Πνευμονία από Πνευμονόκοκκο: Μία Σύγχρονη Πρόκληση.

Πνευμονία από Πνευμονόκοκκο: Μία Σύγχρονη Πρόκληση. ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΓΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΥΣ Ελένη Γιαμαρέλλου 17-01-2007

Γιατί?

Streptococcus pneumoniae Still nowadays it numbers among the «Captains of the Men of Death» Osler 1901

Community-acquired pneumonia is the most common infectious disease that causes death, with Streptococcus pneumoniae remaining the leading causative pathogen.

Πνευμονία από Πνευμονιόκοκκο ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Επίπτωση: 8-15περιπτώσεις/1000 άτομα/έτος 5,6 εκατομμύρια περιπτώσεις / έτος στις ΗΠΑ 1,1 εκατομμύρια περιπτώσεις / έτος απαιτούν νοσηλεία 7η αιτίαθανάτουστιςηπα Θνητότητα 1% εκτός νοσοκομείου 12% στις περιπτώσεις που απαιτούν νοσηλεία 40% στις περιπτώσεις που απαιτούν νοσηλεία σε ΜΕΘ Infect Dis Clin North Am 2004 (18): 761 Natl Vital Stat Rep 2003; 52:1

40.000 άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο στις ΗΠΑ εξαιτίας του πνευμονιόκοκκου. Belgian Consensus, 1996

Ο Πνευμονιόκοκκος Είναι η Αιτία: 75% όλων των πνευμονιών, επί ενηλίκων που εισάγονται σε νοσοκομείο 90% όλων των θανάτων από πνευμονία, επί ενηλίκων που εισάγονται σε νοσοκομείο 20% των περιπτώσεων μηνιγγίτιδας 9% των περιπτώσεων βακτηριαιμίας Vaccination against pneumococcal infection N. Noah, BMJ 1988

Οι Ηλικιωμένοι Είναι Πολύ Ευάλωτοι στις Λοιμώξεις από Streptococcus pneumoniae Το 70% των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων παρατηρείται σε άτομα άνω των 60 ετών. Το 64% των ατόμων άνω των 65 ετών με πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις δεν είχαν άλλους παράγοντες κινδύνου παρά μόνο την ηλικία. Η θνητότητα σ αυτή την ηλικία είναι 40% και δε διαφέρει μεταξύ ασθενών με / ή χωρίς χρόνια νοσήματα. Belgian Consensus 1996

Παθογόνα Αίτια Πνευμονίας της Κοινότητας Παθογόνα Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Coxiella burnetii Haemophilus influenzae Legionella spp. Ιοί Infuenza A Influenza B Parainfluenza Adenovirus Μεικτές λοιμώξεις Αδιευκρίνιστο Συχνότητα (%) 20 13.5 5.3 2.4 1.8 0.6 10.6 7.1 2.4 0.6 0.6 16.3 45.9 Medicine 2001; 80:75

ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΑΙΤΙΑ ΕΞΩΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗΣ Μικρόβιο ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ 1. S. pneumoniae 2. Mycoplasma pneumoniae 3. Legionella sp 4. Haemophilus influenzae 5. Chlamydia pneumoniae 6. Αναερόβια 7. Staphylococcus aureus 8. Κlebsiella και άλλα Gram αρνητικά 9. Ιοί 10. Άγνωστα 50-80% 3-44% 5-20% 3-15% 5-20% 2-12% 2-10% 2-10% 1-16% 15-25%

Παθογόνα Αίτια Πνευμονίας της Κοινότητας (%) Κατά Ηλικία Παθογόνα Ηλικία (έτη) 15-44 45-59 60 S.pneumoniae 31 42 48 M.pneumoniae 24 3 3 Chlamydophila spp. 10 15 13 Haemophilus influenzae 3 5 4 Moraxella catarrhalis 3 2 3 Ιοί 6 6 12 Μεικτές λοιμώξεις 19 16 14 Αδιευκρίνιστο 44 45 34 Clin Inf Dis 2001; 32:1141

? Πώς συμβαίνει η πνευμονία? Έχουν όλοι την ίδια πιθανότητα να πάθουν πνευμονία?

Παθογένεια της πνευμονίας Προέλευση παθογόνων Μικροεισρόφηση Εισπνοή μικρών ή μεγάλων αεροσταγονιδίων Εισρόφηση του περιεχομένου του στομάχου Αιματογενής διασπορά Κατά συνέχεια ιστού S.O.S 20% του πληθυσμού τους χειμερινούς μήνες είναι αποικισμένο με Πνευμονιόκοκκο

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ Ξενιστής Κροσσωτό επιθήλιο Επιγλωττίδα Βήχας Μακροφάγα λεμφοκύτταρα IgA IgG Μικροοργανισμός Ενοφθάλμισμα Λοιμογόνοι παράγοντες C.pneumoniae: παράγων ακινητοποίησης των κροσσών M.pneumoniae: παράγων καταστροφής των κροσσών Influenza: διαταραχή της λειρουργίας της βλέννας S.pneumoniae: πρωτεάσες, πολυσακχαριδικό έλυτρο, πνευμολυσίνη, υαλουρονιδάση, νευραμινιδάση

Γενετική προδιάθεση και πνευμονία Ομοζυγωτία του πολυμορφισμού στο γονίδιο του ACE Λήψη ανταγωνιστών ACE πνευμονία και ARDS Am J Med 2002; 112:89 μειωμένη επίπτωση πνευμονίας Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:1041 Πολυμορφισμός στα γονίδια των surfactant A και D καθώς και της mannosebinding lectin βαριά πνευμονιοκοκκική λοίμωξη και βαρεία σήψη σε ασθενεις με πνευμονία Πολυμορφισμός στο γονίδιο του surfactant Β σε ασθενείς με πνευμονία Lancet 2002, 359:1569 σηπτική καταπληξία Crit Care Med 2004; 32:1115

? Ποιοί θεωρούνται προδιαθεσικοί παράγοντες για την πνευμονία της κοινότητας;

Streptococcus pneumoniae Διαταραχή αμυντικών μηχανισμών Καταστολή βήχα, ανεπαρκής σύγκλειση επιγλωττίδος Διαταραχή κροσσωτού επιθηλίου Διαταραχή στην παραγωγή βλέννας Διαταραχή φαγοκυττάρωσης Διαταραχή χυμικής ανοσίας Αιτίες Καταστολή ΚΝΣ, αλκοόλ, νευρομυικά νοσήματα Κάπνισμα, ρύπανση, λοιμώξεις αναπνευστικού, συγγενή νοσήματα Κοινό κρυολόγημα, βρογχεκτασίες, Κυστική ίνωση Ουδετεροπενία, Χρονία κοκκιωματώδης νόσος Υπογαμμασφαιριναιμία, Παραπρωτεϊναιμίες, σπληνεκτομή, λειτουργική ασπληνία

S.O.S Το κάπνισμα είναι ο ισχυρότερος ανεξάρτητος παράγων κινδύνου για πνευμονία της κοινότητας σε υγιείς ενήλικες

Παράγοντες Κίνδυνου για Ανάπτυξη Πνευμονιοκοκκικής Λοίμωξης Ηλικία ( <2 ετών, >60) Χρόνια νοσήματα : Χρόνια καρδιαγγειακή νόσος (συγγενής καρδιοπάθεια, καρδιομυοπάθεια) Χρόνια πνευμονική νόσος (σοβαρή ασθματική βρογχίτιδα, εμφύσημα, χρόνια βρογχίτιδα) Σακχαρώδης διαβήτης Χρόνια ηπατική νόσος(κίρρωση/αλκοολισμός) Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια / νεφρωσικό σύνδρομο

Παράγοντες Κίνδυνου για Ανάπτυξη Πνευμονιοκοκκικής Λοίμωξης Ανοσοκατασταλμένα άτομα εξαιτίας νόσου ή θεραπείας: Λειτουργική ή ανατομική ασπληνία(δρεπανοκυτταρική αναιμία,μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία, σπληνεκτομή) Λευχαιμία, HIV, λέμφωμα, πολλαπλούν μυέλωμα, νόσος Hodgkin ή γενικευμένη κακοήθεια. Μεταμόσχευση οργάνου ή μυελού οστών Θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κορτικοστεροειδή.

Πνευμονιοκοκκικές Λοιμώξεις: Προδιαθεσικοί Παράγοντες Διαταραχή στην παραγωγή Ab Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής ανοσοκαταστολή Απουσία ή ελάττωση C1, C2, C3, C4 Ουδετεροπενία (Κυκλική,Φαρμακευτική)

Streptococcus pneumoniae The incidence of invasive pneumoccocal disease has increased recently because of the onset of the human immunodeficiency virus (HIV) epidemic and the emergence of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae.

? Πνευμονία της Κοινότητας Υπάρχουν συμπτώματα ή εργαστηριακά ευρήματα που βοηθούν στη διάκριση του παθογόνου αιτίου;

Συμπτώματα και Διαφορική Διάγνωση Πνευμονίας No of patients Total Pyogenic bacteria Atypical bacteria Viruse s Undetermine d 170 37 37 18 78 Cough (%) 96 97 97 100 94 Fever >38 C (%) 81 76 86 78 81 Dyspnea (%) 46 51 35 50 47 Pleurodynia (%) 37 43* 24 11 46* *p<0.05 Medicine 2001; 80:75

Πνευμονία Medicine 2001; 80:75 Ευρήματααπότηφυσικήεξέταση και τον εργαστηριακό έλεγχο Total Pyogenic bacteria Atypical bacteria Viruse s Undetermin ed p Value Νο of patients 170 37 37 18 78 Sputum production (%) 52 70 44 36 51 NS Rales (%) 69 78 57 76 70 NS Bronchial breath sounds (%) 4 6 6 12 1 NS Pleural rub (%) 2 11 0 0 0 0.002 WBCs/mm 3 (median) 8250 13000 6700 10300 8350 <0.001

? Υπάρχουν ειδικά χαρακτηριστικά για κάποια από τα είδη των παθογόνων;

Χαρακτηριστικά του S.pneumoniae Gram (+) διπλόκοκκος 30-50% υγιών είναι φορείς στο ρινοφάρυγγα Μετάδοση από άτομο σε άτομο Ιδιαίτερα «επιτυχημένο» παθογόνο Διαθέτει πολλαπλούς λοιμογόνους παράγοντες Eνσωματώνει ξένο DNA από μικρόβια της χλωρίδας του στοματοφάρυγγα Aποκτά εύκολα αντοχή σε πολλά αντιβιοτικά

Πνευμονία από Legionella spp. L.pneumophila (95%), serogroup 1 Προέλευση: Νερό - Επιδημίες από εισπνοή μολυσματικών σταγονιδίων, μικροεισροφήσεις μολυσμένου νερού Παράγοντες κινδύνου: κάπνισμα, ΧΑΠ, καταστολή κυτταρικής ανοσίας, ΧΝΑ Πολυάριθμες εξωπνευμονικές εκδηλώσεις (μυο-, περικαρδίτιδα, διάρροια, διαταραχές του ΚΝΣ, υπονατριαιμία) Θεραπεία: μακρολίδες ή κινολόνες Θνητότητα 14%

Πνευμονία απο Μυκόπλασμα Συχνότερο σε ηλικίες 5-20 ετών Μετάδοση από άτομο σε άτομο με σταγονίδια Μικροεπιδημίες σε κλειστές κοινωνίες Χαρακτηριστικές εξωπνευμονικές εντοπίσεις (εξανθήματα, μυο-, περικαρδίτιδα, φυσαλιδώδη μυριγγίτιδα, άσηπτη μηνιγγίτιδα ή εγκεφαλίτιδα) Θεραπεία: μακρολίδες ή κινολόνες

Πνευμονία της Κοινότητας από Staphylococcus aureus Υπεύθυνος για το 3% των πνευμονιών που απαιτούν νοσηλεία Φθάνει το 25% σε επιδημίες γρίπης (επιλοίμωξη) Προδιαθεσικοί παράγοντες: IVDU, ΣΔ, ΧΝΑ, πρόσφατη γρίπη Εξαιρετικά λοιμογόνο παθογόνο Μόλυνση δια της αεροφόρου οδού ή αιματογενώς (από απομακρυσμένη πηγή λοίμωξης) Βαρειά κλινική εικόνα 20-30% αποστήματα 60% μικροβιαιμία 20-30% θνητότητα

ΜRSA της Κοινότητας Θεραπεία: Λινεζολίδη, κλινδαμυκίνη Clin Infect Dis 2005; 40:100, Chest 2003; 124: 1789,Chest 2005; 128: 2732 Bαρύτατη νεκρωτική πνευμονία με επιπλοκές και ταχεία εξέλιξη σε αναπνευστική ανεπάρκεια σε υγιείς χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες Ευαισθησία σε διάφορα αντιβιοτικά (κινολόνες, ερυθρομυκίνη-κλινδαμυκίνη, μινοκυκλίνη, κοτριμοξαζόλη) Παραγωγή Panton-Valentine leucocidin(pvl) Προκαλεί αιμόφυρτα πτύελα ή αιμόπτυση και λευκοπενία. Θνητότητα 40%

Micek, S. T. et al. Chest 2005;128:2732-2738

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ 10% (4-39%) των πνευμονιών κοινότητας ανευρίσκονται ιοί Συχνότερασεηλικιωμένουςκαι παιδιά Μεγάλη μεταδοτικότητα Eνίοτε προηγούνται συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό ενώ ορισμένοι ιοί δημιουργούν συχνά διάχυτους μη μουσικούς ρόγχους Προδιαθέτουν για επιλοιμώξεις από S. pneumoniae και S. aureus

44+ (26%) /170 BAL ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ432 p/7y 14% 17% 36% 18% 4% 1% 10% Influenza A virus Respiratory syncytial virus Enterovirus Adenovirus Parainfluenzavirus Influenza B virus Rhinovirus Respiratory viruses in bronchoalveolar lavages

Αλλα σπανιότερα αίτια ιογενούς πνευμονίας Human Metapneumovirus Ιός της ιλαράς Corona viruses Hantavirus Herpes simplex virus Varicella zoster virus CMV Ανοσοκατεσταλμένοι (Ασθενείς χρήση κορτικοειδών)

? Μπορούμε να πιθανολογήσουμε το παθογόνο από την ακτινολογική εικόνα; Αν δεν υπάρχει λοβώδης σκίαση στην ακτινογραφία, αποκλείεται η πνευμονία από πνευμονιόκοκκο;

Δεν υπάρχουν ακτινολογικές εικόνες παθογνωμονικές του αιτίου

Γιατί Συχνά Χάνεται η Διάγνωση των Πνευμονιοκοκκικών Λοιμώξεων?

Παθογόνα Αίτια Εξωνοσοκομειακής Πνευμονίας 40-50% το αίτιο παραμένει αδιευκρίνιστο με τις συνήθεις εξετάσεις Γιατί; 30% δεν έχουν απόχρεμψη Ακατάλληλο δείγμα Έχουν ήδη λάβει αντιβιοτικά Τα πτύελα πρέπει να καλλιεργηθούν γρήγορα! Δείγματα στο ψυγείο! Πολλά παθογόνα δεν απομονώνονται στις κοινές καλλιέργειες Στο 1/3 αυτών το αίτιο είναι ο πνευμονιόκοκκος! Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:385

? Έχουν αξία σήμερα οι κλασσικές μικροβιολογικές εξετάσεις (χρώσεις και καλλιέργειες) για την αιτιολογική διάγνωση της πνευμονίας;

Αιτιολογική Διάγνωση της Πνευμονίας της Κοινότητας Α. Gram χρώση των πτυέλων Streptococcus pneumoniae Ευαισθησία 57-70% Ειδικότητα 79-100% Β. Καλλιέργεια πτυέλων Streptococcus pneumoniae Ευαισθησία 20-50%

The sensitivity of Gram staining in proven cases of pneumococcal pneumonia ranges from 20 to 69%, but increases up to 80% if the laboratory was provided an adequate specimen prior to the administration of antibiotics.

Καλλιέργεια Πτυέλων Αν δεν αναφέρεται η καταλληλότης, αμφισβητείται η αξιοπιστία της καλλιέργειας. Καταλληλότητα <10 κοπ Επιθήλια >25 κοπ Πυοσφαίρια

Αιτιολογική διάγνωση της πνευμονίας της κοινότητας Καλλιέργεια αίματος ως 30% της πνευμονιοκοκκικής και ως 60% της σταφυλοκοκκικής πνευμονίας Καλλιέργεια πλευριτικού υγρού η διάγνωση είναι βεβαία, δυνατή η απομόνωση αναεροβίων

Ο Ρόλος της Βρογχοσκόπησης στη Διάγνωση της Πνευμονίας της Κοινότητας Οι ενδείξεις για βρογχοσκόπηση στην πνευμονία της κοινότητας δεν έχουν καθοριστεί με σαφήνεια Σε περισσότερο από 40-50% των περιπτώσεων ο αιτιολογικός παθογόνος μικροοργανισμός δεν απομονώνεται παρά την προσεκτική αναζήτηση Baselski V and Wunderink R. Clin Microbiol Rev 1994; 7:533-558 Smith PR. Med Clin North Am 2001; 85:1381-1396

Ο Ρόλος της Βρογχοσκόπησης στη Διάγνωση της Πνευμονίας της Κοινότητας Η αύξηση της αντίστασης στα κοινά αντιμικροβιακά του Streptococcus pneumoniae καθιστά την ανάγκη για αιτιολογική θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας όλο και πιο επιτακτική Η αύξηση των ασθενών με HIV λοίμωξη και με φυματίωση καθιστά απαραίτητο τον αποκλεισμό των άτυπων, ευκαιριακών και μη βακτηριακών λοιμώξεων Mandell LA, et al. CID 2003; 37:1405-1433

Title: Role of Invasive Bronchoscopic Techniques in the diagnosis of Community Acquired Pneumonia in the Immunocompetent Hospitalized Patient: A prospective study. Manali E, et al. Submitted in CMI 2006

Table 4- Microbiologic results of conventional sputum cultures and quantitative PSB and BAL cultures in 88 hospitalized patients with CAP Pathogen Sputum (n/%) PSB (n/%) 1 BAL (n/%) 2 Negative culture 55 (62.5%) 32 (36.3%) 23 (26.1%) S.pneumoniae 12 (13.6%) 14 (15.9%) 17 (19.3%) Haemophilus spp 3(3.4%) 8(9.1%) 10(11.3%) Klebsiella spp 5(5.6%) 5(3.6%) 4(4.6%) M.catarrhalis 3 (3.4%) 0 (0%) 2 (2.3%) P.aeruginosa 2 (2.3%) 3 (3.4%) 3 (3.4%) S.aureus 2 (2.3%) 2 (2.3%) 2 (2.3%) Legionella spp 0 (0%) 2 (2.3%) 2 (2.3%) N.asteroides 0 (0%) 1 (1.1%) 1 (1.1%) M.tuberculosis 0 (0%) 5 (5.6%) 6 (6.8%) NTMB 0 (0%) 3 (3.4%) 2 (2.3%) Mixed infections * 2 (2.3%) 10 (11.3%) 11 (12.5%)

Αποτελέσματα Οι ποσοτικές καλλιέργειες PSB και BAL προσθέτουν 26.1% και 36.4% αντίστοιχα περισσότερες πληροφορίες για την μικροβιολογική τεκμηρίωση σε σχέση με τις συμβατικές καλλιέργειες των πτυέλων (p<0.0001). H χρώση κατά Gram είναι ενδεικτική του παθογόνου κυρίως στις περιπτώσεις που απομονώνεται στην καλλιέργεια S.pneumoniae. Βασικός περιορισμός: Η βρογχοσκόπηση πρέπει να πραγματοποιείται αμέσως μετά την εισαγωγή του ασθενούς (4 ώρες) ώστε να μειώνεται στο ελάχιστο η νοσηρότητα και η θνητότητα της πνευμονίας της κοινότητας από την καθυστέρηση στην έναρξη της αντιμικροβιακής αγωγής

Πότε Ενδείκνυται Βρογχοσκώπιση για λήψη Αξιόπιστων Εκκρίσεων στην Πνευμονία της Κοινότητας? Συμπεράσματα για την κλινική πράξη Αποτυχία της εμπειρικής θεραπείας στην πνευμονία της κοινότητας Σε υποτροπιάζουσες πνευμονίες Σε περιπτώσεις υποψίας ανθεκτικών παθογόνων Σε περιπτώσεις υποψίας μη συνήθων παθογόνων Σε υποψία φυματίωσης σε ασθενείς χωρίς πτύελα Μάναλη Ε. και συν 2006

THE BINAX-NOW TEST Detection of Streptococcus pneumoniae Antigen by a Rapid Immunochromatographic (ICT) Assay in Urine Samples Sensitivity : 81% Επί μικροβιαιμίας: 80-90% Specificity : 97% Παραμένει θετικό επί 4 εβδομάδες Ανιχνεύει το 26% των αδιευκρίνιστων περιπτώσεων. Dominguez et al Chest 119:243,2001

THE BINAX-NOW TEST Ψευδώς θετικό: Σε αποικισμό Στα μικρά παιδιά και ιδιαίτερα στα κορίτσια (αποικισμός του κόλπου από πνευμονιόκοκκο!) Επί μικροβιαιμίας από Streptococcus mutans και S. oralis

Αιτιολογική Διάγνωση της Πνευμονίας της Κοινότητας Για την ανίχνευση Legionella spp. Καλλιέργεια πτυέλων ή βρογχικών εκκρίσεων Αναζήτηση αντιγόνου στα ούρα Μόνο L.pneumophila serogroup 1 Ευαισθησία 70-90%, ειδικότητα >99% Παραμένει θετικό για πολλές εβδομάδες ως μήνες PCR σε πτύελα, βρογχικές εκκρίσεις, ορό και ούρα Μόνο L.pneumophila (όλους τους ορότυπους) Αμεσος ανοσοφθορισμός με μονοκλωνικά αντισώματα Ορολογικός έλεγχος

? Πρέπει όλοι οι ασθενείς με πνευμονία να νοσηλεύονται στο νοσοκομείο;

Αξιολόγηση της Βαρύτητας Πρόγνωσης της Πνευμονίας της Κοινότητας Confusion Urea >40mg/dl Respiratory rate 30/min Blood pressure (SBP<90mmHg or DBP 60 mmhg) Age 65 years Score 1 point for each feature Thorax 2003; 58:377 0-1 Θνητότητα 1.5% 2 Θνητότητα 9.2% 3 Θνητότητα 22% Κατ οίκον νοσηλεία Noσοκομειακή επίβλεψη Νοσηλεία στο νοσοκομείο

Αίτια (%) πνευμονίας της κοινότητας που απαιτούν νοσηλεία Παθογόνο S.pneumoniae Legionella pneumophila H.influenzae C.pneumoniae M.pneumoniae C.burnetii Εντεροβακτηριακά P.aeruginosa S.aureus M.catarrhalis Streptococcus spp. Ioί Μεικτές λοιμώξεις Συχνότητα 21 8 6 5 5 3 5 4 3 1 1 14 23 Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:397

Συσχέτιση Αιτίων Πνευμονίας της Κοινότητας με την Βαρύτητα της Λοίμωξης Ηπια λοίμωξη- Κατ οίκον νοσηλεία S.pneumoniae M.pneumoniae H.influenzae C.pneumoniae Βαρειά λοίμωξη- Νοσηλεία στο νοσοκομείο S.pneumoniae M.pneumoniae C.pneumoniae Η.influenzae Βαρύτατη λοίμωξη-νοσηλεία σε ΜΕΘ S.pneumoniae Legionella spp. Η.influenzae Gram-negatives Ιοί Legionella spp. S.aureus Πνευμονία από εισρόφηση Ιοί Ιοί: Influenza A και B, Adenovirus, RSV, Parainfluenza Lancet 2003;362:1991

Η Θεραπεία της Πνευμονίας

Αρχές στην Θεραπεία της Πνευμονίας της Κοινότητας Η θεραπεία της πνευμονίας πρέπει να αρχίζει εντός 4 ωρών από την προσέλευση του ασθενούς! Houck et al. Arch Intern Med 2004;164:637 Η θεραπεία είναι υποχρεωτικά εμπειρική Πρέπει να στοχεύει τα κυριότερα παθογόνα Πρέπει να λαμβάνει υπ οψη τα επίπεδα της αντοχής στην κοινότητα

? Ποιά είναι τα Ποσοστά Αντοχής του Πνευμονιοκόκκου στην Ελλάδα? Ποιοι είναι οι Παράγοντες Κινδύνου για Αντοχή?

Ορια Ευαισθησιών του Πνευμονιοκόκκου στην Πενικιλλίνη ΜΙC (μg/ml) Ευαισθησία Ενδιάμεση αντοχή Πλήρης αντοχή Υψηλή αντοχή 0.06 0.12-1 >1 4( 8)

Τα Νέα Ορια Ευαισθησιών για τις Κεφαλοσπορίνες γ γενεάς και τον Streptococcus pneumoniae *Κεφοταξίμη ή Κεφτριαξόνη Ευαισθησία Ενδιάμεση ευαισθησία Αντοχή Στελέχη μη μηνιγγιτιδικά 1μg/ml 2μg/ml 4μg/ml Στελέχη μηνιγγιτιδικά 0.5μg/ml 1μg/ml 2 μg/ml *NCCLS M 100-S12, 2002

Μηχανισμοί Αντοχής του Streptococcus pneumoniae στα β-λακταμικά Αντιβιοτικά Οι γενετικές αλλαγές στο επίπεδο των PBPs αφορούν : Αλλαγές στη PBP1a, PBP2b, PBP2x: Aντοχή στην πενικιλλίνη Αλλαγές στην PBP1a και PBP2x: Αντοχή στις κεφαλοσπορίνες 3ης γενιάς Jacobs MR, J Chemother,1997,9(3):10-17

Πνευμονιόκοκκος και β-λακτάμες

Μελέτη της Αντοχής του Πνευμονιοκόκκου 2004 - Ομάδα Συλλογής και Επεξεργασίας Ερωτηματολογίων Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ, Ερευνητικό Εργαστήριο Λοιμώξεων και Αντιμικροβιακής Θεραπείας, Δ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών (συντονιστής της μελέτης και υπεύθυνος για τη δειγματοληψία σε περιοχές των Αθηνών, και στην Εύβοια, Αργολίδα, Αρκαδία, Λακωνία, Αλεξανδρούπολη και Ηράκλειο Κρήτης) ΕΓιαμαρέλλου, Γ Πουλάκου, Ι Κατσαρόλης, Ε Ματθαιοπούλου, Α Καραμούντζος, Σ Τσιόδρας Αθήνα, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Β Συριοπούλου, ΠΓΝ ΛΑΪΚΟ Γ Δαΐκος, Νοσοκομείο Παίδων Π καιακυριακού ΔΚαφετζής, ΧΣκευάκη Θεσσαλονίκη, ΠΓΝ Ιπποκράτειο ΕΡοηλίδης, Χ Ανταχόπουλος, Νοσοκομείο Λοιμωδών Νοσημάτων ΙΚαβαλιώτης, ΛΦτίκα Ιωάννινα, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΧΚουμπανιού, Κ Κωνσταντόπουλος Λάρισα, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ι Γουργουλιάνης, ΒΤσολάκη Αλεξανδρούπολη, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΙΠνευματικός Ηράκλειο Κρήτης, ΠΕ.ΠΑ.Γ.Ν. Ηρακλείου ΓΣαμώνης, ΜΡοβίθη

Κατανομή 2591 συμπληρωμένων ερωτηματολογίων στην Ελληνική επικράτεια:α 3μηνο 2004 650 102 80 147 270 311 915 96

Πανελλήνια Πολυκεντρική Μελέτης της Αντοχής του Πνευμονιοκόκκου-2004 Αντιμικροβιακή αντοχή Πενικιλλίνη Κεφουροξίμη Κεφτριαξόνη Ερυθρομυκίνη Αντοχή Ενδιάμεση αντοχή Αντοχή Ενδιάμεση αντοχή Αντοχή Ενδιάμεση αντοχή Αντοχή Ενδιάμεση αντοχή Αναπνευστικές κινολόνες Κλινικά στελέχη ενηλίκων Ν=89 26.1 % 21.6% 38.5% 7.7% 2.3% 3.4% 46.6% 2.3% 0% Στελέχη ρινοφαρυγγικής φορείας παιδιών Ν=780 14.4% 20.3% 23.3% 1.8% 0.1% 0.9% 32.7 0.8% 0% Poulakou et al, IJAA υπό δημοσίευση

Η Ελληνική αντοχή του Πνευμονιοκόκκου στην Πενικιλλίνη G δεν επηρεάζει την θεραπεία των λοιμώξεων του αναπνευστικού με: (1)Κρυσταλλική Πενικιλλίνη G (2)Κεφτριαξόνη ή Κεφοταξίμη (3)Αμοξικιλλίνη per os

Penicillin G An optimum high-dose regimen for lifethreatening pneumococcal pneumonia in a 70-kg adult consists of a 3 million unit loading dose followed by continuous infusion of 10 to 12 mu of freshly prepared drug every 12h. This regimen provides a penicillin serum level of 16 to 20 μg/ml, which should suffice for all but the most highly resistant strains (minimum inhibitory concentration 4μg/mL) Bryan CS, et al CHEST 1997;112:1657-64

Penicillin 6: A New Therapeutic Approach Bryan CS, et al CHEST 1997;112:1657-64

Pharmacodynamic studies show that the time above the MIC of about 40% of the dosing interval (T>40% MIC) is predictive of bacteriological efficacy for β-lactam agents.

Effect of Discordant Therapy in the Treatment of Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae. Mortality rate, % Study Pallares et al 1995 Penicillin Cephalosporin Ewig et al 1999 Penicillincephalosporin Metlay 2000 Concordant therapy 19% 25% 10% 14% Discordant therapy 25% 22% 12% 11%

Factors evaluated for mortality in 360 patients receiving antibiotic monotherapy on multivariate analyses Factor Critical illness P 0001 Discordant therapy Cefuroxime Penicillin Ceftriaxone/cefotaxime 0175 NS NS Yu VL et al CID 15 July 2003

Markers of Multidrug-Resistant Streptococcus Pneumoniae (DRSP) Recent history of β-lactam therapy or macrolide exposure the single most frequent predictor: 3 months) Attendance at pediatric day-care centers, where multiple individual clones of DRSP may spread and persist Hospitalization, particularly with overcrowding Younger age, most notably<18 months HIV-positive status Isolation from CSF P.Ball,Am J Med 107(S1A):77,1999

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΟΥ ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΝΤΟΧΗ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΟΚΟΚΚΟΥ ΣΤΙΣ Β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ Η χαμηλή δοσολογία και η παρατεταμένη θεραπεία (> 5 ημέρες) με β-λακτάμες αποτελούν παράγοντες κινδύνου που οδηγούν σε σημαντική αύξηση τις φορείες στον ρινοφάρυγγα των παιδιών προσχολικής ηλικίας* με στελέχη ανθεκτικών Πνευμονιοκόκκων στην *Γαλλία : 941 Πενικιλλίνη(p=0.002 παιδιά, 3-6 ετών και 0.02 G uillemot D et al JAMA 279:365,1998

Δοσολογία Αμοξυκιλλίνης στα Παιδιά Για να καλύπτονται και οι ανθεκτικοί πνευμονιόκοκκοι στην πενικιλλίνη SOS = 30 mg/kg/8ωρο po

Πνευμονιόκοκκος και Μακρολίδες

Ελλάς Η Αντοχή του Πνευμονιοκόκκου στις Μακρολίδες Syrogiannopoulos et al. 2000: 18.8% Syriopoulou et al. 2001-2002: 38.5-48.7% Giamarellou et al. 2004: 47%

Η Ερμηνεία των Ευαίσθητων στελεχών Streptococcus pneumoniae στις Μακρολίδες (Ερυθρομυκίνη) MIC Ευαισθησία 0.25μg/ml Ενδιάμεση Ευαισθησία 0.5μg/ml Αντοχή 1μg/ml Χαμηλή Αντοχή α 1-8μg/ml Υψηλή Αντοχή β >8μg/ml α Μηχανισμός αντλίας (Μ ef A) β Mηχανισμός μεθιλάσης (erm B)

Η Αντοχή των Πνευμονιοκόκκων στις Μακρολίδες Δύο Μηχανισμοί Αντοχής (α) Παραγωγή μεθυλάσης (Erm-B): Υψηλή αντοχή (MIC 32 μg/ml) με συνοδό αντοχή στην κλινδαμυκίνη. (β) Ενεργοποίηση αντλίας εξόδου (MefE): χαμηλή αντοχή (MIC 1-16 μg/ml) με συνοδό ευαισθησία στην κλινδαμυκίνη. Ίδια ποσοστά στον Ελληνικό χώρο. Είναι η θεραπεία με μακρολίδες επιτυχής;

Η Πνευμονία της Κοινότητας Η Μονοθεραπεία με Μακρολίδες Είναι απαγορευτική η Ελληνική αντοχή του πνευμονιοκόκκου ώστε να χορηγούνται ως μονοθεραπεία οι μακρολίδες στη πνευμονία της κοινότητας? Σύμφωναμετηδιεθνήβιβλιογραφία: Ναι!

Η Επίπτωση της Βακτηριαιμίας από Streptococcus pneumoniae κατά τη Διάρκεια της Θεραπείας με μια Μακρολίδη Ασθενείς με ευαίσθητα στελέχη στις μακρολίδες 136 Ασθενείς με ανθεκτικά στελέχη στις μακρολίδες 76 Αριθμός με βακτηριαιμία 0% 24% Lonks et al CID 35;556:2002

Η Αποτυχία στη Θεραπεία με Μακρολίδες σε 1402 Ασθενείς με Πνευμονία και Συνοδό Μικροβιαιμία από Πνευμονιόκοκκο. Αποτυχία θεραπείας MIC Ερυθρομυκίνης 1.5% a 0.25μg/ml 38% a 1μg/ml 46% 1-8μg/ml a p<0.001 Daneman N, et al CID 43,432,2006

Daneman N et al CID 43:432,2006

Η Αντοχή των Πνευμονιοκόκκων στις Μακρολίδες S.O.S Είτε πρόκειται για ενδιάμεση είτε για υψηλή αντοχή, η τελευταία ευθύνεται για υψηλό ποσοστό αποτυχίας στη θεραπεία, ανεξαρτήτως: -Μηχανισμού Αντοχής -Υψους MICs -Είδους χορηγηθείσας μακρολίδης Daneman N et al CID 43:432,2006

Streptococcus pneumoniae and Macrolides Use of macrolides with a long half-life was associated with a greater prevalence of macrolide resistance among clinical isolates of pneumococci or group A streptococci Selective pressure for resistance may be reduced if shorter-acting macrolides are used preferentially. Garcia Ray C, et al J Clin Microbiol 40:2959,2002

The Response to Therapy Recent pneumonia studies have documented that the median time to defervescence and normalization of respiratory rate is 1 day and that the median time to stabilization of chest rediography and normalization of oxygenation is 2 days. Therefore, if a patient is admitted to the hospital with worsening pneumonia while receiving macrolide therapy, it would be prudent to switch to a different class of agents, even if macrolide therapy was initiated within the preceding 24-28 h. Daifuku R, et al Respir Med 90:587,1996

Monotherapy Versus Combination Antimicrobial Therapy for Pneumococcal Pneumonia Based on retrospective and observational data, there is substantial evidence to support combination antibiotic therapy, at least in patients with severe bacteremic pneumonia. What evidence is available supports a cephalosporin/macrolide combination as being associated with the highest survival. Prospective studies in patients with severe pneumonia are urgently required to clarify this issue. Waterer GW Curr Opin Infect Dis 2005;18:157-163

Monotherapy Versus Combination Antimicrobial Therapy for Pneumococcal Pneumonia Multicenter, international prospective observational study of 844 patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. When analysis was restricted to the group of patients whith the most severe disease, there was a substantial 14-day survival advantage (23.4% versus 55.3%, P=0.0015) in favor of combination therapy. Baddour LM et al. A JRCCM 170:440,2004

Monotherapy Versus Combination Antimicrobial Therapy for Pneumococcal Pneumonia A β-lactam/β-lactamase inhibitor combined with a macrolide was associated with a worse clinical outcome than a cephalosporin/macrolide combination.

Actual mortality of the most common antibiotic regimens Antibiotic therapy Third generation cephalosporin Third generation cephalosporin+macrolide Number 25 41 Observed mortality 24.0% 4.9% Third generation cephalosporin+ quinolone 20 15.0% Waterer et.al Arch Infect Med 161:1837,2001

Η Σύγχρονη Θέση των Μακρολιδών στη Θεραπεία της Πνευμονίας της Κοινότητας Στη βιβλιογραφία των τελευταίων 5 ετών η προσθήκη μιας μακρολίδης στην β-λακτάμη 1. Μειώνει την θνητότητα στον ένα μήνα 2. Μειώνει τη διάρκεια νοσηλείας

Potential Mechanisms of Benefit for Combination Therapy with a Macrolide 1. Combating hidden atypicals? 2. The Immunomodulatory effects of Macrolides which is independent of their antimicrobial effects ( TNF, IL-6. IL-1) 3. Enhance of Polymorphomuclear activity. 4. The Tolerance phenomenon

OI ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΕΣ ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ ΚΑΙ Ο ΠΝΕΥΜΟΝΙΟΚΟΚΚΟΣ

Levofloxacin Νεώτερες κινολόνες 3η γενιά Ευρέος φάσματος Trovafloxacin (μόνον νοσοκομειακό-ηπα) Grepafloxacin (αποσύρθηκε) Sparfloxacin (αποσύρθηκε) Sitafloxacin (?) Clinafloxacin (αποσύρθηκε) Gemifloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin (μόνον ΗΠΑ) Garenoxacin (αποσύρθηκε)

Fluoroquinolones for Respiratory Infection Too Valuable To Overuse and Too Valuable To Misuse! Chest Sept 2002

Brief Report Resistance to Levofloxacin and Failure of Treatment of Pneumococcal Pneumonia Ross Davidson, Ph.D., Rodrigo Cavalcanti, M.D., James L. Brunton, M.D., Darrin J. Bast, Ph.D., Joyce C.S. De Azavedo, Ph.D., Pamela Kibsey, M.D., Christine Fleming, M.L.T., and Donald E. Low, M.D. N Engl J Med 346: 747, 2002.

INCREASING RESISTANCE OF STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE TO FLUOROQUINOLES: RESULTS OF A HONG KONG MULTICENTERE STUDY ON 2000 The overall prevalence of fluoroquinolone nonsusceptibility (levofloxacin MIC 4mg/L) was 13.3% but increased to 27.3% among the penicillin resistant isolates. Ho et al. JAC 48:659,2001.

Identifying the Patient at Risk for a Pneumococcal Infection Due to a Resistant Strain to Fluoroquinolone Residents of long-term care facilities (5.7% vs. 0.4%, p<0.001). Chronic obstructive pulmonary disease. Nosocomial origin of the bacteria Residence in a nursing home. Exposure to fluoroquinolones. Ho et al CID 32:701,2001

Streptococcus pneumoniae and Levofloxacin 66% and 71% of the S. pneumoniae isolates for which the levofloxacin MICs are 1.0 and 2.0μg/ml, respectively, contain a first step parc mutation. Levofloxacin binds primarily to DNA gyrase or DNA topoisomerase IV, while the new fluoroquinolones, moxifloxacin and gatifloxacin, bind strongly to both DNA gyrase ant topoisomerase IV. This could perhaps begin to explain the clinical failures associated with levofloxacin. Florea NR, et al AAC 48:1215,2004

Management of Community acquired Pneumonia in the Era of Pneumococcal Resistance To limit the emergence of fluoroquinolone-resistant strains, the new fluoroquinolones should be limited to adults with CAP, (1) for whom macrolides and/or appropriate β-lactams have already failed, (2) who are allergic to alternative agents, or (3) who have a documented infection with highly drugresistant pneumococci (eg. Penicillin MIC 4μg/mL). The Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med. 160: 1399, 2000.

Fluoroquinolones and Pneumococcal CAP The use of newer fluoroquinolones treatment is not advocated because: as first-line 1. Of their very broad spectrum of activity, 2. Of concern that resistance among pneumococci will rapidly emerge after widespread use of this class of antimicrobial agents, and 3. Their activity against pneumococci with high penicillin resistance (MIC 4μg/mL) makes it important that they be reserved for selected patients with community-acquired pneumonia. Heffelfinger et al. Arch Intern Med 160: 1399, 2000.

Οι Επιδημιολογικές Πληροφορίες για την ΕΠΙΛΟΓΗ ΕΜΠΕΙΡΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ στην θεραπεία της Κοινότητας Προηγηθείσα λήψη και είδος αντιβιοτικών ( 3 μήνες) Προηγηθείσα νοσηλεία ( 3 μήνες) Επιδημιολογικά και δημογραφικά δεδομένα Ύπαρξη και είδος ανοσοκαταστολής

Predicting Antimicrobial Resistance in Invasive Pneumococcal Infections Knowledge of antimicrobial use during the 3 months before infection is crucial for determing appropriate therapy for a patient presenting to the hospital with an illness for which S. pneumoniae is a possible cause. Nosocomial acquisition and nursing home acquisition are significant risk factors for infection with fluoroquinolone-resistant pneumococci. Vanderkooi OG et al CID 40:1288,2005

Ελληνικές Kατευθυντήριες Oδηγίες για την Eμπειρική Θεραπεία της Πνευμονίας της Κοινότητας Κατ οίκον νοσηλεία σε υγιείς ενήλικες χωρίς συνοδό νοσηρότητα Χωρίς προηγηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη ( 1g /6ωρο) + Νεώτερη μακρολίδη Με προηγηθέντα αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη + Νεώτερη μακρολίδη ή Κετολίδη ή Αναπνευστική κινολόνη

Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό (2000/125 XR) ανά 12ωρο T>MIC για 49.4% του μεσοδιαστήματος χορήγησης

Ελληνικές Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Εμπειρική Θεραπεία της Πνευμονίας της Κοινότητας Κατ οίκον νοσηλεία σε ενήλικες με συνοδό νοσηρότητα ΧΑΠ, ΣΔ, κακοήθειες, αλκοολισμός, νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια,καρδιακή ανεπάρκεια Χωρίς προηγηθείσα θεραπεία το τελευταίο τρίμηνο Με προηγηθείσα θεραπεία το τελευταίο τρίμηνο Αμοξυκιλλίνη + νεώτερη μακρολίδη ή κετολίδη Κετολίδη ή Αναπνευστική κινολόνη

*3g x4 Ελληνικές Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Εμπειρική Θεραπεία της Πνευμονίας της Κοινότητας Χωρίς προηγηθείσα θεραπεία με αντιβιοτικά Νοσηλευόμενοι ασθενείς Αμπικιλλίνη/ σουλμπακτάμη ή Κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη + Νεώτερη μακρολίδη Με προηγηθέντα αντιβιοτικά το τελευταίο τρίμηνο Με υποψία εισρόφησης Με μικροβιολογική τεκμηρίωση πνευμονιοκόκκου ευαισθήτου στην πενικιλλίνη Αναπνευστική κινολόνη Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη ή Κεφτριαξόνη + Μετρονιδαζόλη Κρυσταλλική πενικιλλίνη + Νεώτερη μακρολίδη

Ελληνικές Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Εμπειρική Θεραπεία της Πνευμονίας της Κοινότητας Ασθενείς που εισάγονται σε ΜΕΘ Χωρίς υποψία για P.aeruginosa Λινεζολίδη + Νεώτερη μακρολίδη Με υποψία για P.aeruginosa Καρβαπενέμη ή Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη + Νεώτερη μακρολίδη Βρογχεκτασίες ή σοβαρή ΧΑΠ (FEV 1 <30%) ή προηγηθείσα νοσηλεία ή γνωστός αποικισμός

Δεν ξεχνάμε να τροποποιήσουμε την αγωγή με βάση το παθογόνο και τις ευαισθησίες του με στόχο πάντα την αποκλιμάκωση της αντιμικροβιακής αγωγής!

? Πρέπει η Θεραπεία να Συνεχίζεται μέχρι την Ακτινολογική Βελτίωση;

Κριτήριο διακοπής της θεραπείας η κλινική βελτίωση του ασθενούς Η ακτινολογική βελτίωση καθυστερεί Πνευμονιοκοκκική πνευμονία:4 εβδομάδες Πνευμονία από Legionella: 12 εβδομάδες

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Για τα περισσότερα παθογόνα 7-10 ημέρες ήτρία24ωρααπότηνπλήρηαπυρεξία Για πνευμονία από Legionella: 3 εβδομάδες Για πνευμονία εξ εισροφήσεως ή πνευμονία από S. aureus: 2-3 εβδομάδες

Πρόληψη της Πνευμονίας της Κοινότητας Διακοπή καπνίσματος Αντιγριπικό εμβόλιο 23δύναμο αντιπνευμονιοκοκκικό εμβόλιο Μείωση της επίπτωσης της πνευμονίας σε παιδιά και ενήλικες με το 7δύναμο συνεζευγμένο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο στα παιδιά! N Engl J Med 2003; 348:1737

Conclusions More-appropriate use of antibiotics and the introduction of the pneumococcal conjugate vaccines appear to offer the most promise for limiting the spread of drug resistance among pneumococci. Priorities Must include further widespread interventions to reduce global antibiotic consumption Protection of the effectiveness of antibiotic classes to which little resistance has emerged, and Active surveillance of the serotypes and antimicrobial susceptibilities of nasopharyngeal isolates following the implementation of use of conjugate vaccines. Nuermberger EL, Bishai WR. CID 38(S4):363,2004

Κεφαλοσπορίνες ΕΛΛΑΣ: 256 μεγαλύτερη κατανάλωση από τη Δανία.

Μακρολίδες ΕΛΛΑΣ: 26 φορές μεγαλύτερη κατανάλωση από την Λετονία, 8 από την Σουηδία.

Μια Σύγχρονη Κλινική Δοκιμή για ένα Νεώτερο Αντιβιοτικό.

Μια Σύγχρονη Κλινική Δοκιμή για ένα Νεώτερο Αντιβιοτικό.