FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI ACIDO BAZIC (I)
FIZIOPATOLOGIA TULBURARILOR ECHILIBRULUI ACIDOBAZIC I. Variațiile phului sanguin: acidoza și alcaloza II. Sistemele tampon ale organismului III. Tulburări ale echilibrului acidobazic de origine metabolică IV. Tulburări ale echilibrului acidobazic de origine respiratorie
I. VARIATIILE phului SANGUIN Starea echilibrului acidobazic este reflectată de concentrația ionilor de H + deoarece: phul unei soluţii este egal cu logaritmul cu semn schimbat al activităţii ionilor de hidrogen exprimat în valoare absolută. în organismul uman, activitatea ionilor de hidrogen este egală cu concentraţia ionilor de hidrogen, phul fiind invers proporțional cu concentrația ionilor de H +. ph = log (concentrația H + ) Variațiile fiziologice ale phului plasmatic se află în intervalul 7,35 7,45
I. VARIATIILE EXTREME ALE phul SANGUIN Raportul fiziologic H 2 CO 3 /HCO 3 este de 1:20 Echilibrul reacției este situat în zona de ph ușor alcalin (7.4). Variațiile patologice maxime ale phului se situează între 6.9 și 7.8; peste aceste valori nu mai este posibilă supraviețuirea. Deplasarea echilibrului: La stânga deficit de baze sau exces de acizi. La dreapta exces de baze sau deficit de acizi Joyce LeFever Kee, Betty J. Paulanka,Carolee Polek. AcidBase Balance and Imbalance Third Edition. Delmar Cengage Learnîng, 2010
I. VARIATIILE phului SANGUIN SURSE DE IONI DE HIDROGEN în ORGANISMUL UMAN Surse de ioni de hidrogen (H + ) Majoritatea ionilor de H + provin din metabolismul celular (Normal: 50100 meq/zi) prin: metabolizarea compușilor organici (proteine, lipide, carbohidrati) care generează: Acizi și corpi cetonici ce pot fi preluați în ciclul Krebs CO 2 în circulație sunt în echiilibru cu H 2 CO 3 (acid carbonic, sau acid volatil) CO 2 se elimină pe cale respiratorie Acizi ce nu pot fi degradați până la CO 2 (acid uric, oxalic, glucuronic și hipuric) fac parte tot din categoria acizilor nonvolatili, numiți și acizi noncarbonici eliminare urinară degradarea proteinelor care conţin fosfor sau sulf eliberare de acid fosforic/sulfuric (acizi nonvolatili) în spaţiul extracelular eliminare urinară În condiţii fiziologice, variaţiile relativ reduse ale valorilor phului plasmatic se datorează: Intervenției sistemelor tampon ce controlează phul plasmatic Eliminării CO 2 la nivel respirator Eliminării acizilor noncarbonici la nivel renal
I. VARIATIILE phului SANGUIN RELATIA ACIZI BAZE ACIZII Substanțe capabile să elibereze H + BAZELE Substanțe capabile să accepte H + HCl H + + Cl H 2 CO 3 H + + HCO 3 Acid lactic H + + lactat NH 4 + H + + NH 3 HCl H 2 CO 3 Acid lactic NH 4 + H + + Cl H + + HCO 3 H + + lactat H + + NH 3 Acidul poate fi slab sau puternic, în funcție de gradul de eliberare a ionilor de H + : HCl acid puternic Acidul lactic acid slab Orice acid se disociază întro bază și un ion de H + O bază slabă și un acid slab sunt substanțe tampon!
I. VARIATIILE phului SANGUIN ACIDOZA Acidemia reprezintă scăderea phului sub limita de 7,35 Acidoza reprezintă procesul fiziopatologic prin care scade phul sanguin. Stadiul acidozei Limitele phului I Usoară 7,35 7,11 II Moderată 7,10 6,93 III Avansată 6,92 6,9 IV Severă <6,89 Acidoza este un dezechilibru al phului în sensul prezenței unui surplus de sarcini acide față de cele bazice ce se produce prin: Acumularea de CO 2 prin: Scăderea ventilației alveolare eficiente scăderea eliminării de CO 2 Scăderea HCO 3 plasmatic prin: Scăderea eliminării HCO 3 la nivel renal Creșterea consumului de HCO 3 în procesul de tamponare a excesului de acid produs în organism
I. VARIATIILE phului SANGUIN ALCALOZA Alcaliemia reprezinta creșterea phului peste valoarea de 7,45 Alcaloza reprezintă procesul fiziopatologic prin care crește phul sanguin Stadiul alcalozei Limitele phului I Usoară 7,45 7,52 II Moderată 7,53 7,59 III Avansată 7,60 7,68 IV Severă 7,69 7,80 Alcaloza este un dezechilibru al phului în sensul prezenței unui surplus de baze față de sarcinile acide. Alcaloza se produce prin: Acumularea unui exces de HCO 3 ce provin din: Pierderi de HCO 3 pe cale renală sau extrarenală Aport excesiv Pierderea componentei acide creșterea eliminării de CO 2 Hiperventilație
I. VARIATIA phului SANGUIN CRITERII DE CLASIFICARE A TULBURARILOR ECHILIBRULUI ACIDOBAZIC Etiologic: simple exista un singur factor etiologic primar al dezechilibrului complexe sau mixte prezența simultană a ambilor factori etiologici primari Patogenic: respiratorii factorul primar al dezechilibrului este este de origine respiratorie (modificarea respiratorie frecvenței și a amplitudinii ventilației). După modul de instalare se împart în: Acute Cronice metabolice factorul etiologic primar este de origine metabolică. Al gradului de compensare: Compensate: tulburarea primară determină activarea eficientă a mecanismelor compensatorii (pulmonare sau renale); Necompensate: tulburarea initială nu declanșează mecanismele compensatorii Parțial compensate mecanismele compensatorii nu pot echilibra o tulburare primară severă.
I. VARIATIA phului SANGUIN CARACTERISTICILE DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE DIN PERSPECTIVA COMPENSĂRII In funcție de gradul compensării, dezechilibrele acidobazice se caracterizează prin: tulburările acidobazice compensate: mecanismele compensatorii mențin phul în limitele fiziologice phul e normal (la limita superioară sau inferioară, după cum este vorba de o alcaloză si, respectiv de o acidoză), valorile paco 2 și ale bicarbonatului seric sunt anormale tulburările acidobazice necompensate tulburarea initială nu declanșează mecanismele compensatorii : phul este modificat, este modificată doar valoarea unuia din parametrii echilibrului acidobazic (paco 2 sau HCO 3 ) tulburările acidobazice parțial compensate mecanismele compensatorii sunt active, dar nu pot echilibra tulburarea primară phul este situat înafara valorilor normale, valorile paco 2 și HCO 3 sunt anormale.
I. VARIATIA phului SANGUIN CARACTERISTICILE DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE DIN PERSPECTIVA COMPENSĂRII Rinichiul și plămânii sunt organele care intervin în compensarea tulburărilor echilibrului acidobazic. Se numește mecanism compensator, răspunsul rinichiului sau al plămânului când acestea nu sunt organul care generează dezechilbrul acidobazic: În tulburările primare respiratorii, compensarea se realizează la nivel renal. În tulburările primare metabolice, compensarea se face la nivel respirator. Compensarea renală e mult mai eficientă decât cea respiratorie. Se numește mecanism corector, răspunsul rinichiului sau al plămânului când acestea sunt organul care generează dezechilibrul acidobazic, deoarece și la nivelul lor apar modificări dependente de variația phul plasmatic: În tulburările primar respiratorii, modificarea respirației și a eliminării de CO 2. În tulburările primar metabolice, modificarea eliminării de bicarbonat sau H + sau de ioni tari. Deși și aceste procese încearcă să limiteze tulburarea acidobazică, efectul lor e mult mai redus decât atunci când acționează ca mecanisme compensatorii.
II. VARIATIA phului SANGUIN MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE Sistemul Tampon Bicarbonat Prima linie de aparare împotriva modificărilor phului A doua linie de apărare împotriva modificărilor phului: Mecanismul respirator intervine în dezechilibrele de origine metabolică Mecanismul renal intervine în dezechilibrele de origine respiratorie A treia linie de apărare împotriva modificărilor phului Sistemul Tampon Fosfat Sistemul Tampon al proteinelor (Hb) Mecanismul Respirator (excreția CO2) Mecanismul Renal (excreția H + ) Sistemul Tampon Carbonat de Ca Intervenție rapidă (secunde) Intervenție lentă (24 48h)
II. SISTEMELE TAMPON A. Sistemul tampon al bicarbonaților B. Sistemul tampon al fosfaților C. Sistemul tampon al proteinelor D. Hemoglobina
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE SISTEMELE TAMPON ALE ORGANISMULUI Sistemele tampon sunt sisteme chimice care pot ceda sau pot accepta ioni de H +, neutralizând o încărcătura acidă/bazică excesivă. Structura sistemelor tampon: mixtură de acid slab cu baza conjugată. Componentele sistemului tampon pot fi organice sau anorganice. Tipuri: (în funcție de permeabilitatea la trecerea prin bariera dintre compartimentul EC și IC) Sisteme tampon deschise: componentele perechii (acidbaza) tampon circulă între cele 2 compartimente (compartimentele comunică) Compartimentul extern este un rezervor teoretic nelimitat al componentelor perechii acidbaza tampon. Ex Sistemul tampon al bicarbonaților Sisteme tampon închise: trecerea din EC în IC este limitată de sistemele transportatoare Clasificare: Sistemul tampon al bicarbonaților Sistemul tampon al fosfaților Sistemul tampon al proteinelor Hemoglobina Amoniacul Carbonatul de Ca
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE SISTEMELE TAMPON ALE ORGANISMULUI funcția sistemelor tampon: limitarea variatiilor phului, prin interventie imediată înlocuirea acizilor sau bazelor tari (agresoare) cu acizi sau baze slabe (care au capacitate mai redusă de a modifica phul). Fiecărui sistem tampon îi corespunde o constantă de disociere (K a ) specifică ce reflectă raportul între constituenții sistemului tampon la phul la care se echilibrează componenta bazică cu componenta acidă. Pentru sistemul bicarbonaților K a = 6.1, fiind definită ca : Un sistem tampon funcționează cu maximum de eficiență la un ph = +1 K a.
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE LOCALIZAREA SISTEMELOR TAMPON ALE ORGANISMULUI Localizare Sistemul Tampon Comentarii Spatiu extracelular Bicarbonat Fosfat Proteine Bicarbonat Rolul cel mai important in tamponarea acidă Puțin important datorită concentrației mici Puțin important datorita concentrației mici Important pentru acidoza metabolica Hemoglobina Important transportor pentru CO 2 Sange Spatiu intracelular Proteine plasmatice Fosfat Proteine Fosfat Rol tampon mai puțin important decât al HCO3 Puțin important datorită concentrației mici Sistem tampon important Sistem tampon important Urină Fosfat Tamponarea acidității titrabile Amoniac Sistem tampon important formarea NH 4 + Os Carbonat de Ca Deine important în acidoza metabolică prelungită
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE SISTEMUL BICARBONAȚILOR Sistemul bicarbonaților funcționează astfel: * În prezenţa unor baze tari (hidroxidul de sodiu) NaOH + H 2 CO 3 = H 2 O + NaHCO 3 NaHCO 3 se adaugă la cantitatea preexistentă în organism Creşterea concentraţiei de NaHCO 3 scădere moderată a concentraţiei de H + În lipsa sistemelor tampon, NaOH (bază tare, care acceptă uşor H + ) ar putea determina o scădere severă a concentraţiei H + (o alcaloză severă). Produs din metabolismul celular H + + HCO 3 AC H 2 CO 3 AC CO 2 + H 2 O Bicarbonat Acid Carbonic Dioxid de carbon eliminat renal eliminat respirator (BAZA slabă) (ACID slab) AC anhidraza carbonica
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE SISTEMUL BICARBONAȚILOR * În prezenţa unor acizi tari (acid clorhidric) HCl + NaHCO 3 = NaCl + H 2 CO 3 H 2 CO 3 rezultat din această reacţie este un acid slab (mult mai slab decat acidul clorhidric din reacția inițială) disociază greu eliberează cantităţi mici de H + care se adaugă la cantitatea preexistentă în organism determină creşteri moderate ale concentraţiei H +. NaCl este o sare neutră. CO 2 este preluat de hemoglobină şi eliminat pulmonar. Produs din metabolismul celular H + + HCO 3 AC H 2 CO 3 AC CO 2 + H 2 O Bicarbonat Acid Carbonic Dioxid de carbon eliminat renal eliminat respirator (BAZA slabă) (ACID slab) AC anhidraza carbonica
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE SISTEMUL BICARBONAȚILOR Sistemul tampon bicarbonat / acid carbonic funcţionează doar dacă organismul îşi menţine caracterul de sistem deschis (cu participarea aparatelor respirator și renal). Deplasarea echilibrului: La stânga deficitului de baze sau excesului de acizi. La dreapta excesului de baze sau deficitului de acizi H + + HCO 3 H 2 CO 3 CO 2 + H 2 O
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDO BAZICE SISTEMUL BICARBONAȚILOR Sistemul tampon al bicarbonaţilor este cel mai important sistem tampon extracelular: desi are K a < 1 față de valoarea phului normal, eficiența lui e dată de: posibilitatea de ajustare mai rapidă (în comparatie cu a altor sisteme tampon) a concentrației de CO 2 prin reglarea ventilației. concentraţiile plasmatice ale componentelor sistemului tampon al bicarbonaţilor situate în mod fiziologic la un nivel ridicat : * NaHCO 3 = 24 meq/l; * H 2 CO 3 = 1,2 meq/l; * raportul normal NaHCO 3 / H 2 CO 3 = 20/1 Activitatea sistemului tampon al bicarbonaţilor este asociată cu activitatea sistemului tampon al hemoglobinelor prin mecanismul de membrană Hamburger, fenomen ce reprezintă migrarea/transferul Cl la schimb cu bicarbonatul prin membrana hematiei.
FENOMENUL HAMBURGER In sângele capilar periferic CO 2 generat prin metabolismul celular normal difuzează rapid în sange: 8% rămâne în plasmă (3% dizolvat, 5% legat de proteinele plasmatice), 72% trece în hematie CO 2 se dizolva în H 2 O și, în prezența anhidrazei carbonice acid carbonic HCO 3 și H +. H + este preluat de hemoglobina, care elibereaza O 2 (efectul Bohr) O 2 trece în țesuturi. Hb deoxi este o bază mai puternică decât Hb oxigenată, astfel încât, pe masură ce eliberează O 2, Hb devine tot mai capabilă să lege H +. HCO 3 transportat în plasmă cu ajutorul transportorului Cl /HCO 3. Cl are un efect alosteric asupra hemoglobinei, scăzândui afinitatea pentru O 2. https://wiki.bio.purdue.edu/biol13100/îndex.ph p/problem_set_5_item_14
FENOMENUL HAMBURGER In capilarul pulmonar O 2 pătrunde în capilarul pulmonar și, din capilar, în hematie concentrația crescută de O 2 din hematie transformă Hb deoxi în oxihb dizlocă H + legat de hemoglobină. H + se leagă de HCO 3 H 2 CO 3 disociază în H 2 O și CO 2. CO 2 difuzează în spatiul alveolar, fiind eliminat din organism. în urma proceselor de mai sus, concentrația HCO 3 în hematie scade. Activitatea schimbătorului Cl /HCO 3 își inversează sensul față de transportul pe care îl realizează la nivel tisular: introduce HCO 3 în hematie și elimină Cl în plasmă. Aportul de HCO 3 în interiorul hematiei este foarte important, acesta participând la o etapă necesară (formarea de H 2 CO 3 ) în eliminarea respiratorie a CO 2. https://wiki.bio.purdue.edu/biol13100/îndex.php/proble m_set_5_item_14
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDO BAZICE SISTEMUL TAMPON AL FOSFAȚILOR Fosfații derivă în special din metabolismul proteic. Sistemul tampon al fosfaţilor este format dintrun acidul slab H 2 PO 4 (dihidrogenfosfat) şi o baza slabă HPO 4 (monohidrogenfosfat). HCl + Na 2 HPO 4 NaH 2 PO 4 + NaCl NaOH + NaH 2 PO4 Na 2 HPO 4 + H2O Activitatea de tamponare a dezechilibrelor acidobazice plasmatice a acestui sistem este neglijabilă componentele acestuia se află în concentraţii plasmatice foarte mici (2mEq/l). Este însa un sistem tampon foarte eficient în mediul intracelular şi în urină pentru că: Are un Ka = 6.8 apropiat de phul intracelular sau de cel urinar Se găsește în concentrație mare atât intracelular, cât și în urină
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDO BAZICE SISTEMUL TAMPON AL PROTEINELOR Proteinele plasmatice şi proteinele intracelulare sunt cele mai puternice şi mai diverse sisteme tampon din organism (Ka= 7.4). Aproximativ 70% din capacitatea de tamponare a sistemelor tampon din organism este cea intracelulară. Capacitatea de tamponare individuală a proteinelor este redusă dar proteinele sunt mai bine reprezentate cantitativ decât celelalte sisteme tampon în celule. De aceea, prin însumarea acțiunii lor, proteinele au o contribuție importantă la tamponarea excesului de acizi sau de baze. Modul în care se exercită acțiunea lor de sistem tampon este următorul: Dacă în molecula proteinei există mai mulți aminoacizi dicarboxilici molecula se va comporta ca un acid slab. Dacă în molecula proteinei predomină aminoacizii diaminați proteina se comportă ca baza slaba. Sistemul tampon al proteinelor (exceptând cel al hemoglobinelor) devine eficient după mai multe ore, timp necesar difuziunii din spatiul EC în celule a H + și, respectiv, a HCO 3 în exces.
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE SISTEMUL TAMPON AL HEMOGLOBINEI Hemoglobina intervine rapid în tamponarea phului sanguin, deoarece membrana hematiei este foarte permeabila la trecerea ionilor de H + sau a HCO 3. Legarea H + la hemoglobina (Hb) are loc la nivelul resturilor de histidina (la nivelul ciclurilor imidazol). Capacitatea de tamponare a Hb este dublă fața de capacitatea de tamponare a altor proteine. Sistemul tampon al Hb este format din: hemoglobinatul de potasiu (HbKO 2 ) şi hemoglobina acidă sau Hb redusă (HbH) La nivelul ţesuturilor, HbKO 2 cedează O 2 şi tamponează H + rezultaţi din disocierea H 2 CO 3 astfel: Fixarea H + pe Hb (la nivelul grupărilor imidazolice) duce la formarea HbH + care înlocuieşte H 2 CO 3 HbH este un acid de 20 de ori mai slab decât H 2 CO 3. HbH rămâne doar intraeritrocitar şi, din acest motiv, nu influenţează phul plasmatic.
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDOBAZICE SISTEMUL TAMPON AL HEMOGLOBINEI La nivelul plămânului, aceste reacţii se produc în sens învers: HbH HbO 2 + H 2 CO 3 Hb, ca sistem tampon, este implicată doar în compensarea tulburărilor acidobazice de origine respiratorie.
II. MECANISME DE COMPENSARE A DEZECHILIBRELOR ACIDO BAZICE SISTEMELE TAMPON Sistemele tampon limitează dar nu se opun variaţiilor phului plasmatic. Variaţiile phului plasmatic sunt determinate de variaţiile concentraţiilor plasmatice ale componentelor sistemelor tampon: În agresiuni reprezentate de acizi tari creşte concentraţia de H 2 CO 3 (componenta acidă a sistemului tampon) acidoza În agresiunile reprezentate de baze tari creşte concentraţia NaHCO 3 (componenta bazică a sistemului tampon) alcaloza Restabilirea phului plasmatic normal implică modificarea concentraţiei plasmatice a componentelor sistemului tampon al bicarbonaților prin intervenția: Rinichiului (împreună cu sistemul tampon al Hb) controlează concentraţia plasmatică a NaHCO 3 Plămânului controlează concentraţia plasmatică a H 2 CO 3. Sistemele tampon reprezintă calea comună prin care se produce atât DEREGLAREA cât şi RESTABILIREA echilibrului acidobazic.
MECANISME DE COMPENSARE în tulburările ACIDOBAZICE CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 H + + HCO 3 Hiperventilația scade concentrația plasmatică a H 2 CO 3 (alcaloză respiratorie) Hipoventilația crește concentrația plasmatică a H 2 CO 3 (acidoză respiratorie) Dacă ventilația pulmonară se oprește pentru 20 min, PaCO 2 crește la 110 mmhg (13.3 kpa) și ph scade la 7.03. Dacă funcția renală se oprește pentru 20 de min, phul arterial nu se schimbă (McNamara J, and Worthley LI: Acidbase balance. Part I: Physiology. Crit Care Resusc 2001; 3: pp. 181187). Rinichii elimină sau rețin Ionii de H + sau de bicarbonat
TEORIA STEWART SID plasmatic. Teoria echilibrului HCO 3 și a H + explică modificarea de ph în majoritatea situațiilor clinice; în unele tulburări electrolitice sau în hipoproteinemii, înțelegerea modificării phului a fost completată de Stewart cu teoria fizicochimică. Conform acestei teorii, gradul de disociere a H 2 CO 3 în H + și HCO 3 (phul) nu se datorează doar concentrației bicarbonatului și nivelului de CO 2, ci și diferenței între ionii tari pozitivi și ionii tari negativi și a încărcaturii anionice totale a sângelui. Ionii tari (total disociați în sânge): sunt reprezentați de Na +, K +, Ca +, Mg + și Cl. Diferența plasmatică a ionilor tari (în engleză "strong ion difference", prescurtat SID) se poate exprima prin următoarea formulă matermatică: SID (mmol/litru) = [Na + ] + [K + ] + [Ca 2+ ] + [Mg 2+ ] [Cl ]; Creșterea concentrației Na + sau scăderea concentrației Cl (pentru că sunt cei mai bine reprezentați cantitativ în plasmă) vor duce la creșterea SID și la alcaloză metabolică prin creșterea bicarbonatului pentru menținerea electroneutralității sângelui și prin scăderea formării de protoni din disocierea acidului carbonic și chiar și a apei. În schimb, scăderea concentrației Na + sau creșterea concentrației Cl vor avea efect contrar, generând o acidoză metabolică. Modificările SID influențează și reabsorbția bicarbonatului și eliminarea H + în celulele tubulare renale.
TEORIA STEWART Încărcătura anionică totală a sângelui (A tot ) este suma tuturor perechilor de substanțe tampon (reprezentate mai ales de acizii slabi, monoprotici (HA) și anionii lor conjugați [A ]. Acizii monoprotici sunt acizi care pot dona un singur atom de H + întro soluție apoasă. Anionii conjugați ai acizilor slabi sunt reprezentați de albumină și fosfati. Formula generală pentru A tot este: A tot = [HA] [A ] Dacă nu am ține cont de încărcătura anionică a sângelui, sau dacă aceasta ar fi constantă (altfel spus în limitele valorilor normale ale componentelor ei), SID ar fi egal cu excesul de baze măsurat în mod normal de aparatele Astrup. Diferențe între BE (excesul de baze) și SID apar doar în condițiile în care anionii plasmatici variază față de valoarea normală. Atot se calculează astfel: A tot = k [proteine totale în g/dl]
TEORIA STEWART Ecuația dezvoltată de Stewart pentru identificarea relației între compușii plasmatici care determină phul este o ecuație polinomială de gradul 4. Simplificat, modelul Stewart al factorilor care determină phul sângelui poate fi redat prin următoarea formulă: [SID] [A ] = [HCO 3 ] + [CO 3 2 ] + [(OH )] [H + ]; Se poate constata din această formulă ca transportul transmembranar al ionilor tari influențează phul prin teoria Stewart poate fi explicată relația directă între tulburările electrolitice și cele acidobazice. Teoria Stewart explică dezechilibrele acidobazice prin integrarea funcționalității mai multor organe decât rinichii și plămânii, așa cum este explicat în teoriile clasice, deoarece la realizarea echilibrului acidobazic plasmatic contribuie, alături de rinichi și plămân, ficatul (în special în determinarea valorii A tot ) sau intestinul și celelalte țesuturi în care au loc schimburi de membrană ale ionilor tari ce determină nivelul plasmatic al K, Cl, etc. Din ecuația de mai sus se poate, de asemenea, concluziona că: Acidoza rezultă din scăderea SID sau creșterea pco 2 și A tot ; în aceste circumstanțe se permite o mai bună disociere a acidului carbonic și a apei, cu eliberare crescută de protoni. Alcaloza, dimpotrivă, rezultă din creșterea SID sau scăderea pco 2 și A tot.
III. TULBURĂRILE ECHILIBRULUI ACIDOBAZIC DE ORIGINE METABOLICA A. ACIDOZELE METABOLICE B. ALCALOZELE METABOLICE
III. TULBURĂRI ECHILIBRULUI ACIDOBAZIC DE ORIGINE METABOLICA A. ACIDOZE METABOLICE 1. Clasificare fiziopatologică: Tip 1 de acidoză metabolică (prin consum crescut de bicarbonat, în condiţiile acumulării excesive de H + ) Tip 2 de acidoză metabolică (prin pierderi de bicarbonat) pe cale digestivă pe care renală 2. Clasificarea paraclinică Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut Acidoze cu deficit anionic normal B. ALCALOZE METABOLICE 1. Alcaloze metabolice prin pierderi primare de H + (vărsături incoercibile) 2. Alcaloze metabolice prin acumulare primară de HCO 3 (hiperaldosteronism)
A. ACIDOZELE METABOLICE 1. Clasificarea fiziopatologică 2. Mecanisme de compensare respiratorie 3. Mecanismul corector renal 4. Tipuri de acidoze metabolice
III. TULBURĂRI ECHILIBRULUI ACIDOBAZIC DE ORIGINE METABOLICA ACIDOZELE METABOLICE CLASIFICAREA FIZIOPATOLOGICĂ Acidozele metabolice sunt tulburări ale echilibrului acidobazic de origine metabolică ce sunt caracterizate prin scăderea phului seric, scăderea bicarbonatului și hiperventilație compensatorie cu scăderea paco 2 1. Clasificare fiziopatologică: Tip 1 de acidoză metabolică (prin consum crescut de bicarbonat, în condiţiile acumulării excesive de H + ) Producţie tisulară crescută / aport exogen de acizi tari nevolatili Scăderea eliminării renale a H + Tip 2 de acidoză metabolică (prin pierderi de bicarbonat) pierderi de HCO 3 pe cale digestivă pierderi de HCO 3 pe care renală
ACIDOZELE METABOLICE TIP 1 DE ACIDOZĂ METABOLICĂ Produse prin consum crescut de HCO 3, în condiţiile acumulării excesive de H +. Producţie tisulară crescută / aport exogen de acizi tari nevolatili acidoză lactică (Ex: hipoxie, şoc hipovolemic, şoc septic, anemie) acidocetoză (diabetică, malnutriţie) acidoză accidentala prin substanţe toxice (etanol, metanol, etilenglicol) sau medicamente) In acest tip de acidoze: Funcţia renală este normală sau moderat afectată, acumularea de compuși acizi fiind datorată în principal cantității mari în care sunt produși. Scăderea eliminării renale a H + acidoze renale tubulare (ART) insuficienţă renală In acest tip de acidoze: Funcţia renală este, de cele mai multe ori, alterată: retenţie H + la nivel renal creşte concentrația plasmatică a H + Producţia tisulară de H + este normală.
PRODUCŢIE TISULARĂ CRESCUTĂ / APORT EXOGEN DE ACIZI TARI NEVOLATILI acid lactic hipoxie şoc hipovolemic şoc septic anemie substanţe toxice etanol metanol etilenglicol medicamente corpi cetonici diabet malnutriţie Acumulare de H + consumul bicarbonatului plasmatic
SCĂDEREA ELIMINĂRII RENALE A H + acidoze renale tubulare (ART) tip 1 distală tip 2 proximală tip 3 mixtă tip 4 deficit de aldosteron insuficienţă renală Acumulare de H + Consumul bicarbonatului plasmatic
ACIDOZELE METABOLICE TIP 2 DE ACIDOZĂ METABOLICĂ Produse prin pierderi de HCO 3 pierderi de HCO 3 pe cale digestivă diarei profuze (holeră) fistule biliare, pancreatice sau intestinale (postchirurgicale) pierderi de HCO 3 pe care renală insuficienţa renală cronică (forme avansate) Insuficiența corticosuprarenală (boala Addison)
A. ACIDOZELE METABOLICE 1. Clasificarea fiziopatologică 2. Mecanisme de compensare respiratorie 3. Mecanismul corector renal 4. Tipuri de acidoze metabolice
ACIDOZELE METABOLICE SCHEMA GENERALA A MECANISMELOR DE COMPENSARE Pierdere de baze sau Exces de acizi Depășirea capacității de tamponare a sistemelor tampon EC și IC Scădere ph Compensare respiratorie Mecanism corector renal HIPERVENTILAȚIE creșterea ELIMINARII RENALE DE ACIZI Scade paco 2 Crește NH 3 + H + NH 4 + și HPO 4 2 + H + H 2 PO 4 Scade CO 2 + H 2 O Scade H 2 CO 3 Crește excreția acida urinară Crește reabsorbția de HCO 3 Scade H + seric Mecanism compensator
SUCCESIUNEA TEMPORALA DE INTERVENTIE A MECANISMELOR DE COMPENSARE IN DEZECHILIBRELE ACIDOBAZICE
ACIDOZELE METABOLICE MECANISME DE COMPENSARE RESPIRATORIE Compensarea tulburarilor acidobazice de tip metabolic se realizeaza prin modificarea adaptativă a amplitudinii și a frecvenţei mişcărilor respiratorii. Centrul respirator se activează în 13 minute de la apariţia unui dezechilibru acidobazic. Prin eliminarea unei cantităţi crescute de CO 2, plămânul controlează direct concentraţia bicarbonaţilor în sânge: prin hiperventilaţie creşte eliminarea CO 2 : scade presiunea parţiala a CO 2 în sângele arterial (hipocapnie) şi scade concentraţia plasmatică a H 2 CO 3 *Hiperventilația are un potențial limitat de compensare, deoarece scăderea marcată a presiunii arteriale a CO 2 : hipocapnia în celula tubulară renală crește phul intratubular scade eliminarea de H + și reabsorbția de HCO 3 se accentuează acidoză
ACIDOZELE METABOLICE MECANISME DE COMPENSARE RESPIRATORIE Relația între variatia phului, variatia paco 2 și ventilatia alveolara Ventilația alveolară (V A ) = cantitatea de aer ce ajunge în alveole/minut. V A = Frecv resp. X (volumul curent spatiul mort) Variația paco 2 are un rol mai important în reglarea ventilației alveolare decât o are variația phului: creșterea paco 2 creștere direct proportională a V A rapidă, cvasi liniară și importantă (V A crește de 10 11 ori fața de valoarea normală la un paco 2 de 90 mmhg). scăderea phului < 7.35 creștere mult mai mică a V A (până la de maximum 4 ori, la un ph=7)
ACIDOZELE METABOLICE MECANISME DE COMPENSARE RESPIRATORIE Stimularea centrului respirator prin zona chemosenzitivă bulbară. Chemoreceptorii centrali sunt sensibili la variația H +. Ionii de H + trec greu prin bariera hematoencefalică (BHE) rol compensator redus. CO 2 trece cu usurință BHE. La acest nivel este hidratat, rezultând H + care stimulează centrul respirator. Stimularea centrului respirator prin chemoreceptorii de la nivelul carotidei și arcului aortic este transmisă prin nervii IX și, respectiv nervul X. Chemoreceptorii periferici sunt sensibili la: Variația presiunii parțiale a O 2 în sânge (pao 2 ), dacă aceasta scade < 70 mmhg Receptorii carotidieni sunt sensibili și la variația paco 2 și ph. Guyton and Hall, Textbock of medical physiology, Reglation of Respiration, Elselvier Sanders, 2006
ACIDOZELE METABOLICE MECANISME DE COMPENSARE RESPIRATORIE Succesiunea de fenomene care are loc odata cu scăderea phului seric este următoarea: Scăderea phului seric stimulează initial centrii respiratori bulbari prin aferențe cu originea în chemoreceptorii carotidieni (chemoreceptorii aortici sunt sensibili doar la variatia O 2, nu și la variatia H + plasmatic) Activarea ventilației scădere a paco 2 ce poate restabili phul. Dacă se menține un nivel crescut de CO 2 : CO 2 traversează bariera hematoencefalică nivelul CO 2 în lichidul cefalorahidian (LCR) se echilibreaza cu cel seric. Efectul vasodilatator local al CO 2 îi facilitează difuziunea. Nici H +, nici HCO 3 nu trec rapid prin bariera hematoencefalică. CO 2 care a difuzat în LCR, se combină la acest nivel cu H 2 O formând acid carbonic, care disociază în H + si HCO 3 cu scăderea phului LCR stimulare chemoreceptori bulbari crește frecvența și amplitudinea respirației.
ACIDOZELE METABOLICE MECANISME DE COMPENSARE RESPIRATORIE creșterea productiei tisulare de CO 2 în sangele periferic CO 2 + H 2 O= H 2 CO 3 Scade ph crește paco 2 H* + HCO 3 Trece greu bariera hematoencefalica Activare chemoreceptori aortici și carotidieni CO 2 trece rapid prin bariera hematoecefalica în SNC CO 2 + H 2 O= H 2 CO 3 H* + HCO 3 Activare arie chemosenzitiva bulbara Stimulare cc. respiratori crește frecventa și amplitudinea mișcărilor respiratorii crește eliminarea de CO 2 Mecanism corector Efect direct Efect de intensitate redusă
ACIDOZELE METABOLICE MECANISME DE COMPENSARE RESPIRATORIE Mecanismul de compensare respirator în acidoze este limitat pentru că : Dupa 2448 h, perioadă în care bicarbonatul seric a difuzat lent în LCR, are loc tamponarea H + (prin cantitatea suplimentară de HCO 3 ce a ajuns în LCR), cu revenirea phului LCR la nivel normal dispariția hiperventilației. Acest mecanism explică de ce în insuficiența respiratorie, deși există o creștere a paco 2, răspunsul centrilor bulbari la hipercapnie (hiperventilația) poate să lipsească.
A. ACIDOZELE METABOLICE 1. Clasificarea fiziopatologică 2. Mecanisme de compensare respiratorie 3. Mecanismul corector renal 4. Tipuri de acidoze metabolice
MECANISMUL COMPENSATOR RENAL In general, mecanismele de compensare sau de corectare renală au o perioadă de latenţă mai mare (ore sau zile) fața de latența mecanismului respirator. Activitatea renală reprezintă mecanismul care definitivează compensarea tulburărilor acidobazice. Intervenţia rinichiului în compensarea dezechilibrelor acidobazice se concretizează în: 1. Reabsorbţia tubulară a ionilor de bicarbonat (HCO 3 ) și secretia de ionilor de H + 2. Excreţia acizilor nevolatili (fixed acids) prin: Sistemul tampon al amoniului Sistemul tampon al fosfaților 3. Răspunsul renal la aldosteron 4. Rolul rinichiului în excreția potasiului
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMUL CORECTOR RENAL Acidozele metabolice sunt rezultatul creșterii sarcinilor acide sau a scăderii HCO 3. Compensarea renala poate interveni asupra ambelor mecanisme, astfel: Reabsorbţia tubulară a ionilor bicarbonat (HCO 3 ): în mod normal toată cantitatea de HCO 3 filtrată glomerular este reabsorbită pentru compensarea productiei fiziologice zilnice de sarcini acide. Pierderea urinară de HCO 3 echivalează cu adăugarea de sarcini acide în organism (rămân în sânge mai puțini ioni de bicarbonat care să tamponeze H + rămâne un exces net de H + ). Regenerarea tubulară a ionilor bicarbonat Pentru compensarea acidozei, pe lângă reabsorbția HCO 3 (care elimină producția fiziologică de acizi) are loc și regenerarea HCO 3 prin schimbul cu H + tamponarea excesului de acizi produși în stările de acidoză Secreția concomitentă de H + în urină este un proces activ, ce necesită consum energetic pentru funcționarea: ATPazei Na + /H + și a H + ATPazei în tubul contort proximal (TCP) H + ATPazei și K + /H + ATPaza în celulele din tubul contort distal (TCD), în special în cele intercalate de tip A.
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMUL CORECTOR RENAL în funcție de localizarea lor la nivelul nefronului, mecanismele renale pot fi clasificate în: 1. Mecanisme ce acționează în tubular contort proximal (TCP): Reabsorbtia HCO 3 filtrat glomerular (90% din cantitatea filtrata) Producția de amoniu 2. Mecanisme ce acționeaza în ansa Henle Reabsorbția bicarbonatului (redusa cantitativ) Recircularea sărurilor de amoniu cu creșterea concentrației NH 3 în medulară 3. Mecanisme ce acționează în tubul contort distal (TCD): Sistemul tampon al fosfaților: secretia tubulara de H + excreția H + sub forma de aciditate titrabilă Secretia și excreția de amoniu în urină Reabsorbția de HCO 3 (510% din cantitatea filtrata) Regenerarea de HCO 3 = excreția acidă netă (renală) = NH 4 + + Aciditatea titrabilă HCO 3
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL Capacitatea de acidifiere renala a diferetelor componente ale tubilor renali
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL PCT = tubi contorti proximali CCT= tubi colectori corticali MCT= tubii colectori medulari AcidBase Disorders Thomas D. DuBose
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL Reabsorbtia HCO 3 este cuplată cu secreția de H + în TCP (PCT), tubi colectori corticali (CCT), și în tubii colectori medulari (MCT). Un ion H + excretat echivaleaza cu un ion HCO 3 reabsorbit. In TCP se realizează reabsorbția a 90% din HCO 3 filtrat, astfel: la polul luminal acționează schimbătorul Na + /H + și H + ATPaza. Aceste pompe membranare transportă H + în lumen. în lumen, H + se combină cu HCO 3 filtrat, în prezența anhidrazei carbonice tip IV H 2 CO 3 H 2 O + CO 2 CO 2 este liposolubil şi trece cu ușurință în citoplasma celulei TCP unde, sub acțiunea anhidrazei carbonice II se reconstituie H 2 CO 3 care va disocia în: H + preluat de schimbatorul Na + /H + și H + ATPaza înapoi în lumen HCO 3 traversează membrana basolaterală prin intermediul: cotransportorul Na/3HCO 3 și al schimbătorul HCO 3 /Cl (o cantitate mai mică) Activitatea schimbătorul luminal Na + /H + este cu atât mai mare cu cât pompa Na + /K + din membrana bazală este mai activă, deoarece prin activitatea acestei pompe se asigură o concentrație mică de Na + intracelular asigură gradientul de concentrație favorabil preluării Na + din lumen
Model funcțional al anhidrazei carbonice (CA) în reabsorbția proximală a bicarbonatului. Bicarbonatul filtrat și protonii secretați de NHE3 formează H 2 CO 3 care e deshidratat de CAIV exprimată în marginea în perie a TCP. CO 2 difuzează pasiv în celulă. CA II asociată cu transportorul Na/3HCO3 (NBCe1) în membrana basolaterală hidratează CO 2 pentru a furniza substratul transportului electrogenic prin NBCe1. CA IV, exprimată basolateral, facilitează reabsorbția prin NBCe1 prin disiparea bicarbonatului la suprafața membranei basolaterale. J.M. Purkerson, G.J. Schwartz. The role of carbonic anhydrases in renal physiology. Kidney International, Volume 71, Issue 2, 2007, 103 115
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMUL CORECTOR RENAL Reabsorbtia HCO 3 în ramura ascendenta a ansei Henle este similară celei din TCP. In TCD (tubii contorți distali) și TC a) în celulele principale functionează 2 tipuri de pompe de H + : H + ATPaza electrogenică care restabilește electroneutralitatea dependentă de reabsorbția Na + H + /K + ATPaza care facilitează schimbul H + /K + b) în celulele intercalate de tip A, funcționează o H + ATPaza care reabsoarbe 1015% din HCO 3 filtrat și o H + /K + ATPaza. Inserția pompelor apicale de H + în membrana celulelor intercalate și în TC: Este stimulată de excesul de sarcini acide poate crește concentrația H + secretat până la valori de 900 de ori mai mari față de normal. Activitatea crescută a o H + ATPazelor formare de HCO 3 în celulă HCO 3 eliminat în interstițiu prin schimbătorul anionic Cl/HCO 3 (AEI) din polul bazal Lumen Activitatea crescută a pompei H + /K + contribuie la HiperK din acidoze Interstițiu Obs. Activitatea celulelor intercalate de tip A este mai importantă în echilibrul acidobazic decât cea a celulelor principale, deoarece expresia pompelor de H + și H + /K + este mai mare la acest nivel. Clin J Am Soc Nephrol 10: 305 324, 2015.
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL excreția H + sub forma aciditatii titrabile Aciditatea titrabilă (fosfat monosodic) este forma prin care se elimină zilnic 1030 meq H + /l Sistemul fosfaților este principalul sistem tampon care actioneaza în lumenul tubilor urinari în conditii fiziologice K a al acestui sistem tampon = 6.8 (foarte apropiat de phul urinar normal) Denumirea de aciditate titrabilă provine din modul în care e determinat nivelul acestei forme de excreție de H + și anume prin titrarea (măsurarea) cantității de NaOH ce trebuie adăugată urinii de 24h pentru a reveni la phul de 7.4 (al plasmei). Cu cât phul urinar este mai mic, cu atat aciditatea titrabilă va fi mai mare. La un ph urinar de 5.5, tot fosfatul eliminat în mod normal urinar a fost utilizat în tamponarea H + scăderea în continuare a phului pe seama sistemului tampon al fosfaților este posibilă doar prin excreția în exces de fosfați sau prin sistemul tampon al amoniului
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL excreția H + sub forma aciditatii titrabile Sistemul tampon al fosfaților acționează în felul următor: In celula tubulară distală, cea mai mare cantitate de H + se combina cu HCO 3. Dacă cantitatea de H + depășește cantitatea de bicarbonat, excesul de H + este eliminat în polul luminal prin schimb cu Na +. în lumenul tubular, H + se combină cu fosfatul disodic fosfat monosodic excreție de H + Bicarbonatul format în celulele tubulare trece în interstițiu și apoi în capilare, reprezentând o sursă de bicarbonat suplimentară bicarbonatului filtrat inițial. în condiții normale cea mai mare cantitate de fosfat filtrată glomerular este reabsorbită și doar 3040 meq/l/zi sunt disponibili pentru a tampona excesul de ioni de H + Este un mecanism adaptativ cu efect limitat asupra eliminării surplusului de sarcini acide. In acidoze scade activitatea tranportorului Na + /fosfat în TCP crește ușor eliminarea de fosfați
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL excreția H + sub forma sarurilor amoniacale Spre deosebire de eliminarea fosfaților, excreția de H + sub forma sărurilor amoniacale (în special NH 4 Cl) poate crește în acidoze de la 3050 meqh + /l, (secreția fiziologică) până la 300 meq/l. In acidozele metabolice, scăderea HCO 3 plasmatic cu 45 meq/l determina o creștere de 4 ori a NH 4 + eliminat urinar. http://users.atw.hu/blp6/blp6/html/c0369780323045827.htm
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL excreția H + sub forma sarurilor amoniacale în TCP: NH 4 + este produs prin catabolizarea glutaminei. Aceasta catabolizare se produce în 2 etape: 1. Formarea de NH 4 + și glutamat reactie necesita prezenta unei glutaminaze activate la ph acid Metabolizarea glutamatului un nou ion NH 4 + și aketoglutarat. 2. Eliminarea de NH 4 + și reabsorbția de HCO 3. NH 4 + trece în lumenul tubular cu ajutorul schimbătorului Na + / NH 4+. Metabolizarea aketoglutaratul determină formarea a 2 molecule HCO 3 Guyton Fiziologie umana și mecanismele bolilor, editia 5a W.B.SAUDERS HCO 3 este secretat prin polul bazal cu ajutorul schimbatorul Na/3 HCO 3.
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL excreția H + sub forma sarurilor amoniacale în ansa Henle (ah): în porțiunea subțire descendentă a ah, H 2 O iese din tubi concentrare intratubulară a HCO 3 alcalinizare urină favorizarea efuxului de NH 3 creștere NH 3 interstitial în porțiunea ascendentă a ansei Henle există un transport activ de NH 4 + prin cotransportorul Na/K/2Cl (în care poate avea loc substituirea K + de către ionul de NH 4+ ). în hipok substituția este mai facilă crește eliminarea NH 4 + contribuie la alcaloza din hipok în hiperk scade eliminarea NH 4 + contribuie la acidoza din hiperk Amoniacul difuzeaza liber prin membrana tubulară si reintră în celula din TCP se generează un mecanism de multiplicare de tip contracurent efectul net al acestui circuit este crearea unui gradient al NH 4 + între corticală și medulară, în care, la nivelul medularei, nivelul NH 4 + este de câteva ori mai ridicat decât la nivelul corticalei Gradientul corticalămedulară crește în acidoze
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL excreția H + sub forma sărurilor amoniacale în TCD și TC: în polul apical al celulei tubulare distale actionează H + ATPaza. Aceasta transportă activ H + format în interiorul celulei. Sunt două mecanisme prin care se formează H + : din NH 4+, astfel: NH 4 + din zona interstițială medulară (unde se găsește în concentrație mare) poate intră în celula tubulară prin substituție cu K + în transportul mediat de ATPaza Na + /K + în interiorul celulei tubulare, NH 4 + disociaza în H + și NH 3 : din dizolvarea CO 2 în H 2 O H + este secretat luminal de H + ATPaza NH 3 difuzează printrun transportor apical prin membrana luminală în lumen se formeaza din nou NH 4 + care însă nu mai poate retrodifuza tubular NH 4 + se elimină în urină ca sare de Cl. celula tubulară distală, prin intermediul anhidrazei carbonice, poate genera H 2 CO 2 din dizolvarea CO 2 în H 2 O. H 2 CO 2 disociază în H + și HCO 3. HCO 3 este reabsorbit în circulație H + este secretat luminal de H + ATPaza AcidBase Disorders Thomas D. DuBose
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL In concluzie: În condiţii de acidoză, mecanismul corector la nivelul tubilor renali generează ioni de bicarbonat prin trei mecanisme: secreţia şi excreţia ionilor de hidrogen: din disocierea acidului carbonic, format prin combinarea apei cu CO 2 rezultă ioni de hidrogen şi bicarbonat: Pentru fiecare H + secretat este reabsorbit un ion de HCO 3 secreţia şi excreţia ionilor de amoniu prin activarea metabolizarii glutaminei. Dintro moleculă de glutamină se formează: 2 ioni de amoniu (excretaţi în urină) şi 2 ioni de bicarbonat (reabsorbiţi). creșterea aciditatii titrabile prin creșterea secreției de fosfați (contribuție limitată la acidifierea peste valorile fiziologice) creșterea eliminării distale de H + sau ioni tari, la nivelul celulelor principale și al celulelor intercalate tip A.
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL rolul Clorului Transportul Cl în TCP se realizează prin: Transport pasiv, paracelular, generat de gradientul electrochimic și forțele Starling reglat de volumul extracelular. Se realizează astfel 2025% din transport. Conductanță, prin canale de Cl, reglată de concentrația intracelulară și angiotensina II. Realizează 4050% din transport. Transport cuplat (prin schimbătorul de anioni: format, oxalat, bicarbonat) apical reglat de HCO 3, PCO 2, PKC. În TCD, Cl este transportat prin intermediul transportorilor anioninici Cl HCO 3 (AE1) și al pendrinei dar și prin transport paracelular. AE1 este localizat în membrana bazolaterală a celulelor intercalate de tip A pendrina în membrana bazolaterală a celulelor intercalate de tip B. În TCD, pendrina și AE1 sunt reglate de aportul distal de Cl, SID și PCO 2 plasmatic.
ACIDOZELE METABOLICE MECANISMULCORECTOR RENAL rolul celulelor intercalate și al clorului au fost identificate 3 tipuri de celule intercalate : tip A: celule care secretă H + tip B: celule care secretă HCO 3 celule nona, nonb cells. Transportori: H + ATPase, Schimbători de H + /K +, Schimbători de Cl /HCO 3 Celule intercalate tip A Interstițiu AE1 lumen SLC4A1 (band 3 protein, anion exchange protein 1 = AE1) mediază schimbul Cl /HCO 3 Naindependent în hematie și în membrana basolaterală a celulelor intercalate tip A Acidoza metabolică: crește AE1 și redistribuie H + ATPazei din membrana basolaterală spre cea apicală contribuie la eliminarea H + Alcaloza metabolică scade AE1 și redistribuie H + ATPaza din zona apicală spre cea bazolaterală. Conductanța de Cl în celulele intercalate este orientată să mențină SID plasmatic în valori normale; de aceea, în deficitele de AE1 apare o acidoza metabolică hipercloremică. Celule intercalate tip B PENDRINA
ACIDOZELE METABOLICE MECANISME DE COMPENSARE RENALA Rolul K + Acidoză metabolică se asociază de obicei cu hiperpotasemie deoarece creșterea nivelului plasmatic de H + generează schimburi transmembranare cu K + ieșirea K + din celule. în TCP: Scăderea phului intracelular inhibă activitatea ATP azei Na + /K +. în acest fel este influențată (indirect) preluarea Na + în membrana luminală și eliminarea de sarcini acide crește nivelul Na + la nivelul maculei scade nivelul aldosteronului scade eliminarea distală de K + în TCD: celulele intercalate de tip A secretă H + prin ATP aza H + /K + și prin ATP aza H +. în acidoze, activitatea H + /K + este crescută crește reabsorbția de K + inhibarea ATP azei Na + /K + din membrana bazolaterală a celulelor principale din TCD scade exportul de Na + în spațiul interstițial scade gradientul de concentrație al Na + între celula tubulara și lumen scade eficacitatea schimbului Na + /K + sau Na + /H + la nivel luminal.
ROLUL VARIATIEI POTASEMIEI ÎN REGLAREA ACIDOBAZICĂ LA NIVEL RENAL HIPOPOTASEMIA HipoK crește: reabsorbția proximală de HCO 3 sinteza și secreția proximală de NH 4 + Excesul de NH 3 din lumenul nefronului distal crește eliminarea H + Expresia H + K + ATPazei in celulele intercalate din tubii colectori stimulează secreția de H + HIPERPOTASEMIA HiperK reduce: reabsorbția proximală de HCO 3 sinteza și secreția proximală de NH 4 + reabsorbția de NH 4 + prin ansa H. (prin mecanismul competitiv normal al K + cu NH 3 + in cotransportorul NaK2CL reduce concentrația în interstițiul medular scade secreția acidă renală netă Readucerea nivelului seric al K + la valorile normale contribuie la corectarea alcalozei metabolice. HiperK generează acidoză
HIPERPOTASEMIA prin redistributia K intre EC si IC Acidoza Acidoza determină un schimb de K + H + și o modificare a funcționalității pompelor și canalelor membranare (în special din mușchiul scheletic hiperk. A. Acidoza metabolică prin aport exogen de sarcini acide presupune, în spațiul EC, existența unui nivel: crescut de H + activitatea schimbătorului membranar NaH care exportă H + și importă Na + (NHE1) scade scăzut de HCO 3 activitatea cotransportorilor NaHCO 3 (NBCe1 și NBCe2) scade Rezultă: un nivel scăzut de Na + intracelular scade activitatea Na/K ATPazei scade preluarea de K + din spațiul EC surplus net de K + EC. Un nivel de scăzut de HCO3 extracelular crește activitatea schimbătorului HCO 3 /Cl crește Cl intracelular crește efluxul de K+ prin cotransportorul K/Cl. B. În acidozele metabolice prin producție endogenă de sarcini acide există un influx puternic al anionului organic în exces și al H + prin transportorii monocarboxilat (MCT; MCT1 and MCT4). Acumularea de acid scade mai mult phul IC se menține o variație de ph între spațiul IC și cel EC care stimulează deplasarea Na + în spațiul IC prin schimbătorul NHE1 și cotransportorul Na/HCO3 acumulare suficentă de Na + intracelular cât să mențină activitatea Na/K ATPazei minimizarea efectelor de schimb a K + între cele 2 compartimente. Palmer BF. Regulation of Potassium Homeostasis Clin J Am Soc Nephrol 2015.
VARIATIA POTASEMIEI ÎN TULBURARILE ACIDOBAZICE Acidoza Raspuns compensator H + K + celula Efect H + este tamponat intracelular Hiperpotasemie Alcaloza Raspuns compensator Efect K + celula H + Tendinta de a corecta alcaloza Hipopotasemie: crește eliminarea NH 4 + prin favorizarea trecerii H+ în urină.
A. ACIDOZELE METABOLICE 1. Clasificarea fiziopatologică 2. Compensarea respiratorie 3. Mecanismul corector renal 4. Tipuri de acidoze metabolice
III. TULBURĂRI ECHILIBRULUI ACIDOBAZIC DE ORIGINE METABOLICA TIPURI ACIDOZELE METABOLICE CLASIFICAREA PARACLINICĂ Clasificarea paraclinică Acidoze cu deficit anionic normal (hipercloremice) Defecte de acidificare renală Pierderi digestive de HCO 3 Administrare/ingestie de soluții acide ce conțin clor Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut Productie endogenă crescută de acizi Aport exogen de sarcini acide Scăderea eliminării renale de H +
ACIDOZELE METABOLICE Suma tuturor cationilor plasmatici este egală cu suma tuturor anionilor plasmatici. Deficitul anionic reprezintă o metodă de măsurare a anionilor şi cationilor nemăsurabili prin metodele standard. Cei mai importanți cationi nemăsurați sunt: calciul, magneziul, gama/globulinele și potasiul. Cei mai mulţi anioni nemăsuraţi sunt proteinele plasmatice (și, în cadrul acestora, albumina reprezintă cea mai mare cantitate), sulfații și lactații. Deficitul anionic (Δ) = CN AN = (Na + + K + ) (Cl + HCO 3 ) valori plasmatice normale: 12 +/ 4 meq/l Valoarea normală a deficitului anionic rezultă din existenţa mai multor anioni plasmatici nemăsuraţi decât cationi plasmatici nemăsuraţi.
Creşterea deficitului anionic indică: ACIDOZELE METABOLICE creşterea anionilor nemăsuraţi (alţii decât Cl şi HCO 3 ), scăderea cationilor nemăsuraţi (hipocalcemii, hipomagneziemii, hipopotasemii) sau existența ambelor modificări în stări de hemoconcentrație, prin creșterea relativă a albuminei În condiţii patologice, deficitul anionic poate fi crescut dacă: bicarbonatul este consumat pentru a neutraliza : acizii rezultaţi din creşterea producţiei tisulare (acidoză lactică, cetoacidoza) sau acizi rezultaţi din ingestia unor substanţe (etanol, metanol etc). și Cl rămâne la valori normale. Dacă Cl este crescut (ca în acidozele hipercloremice) deficitul anionic este normal.
RELAȚIA GAP ANIONIC TEORIA IONILOR TARI Există puncte comune între utilizarea gapului anionic și teoria Stewart privind phul plasmatic. În fapt, gapul anionic este o componenta a ionilor tari din ecuația Stewart. Cum principalul component anionic plasmatic este albumina, ajustarea gapului anionic la nivelul albuminei ar fi o modalitate de reconciliere a principalelor teorii care guvernează echilibrul acidobazic. Pentru fiecare 1g/dl de scădere a albuminemiei, deficitul anionic scade cu 2.5 meq/l; această corecție ar trebui aplicată la gapul anionic măsurat clasic doar prin diferențele ionilor tari. O formulă simplificată de corectare a gapului anionic care nu ține cont decât de influența albuminei asupra echilibrului, a fost propusă de Figge: AG C = AG + 0.25 x ([albumină normală] [abumină pacient]) Aceste formule sunt indicate la pacienți în stare gravă, situație des întâlnită la bolnavii cu dezechibre acute ale echilibrului acidobazic, la care, de foarte multe ori se asociază dezechilbre hidroelectrolitice, metabolice sau nutriționale.
ACIDOZELE METABOLICE ACIDOZELE HIPERCLOREMICE Defecte de acidificare renală acidoza tubulară renală proximală acidoza tubulară renală distală clasică acidoza tubulară renală hiperkaliemică IRC stadii incipiente Pierderi digestive de HCO 3 Diareea Pierderi intestinale prin ureterosigmoidostomia Administrare/ingestie de solutii acide ce contin clor: Administrare de HCl, Arginină HCl, Lizină HCl Ingestia de CaCl 2 sau NH 4 Cl ACIDOZELE CU DEFICIT ANIONIC Productie endogenă crescută de acizi Ketoacidoza Diabet zaharat Alcoolism Inanitie Acidoza lactică Aport exogen de sarcini acide: cu gap osmolal: Metanol, Etilen glicol fără gap osmolal: Salicilati, Paraldehida Scăderea eliminării renale de H + Uremia (filtrare deficitara a anionilor produși prin metabolismul normal
ACIDOZELE METABOLICE 1. Clasificarea fiziopatologică 2. Compensarea respiratorie 3. Mecanismul corector renal 4. Tipuri de acidoze metabolice 4.1. ACIDOZELE HIPERCLOREMICE (cu deficit anionic normal) 4.2. ACIDOZELE CU DEFICIT ANIONIC CRESCUT
ACIDOZE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZELE TUBULARE RENALE (ATR) ATR se caracterizeaza prin alterarea secreţiei ionilor de H + în nefronul proximal sau distal sau a reabsorbţiei HCO 3 acidoză metabolică cu evoluţie cronică. Clasificarea ATR: Tip 1 distală Tip 2 proximală Tip 3 mixtă Tip 4 lipsa de răspuns a tubilor renali la aldosteron
ACIDOZE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZELE TUBULARE RENALE TIP I În condiţii normale, nefronul menţine un gradient de concentraţie a ionilor de H între urină primară şi sângele peritubular de 1000/1. ATR tip 1 se caracterizează prin alterarea capacităţii nefronului distal de a dezvolta acest gradient, astfel încât, se constată că phul urinar nu scade sub 5.5. În ATR distală există un defect la nivelul celulelor tubulare: scade producţia de ATP scade numărul de pompe de H + ATPază dispariţia gradientului electric sau chimic lumen/celulă tubulară există o permeabilitate anormală a epiteliului tubular (este afectată retrodifuzia H + ) este alterat schimbul Cl /HCO 3
ACIDOZE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZELE TUBULARE RENALE TIP I clasificare ART primară, apare în special la femei: mutație a schimbătorului Cl /HCO 3 din membrana bazală. ART secundară: apare ori de câte ori este diminuată capacitatea celulei renale de a produce energia necesară funcționării pompelor de H + sau dacă numărul de nefroni funcționali este mic procesele de schimb active sunt încetinite sau abolite excesul de H + nu mai este eliminat. Poate apărea în : nefropatii tubulointerstiţiale: pielonefrite cronice, medicamentoase (tratament cu amfotericina B, compuși cu litiu), toxice. boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren) rinichi polichistic transplant renal nefrocalcinoză
ART tip I evoluează în trei faze: ACIDOZE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZELE RENALE TUBULARE TIP I 1. faza de instalare a acidozei metabolice: tamponare excesului plasmatic de H + : sistemul tampon HCO 3 / H 2 CO 3 (creşte reabsorbţia renala de HCO 3 ) sistemele tampon celulare ieşirea K + din celule (hiperpotasemie) sistemele tampon osoase demineralizare osoasă 2. faza de asociere a acidozei metabolice cu hiperaldosteronism secundar: scade capacitatea de reabsorbție a bicarbonatului de sodiu deshidratare şi hipovolemie hiperaldosteronism secundar: creşte reabsorbţia tubulară de Na + creşte reabsorbţia tubulară a Cl (deshidratarea activează și angiotensina II, pendrina este activă) hipercloremie pierderea constantă de K + hipopotasemie (slăbiciune musculara, hiporeflexie, paralizie) 3. faza de afectare a funcţiei renale acidoză metabolică severă: scade mult reabsorbţia HCO 3 şi Ca 2+ hipercalciurie consecinţe urinare: precipitare de săruri de Ca (litiază urinară, nefrocalcinoză papilară) şi consecinţe sistemice: hipocalcemie stimulează secreţia de parathormon hiperparatiroidism secundar demineralizare osoasă (osteodistrofie renală manifestată la copil prin rahitism şi la adult prin osteomalacie). hiperaldosteronism secundar
ACIDOZE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZELE TUBULARE RENALE TIP II În acest tip de acidoză, există un deficit parţial de eliminare a H + prin deficit de anhidrază carbonică Scade capacitatea TCP de reabsorbție a HCO 3 phul urinar > 7 (daca nivelul plasmatic de HCO 3 este normal) phul urinar < 5,5 (cand nivelul HCO 3 plasmatic este scăzut). deficit parţial de eliminare a H + prin deficit de anhidrază carbonică Scăderea capacitatii tubilor proximali de reabsorbtie a HCO 3 (deficit al cotransporter bazal Na + /3HCO 3 ). Etiologia ART proximale afectiuni ereditare (sindrom Fanconi, intoleranță la fructoza, boala Wilson, sindrom Lowe) mielom multiplu traumatism renal intoxicatie cu metale grele tratament medicamentos cu acetazolamida, sulfamide, tetraciclina expirată, streptozocină Karl S. Roth and James C. M. Chan CLIN PEDIATR 2001 40: 533 DOI: 10.1177/000992280104001001
ACIDOZE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZELE RENALE TUBULARE TIP II Consecinţele acestui tip de afectare tubulară sunt: a) scăderea reabsorbţiei tubulare de HCO 3 : pierderea urinară de HCO 3 și Na + pierdere de apă deshidratare hiperaldosteronism secundar creşte reabsorbţia Cl (acidoză hipercloremică), sub formă de clorură de sodiu b) scăderea excreţiei tubulare de H + (acidoză metabolică)
ACIDOZE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZELE RENALE TUBULARE TIP IV ART tip 4 apare ca un deficit de aldosteron prin lipsa de răspuns al tubilor distali la aldosteron scăderea excreţiei de K (cu hiperpotasemie) și acidoză metabolică prin scăderea excreţiei renale de H + Etiologia ART tip 4: asociat cu IR (formă ușoară) la adulţii cu DZ nefropatie HIV afectare renală interstițială (LES, siclemie) medicamente ce interferă cu axa renină aldosteron tub renal (diuretice care economisesc K, AINS, IEC, trimetoprim etc.)
ACIDOZELE METABOLICE HIPERCLOREMICE ACIDOZE PRIN PIERDERI DE BICARBONAT PE CALE DIGESTIVA Prin tubul digestiv se pierde, în mod normal, o cantitate mică de substanțe alcaline. Diareea și fistulele pancreatice produc acidoză hipercloremică prin pierderi de fluid intestinal bogat în Na + (suc pancreatic sau secreții biliare ce conțin mai ales bicarbonat de Na + ) și care conțin foarte puțin Cl. Secrețiile digestive, mai puțin cea gastrică, sunt alcaline iar conținutul lor în sarcini acide e reglat activ prin: transportul epitelial de Na + /H + și HCO 3 /Cl sau prin canalul epitelial de Na + (reglat de aldosteron) de la nivelul colonului. Pierderea de HCO 3 pe cale digestivă pot fi: Acute: Sindroamele diareice Cronice, prin: 1. reducerea suprafeţei de absorbţie intestinală (însoţită de sindroame de malabsorbţie), în rezecţii de colon sau intestin subţire (intervenţii chirurgicale pentru neoplasme); 2. leziuni intestinale întinse de tip inflamator cronic (colită ulcerohemoragică, pseudomembranoasă); 3. prezenţa în lumenul intestinal a unor substanţe osmotic active (lactoză, glucide etc.).
ACIDOZELE METABOLICE HIPERCLOREMICE PRIN PIERDERI DE BICARBONAT PE CALE DIGESTIVA Pierderea acută de HCO 3 pe cale digestivă (Sindroamele diareice) se pot asocia cu: pierderi ușoare sau moderate de lichide digestive și în prezenta unei funcții renale normale, nu determină modificări ale echilibrului acidobazic. pierderi importante de HCO 3, lactat, acetat, Na +, K + și de H 2 O (de obicei în diareea de tip secretor sau în cea din holeră) hipovolemie + acidoza metabolică hipercloremică + hiperaldosteronism forma de acidoză metabolică cu hipok Acidoza metabolică apărută ca urmare a pierderilor acute, semnificative de HCO 3 pe cale digestivă are următoarele efecte: creşterea concentraţiei plasmatice a H + și a CO 2 hiperventilaţie hipocapnie (alcaloză respiratorie); pierderea digestivă de Na + şi apă hiperaldosteronism secundar, cu creşterea reabsorbţiei renale de Na + şi, secundar, de apă; * în condiţiile pierderilor digestive de HCO 3, Na + se reabsoarbe tubular cuplat cu Cl, cu apariţia hipercloremiei (acidoză hipercloremică).
Întro acidoză cu gap anionic normal (hipercloremică) determinarea SID urinar sau a gapului anionic urinar permite dg diferențial între o cauză renală și una extrarenală (digestivă) de acidoză. Dacă rinichii funcționează normal SID urinar trebuie să fie scăzut ( negativ ) deoarece rinichii elimină mai muți anioni tari, care sunt în exces față de cationii tari întro acidoză metabolică SID urinar (Na + K Cl) < 0 Dacă afecțiunea este renală : SID urinar SID (Na + K Cl) > 0 Gap anionic urinar: (Na + K) (Cl). NH 4 + este eliminat împreună cu Cl. De aceea, valoarea Cl reflectă indirect, valoare NH 4 + în urină. Normal: gap urinar = 0 10 meq/l. Gap urinar > 20 meq/l apare în acidozele metabolice în care rinichiul nu își poate crește excreția de amoniu (ca în acidozele tubulare renale). Valoarea Cl e < suma Na + + K + NH 4 + este scăzut Gap urinar 0 sau negativ cauză este pierderea gastrointestinală ( negutive).