELL: ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ NIACIN ER/STATIN γλυκόζης κατά 3-5mg/dl, όχι μεταβολή της HβA 1c (%) ουρικού οξέος (κατά 0.1mg/dl) OXI ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ Η ΗΠΑΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Atherosclerosis 2007;192: 432-437

EFFECT OF NIACIN ON GLUCOSE CONTROL IN PATIENTS WITH DYSLIPIDEMIA NIACIN (<2.5g/d): γλυκόζης κατά 4-5% HβΑ 1c (%): <0.3% Αυξήσεις μέτριες, παροδικές ή αναστρέψιμες Mayo Clin Proc 2008;83: 470-478

SAFETY CONSIDERATIONS WITH NIACIN THERAPY ΕΞΑΨΗ ΜΙΚΡΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ ΣΠΑΝΙΑ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ (+ ΣΤΑΤΙΝΗ) ΝΑΥΤΙΑ-ΕΜΕΤΟΙ-ΠΕΠΤΙΚΟ ΕΛΚΟΣ (ΣΠΑΝΙΑ) ΟΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ, ΠΑΡΑΤΑΣΗ PT, PLT, PO 3-4 ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (OΧΙ ΜΕ ΤΑ ΔΙΑΘΕΣΙΜΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ) Am J Cardiol 2007;99 (suppl) : 22C-31C

Μηχανισμός Έξαψης που οφείλεται στη Νιασίνη Επιδερμικά Κύτταρα Langerhans Αιμοφόρο Αγγείο στο Δέρμα Νιασίνη Υποδοχέας Νιασίνης Οδός Αραχιδονικού Οξέος (+) Φωσφολιπίδια Οδός Υποδοχέα 1 Προσταγλανδίνης D 2 (DP1) PGD 2 PLA 2 Αραχιδονικό Οξύ Υποδοχέας DP1 PGG 2 PGH 2 Συνθετάση PGD Αγγειοδιαστο-λή και Έξαψη PGF 2α PGI 2 PGD 2 PGE 2 TXA 2 44

Μηχανισμός Έξαψης που οφείλεται στη Νιασίνη: Δύο Διαφορετικά Σημεία Δράσης Επιδερμίδα 1. Επιδερμικά Κύτταρα Langerhans Συνδέεται η Νιασίνη Παράγεται και απελευθερώνεται PGD 2 Χόριο Τομή δέρματος 2. Αιμοφόρα Αγγεία Δέρματος ΗPGD 2 συνδέεται με τον DP1 Προκαλείται αγγειοδιαστολή 45

H δέσμευση της Νιασίνης προκαλεί απελευθέρωση Αραχιδονικού οξέος 46

Μεταβολισμός του Αραχιδονικού Οξέος σε PGH2 και PGD2 47

Ενεργοποίηση του DP1 υποδοχέα 48

Πρόκληση Αγγειοδιαστολής 49

Αύξηση της Αιματικής Ροής και πρόκληση έξαψης 50

ΝΙΑΣΙΝΗ ΕΞΑΨΗ ΝΙΑΣΙΝΗ + LAROPIPRANT ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΕΞΑΨΗΣ

Lipid / Flushing Study: Υπολιπιδαιμική Αποτελεσματικότητα (εβδ. 12 24) Placebo (n = 257) Νιασίνη(ER) (n = 434) 25 Νιασίνη(ER)/Λαροπιπράντη (n = 696) Μεταβολή από τα Αρχικά Επίπεδα (%) 20 15 10 5 0-5 -10-15 -20-25 0.5 * P < 0,001 έναντι placebo 1.2 18.1 18.9 LDL-C * * 19.8 18.8 HDL-C 3.6 21.2 21.7 TG *

Lipid / Flushing Study: Υπολιπιδαιμική Αποτελεσματικότητα, Αλλες Παράμετροι (εβδ. 12 24) Παράμετρος Placebo Νιασίνη(ER) Νιασίνη(ER) / Λαροπιπράντη* Ολική Χοληστερόλη 0.6% (n = 257) 9.0% (n = 434) 9.2% (n = 696) Non-HDL-C +0.8% (n = 257) 18.6% (n = 434) 19.0% (n = 696) Apo B +2.5% (n = 252) 15.5% (n = 425) 16.4% (n = 676) Apo AI +4.3% (n = 252) +11.5% (n = 425) +11.2% (n = 676) Λόγος LDL-C/HDL-C +2.3% (n = 257) 29.2% (n = 434) 28.9% (n = 696) Λόγος T-C/HDL-C Lp(a) (ενδιάμεση τιμή) +1.9% (n = 257) +1.1% (n = 252) 22.0% (n = 434) 21.4% (n = 426) 21.2% (n = 696) 17.6% (n = 678) * Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι placebo για όλες τις παραμέτρους (P < 0,001).

Factorial Study: Υπολιπιδαιμική Αποτελεσματικότητα 0-10 Κύριο Τελικό Σημείο 17.0 Μεταβολή (%) 30 20 10 HDL-C +27.5 +23.4 +6.0 Μεταβολή (%) -20-30 -40-50 -60 LDL-C 37.0 47.9 0 4 8 12 Εβδομάδες θεραπείας Νιασίνη(ER)/Λαροπιπράντη (n = 160) Σιμβαστατίνη (όλες οι δόσεις, n = 565) Μεταβολή (%) Νιασίνη(ER)/Λαροπιπράντη + Σιμβαστατίνη (όλες οι δόσεις, n = 520) 0 0-10 -20-30 -40 0 4 8 12 TG Εβδομάδες θεραπείας Εβδομάδες θεραπείας 14.7 21.6 33.3 0 4 8 12

Factorial Study: Πρόσθετα Στοιχεία Αποτελεσματικότητας Μέση % μεταβολήαπότααρχικάεπίπεδα* Τελικό Σημείο N(ER)/LRPT + SIMVA N(ER)/LRPT SIMVA Non-HDL-C, μέση 45.8 (n = 520) 18.1 (n = 160) 33.4 (n = 565) Apo B, μέση 41.0 (n = 520) 17.1 (n = 160) 28.8 (n = 565) Apo AI, μέση +8.6 (n = 520) +8.2 (n = 160) +2.3 (n = 565) Lp(a), ενδιάμεση 19.8 (n = 518) 25.0 (n = 157) 0.0 (n = 562) IDL-C, ενδιάμεση 81.8 (n = 506) 38.5 (n = 155) 52.6 (n = 551) CRP, ενδιάμεση 18.2 (n = 519) 0.0 (n = 158) 15.4 (n = 563) * Στοιχεία για τη Σιμβαστατίνη με τις δόσεις 20mg και 40mg.

Laropiprant reduces moderate to extreme ERN-induced flushing to placebo levels by week 6 40 30 GFSS 4 (mean % days) 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Study week ERN 1 g ERN 2 g ERN LRPT (pooled) + ERN Placebo ERN = extended-release niacin; GFSS = Global Flushing Severity Score; LRPT = laropiprant. Paolini JF et al. Am J Cardiol. 2008;101:625-30.

ΝΙΑΣΙΝΗ ΚΑΙ ΕΞΑΨΗ Χρησιμοποίηση σκευασμάτων ER (+ laropiprant) Προοδευτική αύξηση της δόσης μέσα σε δύο εβδομάδες Χορήγηση με τα γεύματα αποφυγή κατανάλωσης ζεστών ή καυστικών φαγητών και οινοπνευματωδών ποτών κοντά στοχρόνολήψηςτουφαρμάκου Χορήγηση ασπιρίνης (ή NSAIDs) 30 πριν τη χορήγηση του φαρμάκου Arch Intern Med 2004;164: 695-705

ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ + ΣΤΑΤΙΝΗ ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΜΕΓΑΛΗ ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ / ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΤΩΝ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ