Η εφαρμογή της διακρανιακής υπερηχογραφίας του εγκεφαλικού παρεγχύματος στη διαφορική διαγνωστική των εξωπυραμιδικών νοσημάτων

REVIEW ARTICLE ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ 35 Η εφαρμογή της διακρανιακής υπερηχογραφίας του εγκεφαλικού παρεγχύματος στη διαφορική διαγνωστική των εξωπυραμιδικών νοσημάτων Χρήστος Κρόγιας, Αντώνιος Κερασνούδης Νευρολογική Κλινική, Νοσοκομείου St. Josef, Πανεπιστήμιο Ruhr, Bochum, Γερμανία Περίληψη H διακρανιακή υπερηχογραφία του εγκεφαλικού παρεγχύματος (ΔΥΕΠ) αποτελεί μία νέα, μη επεμβατική μέθοδο στη διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών με νευροεκφυλιστικές ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος. Με την περαιτέρω εξέλιξη της υπερηχογραφίας τα τελευταία χρόνια, η ΔΥΕΠ προσφέρει πολύτιμες και αξιόπιστες πληροφορίες κυρίως για τη διαφορική διαγνωστική εξωπυραμιδικών νοσημάτων. Ωστόσο, η ιδιαίτερη συμβολή της ΔΥΕΠ στον κλάδο της νευρολογίας έγκειται στην πρώιμη και προσυμπτωματική διάγνωση της νόσου του Parkinson. Στόχος της παρούσας ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των βασικών αρχών και η κριτική παρουσίαση των υπαρχόντων μελετών γύρω από τη ΔΥΕΠ σε ασθενείς με εξωπυραμιδικά νοσήματα. Λέξεις ευρετηρίου: Υπέρηχος, εξωπυραμιδικά νοσήματα, νόσος του Πάρκινσον, μέλαινα ουσία, βασικά γάγγλια. Transcranial sonography in the differential diagnosis of extrapyramidal diseases. Christos Krogias, Antonios Kerasnoudis Neurological Derpartment, St. Josef Hospital, Ruhr University, Bochum Germany Abstract Transcranial Sonography (TCS) is a new, non invasive diagnostic approach in patients with neurodegenerative diseases of the central nervous system. With further progress of ultrasound in recent years, TCS provides valuable and reliable information for differential diagnosis of extrapyramidal diseases. However, the particular contribution of TCS in this field of neurology lies in the early and presymptomatic diagnosis of Parkinson s disease. The aim of this review is to present the basic principles of TCS and the critical presentation of existing sonographic studies in patients with extrapyramidal disorders. Key words: ultrasound, extrapyramidal disorders, Parkinson s disease, Substantia nigra, basal ganglia Εισαγωγή Μέχρι πρόσφατα, η εφαρμογή της διακρανιακής υπερηχογραφίας αφορούσε κυρίως την αξιολόγηση των αιμοδυναμικών διαταραχών των εγκεφαλικών αρτηριών σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. 1 Η συνεχιζόμενη ανάπτυξη ωστόσο της νευροϋπερηχογραφίας κατέστησε δυνατή την ποσοτικοποίηση της αιματικής ροής στα ενδοκράνια εγκεφαλικά αγγεία (doppler mode), τον καθορισμό της κατεύθυνσης της (duplex mode), αλλά και τη δισδιάστατη απεικόνιση του εγκεφαλικού παρεγχύματος σε πραγματικό χρόνο [ brightness-(b-)mode ]. 2 Ο συνδυασμός αυτών των τριών μεθόδων καλείται triplex mode ή πιο σωστά transcranial color coded duplex sonography, TCCS. 3 Από φυσικής άποψης, η εφαρμογή της διακρανιακής υπερηχογραφίας περιορίζεται από το γεγονός, ότι κατά την εκπομπή και διείσδυση των υπερηχητικών κυμάτων στις εσωτερικές κοιλότητες του κρανίου, το 80% αυτών απορροφάται από το κρανιακό οστό. 4 Για το λόγο αυτό, χρησιμοποιούνται ηχοβόλες κεφαλές με χαμηλή συχνότητα (περίπου 2,5 MHz). Κατά συνέπεια, η ανάλυση της εικόνας του εγκεφαλικού παρεγχύματος είναι χαμηλότερη σε σχέση π.χ. με αυτή των κοιλιακών οργάνων, όπου χρησιμοποιούνται κατά βάση κεφαλές υψηλοτέρων συχνοτήτων. Η τεχνολογική εξέλιξη ωστόσο των υπερηχογραφικών συσκευών επέτρεψε τα τελευταία χρόνια τη βελτίωση της ανάλυσης του εγκεφαλικού παρεγχύματος, οδηγώντας στην επέκταση των εφαρμογών της νευροϋπερηχογραφίας και σε τομείς πέρα από την καθιερωμένη μελέτη της

36 Χρήστος Κρόγιας Εικόνα 1 Σχηματική απεικόνιση των τριών τυποποιημένων επιπέδων εξέτασης στη διακρανιακή υπερηχογραφία εγκεφαλικού παρεγχύματος (ΔΥΕΠ). Οι δομές που αξιολογούνται στο αντίστοιχο επίπεδο, αναφέρονται στον πίνακα 1. ροής των εγκεφαλικών αγγείων. 5 Ανάμεσα στις νεότερες εξελίξεις της νευροϋπερηχογραφίας κατατάσσεται και η διακρανιακή υπερηχογραφία του εγκεφαλικού παρεγχύματος (ΔΥΕΠ). Πρόκειται για μια εύκολη εξέταση, η οποία μπορεί να επαναληφθεί περισσότερο από μία φορές κατά την κλινική πορεία μίας νόσου, έχει χαμηλό οικονομικό κόστος και στερείται παρενεργειών για τον ασθενή. Από πρακτικής άποψης μπορεί να διενεργηθεί παρά την κλίνη του ασθενούς, ακόμη και σε άτομα με ψυχοκινητική διέγερση, τα οποία δεν είναι κατάλληλα για εξέταση με μαγνητική τομογραφία. 6 Ωστόσο, το κύριο πλεονέκτημα της ΔΥΕΠ είναι το γεγονός ότι η φυσική αρχή της μεθόδου αυτής (αντανάκλαση των υπερηχητικών κυμάτων στα σύνορα μεταξύ δύο διαφορετικών τύπων ιστού) διαφέρει ριζικά από τις εως τώρα καθιερωμένες απεικονιστικές μεθόδους (MRI, CT, PET, SPECT). 7 Το γεγονός αυτό, συνέβαλε στη ταχύτερη καθιέρωση της εξέτασης στην κλινική πράξη, καθώς προσφέρει επιπρόσθετες διαφοροδιαγνωστικές πληροφορίες για την κλινική εικόνα του ασθενούς. Η ΔΥΕΠ χρησιμοποιείται ήδη από την δεκαετία του 1990 επιτυχώς στην παρακολούθηση της πορείας των ενδοκράνιων αιμορραγίων και όγκων, όπως και στη μέτρηση του μεγέθους των κοιλιών του εγκεφάλου ή της μετατόπισης της μέσης γραμμής σε περιπτώσεις «κακοήθων» αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. 8-10 Πρόσφατες μελέτες απέδειξαν ωστόσο, ότι η ΔΥΕΠ μπορεί να αποτελέσει μία πολύτιμη προσθήκη στη διαφορική διαγνωστική των εξωπυραμιδικών νοσημάτων. 11 Αφετηρία της εξέλιξης αυτής, ήταν η ανακάλυψη απο τους Georg Becker και συνεργάτες το 1995 της υπερηχογένειας της μέλαινας ουσίας του μεσεγκεφάλου σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson 12. Στην πορεία των ετών περιγράφηκαν βιβλιογραφικά τα χαρακτηριστικά υπερηχογραφικά ευρήματα και άλλων κινητικών διαταραχών, μεταξύ των οποίων μείζονα ρόλο κατέχουν η νόσος του Huntington, η ιδιοπαθής δυστονία, αλλά και διάφορες μορφές αταξίας νευροεκφυλιστικής αιτιολογίας. 13-16 Με την περαιτέρω εξέλιξη της υπερηχογραφίας τα τελευταία χρόνια, η ΔΥΕΠ προσέφερε πολύτιμες κλινικές πληροφορίες ακόμη και στη διαφορική διαγνωστική διαφόρων ψυχιατρικών ασθενειών. 16-19 Ωστόσο, η ιδιαίτερη συμβολή της ΔΥΕΠ στον κλάδο της νευρολογίας έγκειται στην πρώιμη διάγνωση της νόσου του Parkinson. 11 Στόχος της παρούσας ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των βασικών αρχών και η κριτική παρουσίαση των υπαρχόντων μελετών γύρω από τη ΔΥΕΠ σε ασθενείς με εξωπυραμιδικά νοσήματα. Η μέθοδος της διακρανιακής υπερηχογραφίας του εγκεφαλικού παρεγχύματος Για τη διενέργεια της ΔΥΕΠ χρησιμοποιούνται σύγχρονες υπερηχογραφικές συσκευές με ειδικές ηχοβόλες κεφαλές χαμηλών συχνοτήτων (phased-array sector ultraound probe, 2.0-3.5 MHz). 11 Οι συσκευές που έχουν χρησιμοποιήθεί έως τώρα στις υπάρχουσες βιβλιογραφικές αναφορές των τιμών αναφοράς της ηχογένειας της μέλαινας ουσίας είναι οι ακόλουθες: Sonoline Elegra και Acuson Antares της Siemens, Aplio XG της Toshiba, HP Sonos 5500, S1-5 και HDI 5000 SonoCT της Philips, Logiq 7 και Logiq 9 της General Electric, MyLAb Twice και MyLAB25 Gold της Esaote όπως και Prosound Alpha 10 της Aloka. 20 Οι περισσότερες μελέτες έχουν διεξαχθεί με την συσκευή Sonoline Elegra, και ως εκ τούτου, τα περισσότερα στοιχεία υπάρχουν για αυτήν. Η εξέταση του εγκεφαλικού παρεγχύματος πραγματοποιείται σε τρία προκαθορισμένα επίπεδα εξέτασης: στο επίπεδο του μεσεγκεφάλου, των θαλάμων και των πλαγίων κοιλιών (εικόνα 1). 5,11,20 Στόχος είναι η αξιολόγηση τόσο της ηχογένειας όσο και του εμβαδού των υπό εξέταση περιοχών του εγκεφάλου. Ως «υπερηχογενείς» χαρακτηρίζονται δομές με υπερβολικά αυξημένη ηχογένεια σε σχέση με τον περιβάλλοντα εγκεφαλικό ιστό ή και με υπερβολικά αυξημένo εμβαδό αυτής της ηχογόνου δομής. Εδώ θα πρέπει να διευκρινιστεί, ότι με βάση τις φυσικές ιδιότητες του πεδίου που καλύπτει η υπερηχογραφική εξέταση, η αξονική ανάλυση της εικόνας (0,7mm) είναι καλύτερη της πλευρικής ανάλυσης (3mm). 7 Με την τεχνική της αρμονικής απεικόνισης των ιστών (Tissue Harmonic Imaging, THI) μπορεί να επιτευχθεί η περαιτέρω βελτίωση τόσο της αντίθεσης, οσό και της ανάλυσης της εικόνας. Αξίζει ωστόσο να σημειωθεί, ότι η εφαρμογή της τεχνικής αυτής εξαρτάται ιδιαίτερα από την ποιότητα του «κροταφικού οστικού παραθύρου». 21 Με βάση τα παραπάνω, τόσο η ποιοτική, όσο και η ποσοτική αξιολόγηση του εγκεφαλικού παρεγχύματος σε

Η εφαρμογή της διακρανιακής υπερηχογραφίας του εγκεφαλικού παρεγχύματος στη διαφορική διαγνωστική των εξωπυραμιδικών νοσημάτων 37 Εικόνα 2 Υπερηχογραφική απεικόνιση του μεσεγκεφάλου στο τυποποιημένο επίπεδο (zoom in). Ο μεσεγκέφαλος μπορεί να αναγνωριστεί εύκολα λόγω του χαρακτηριστικού σχήματος πεταλούδας (δεξιά = μετωπιαία, αριστερά = ινιακά). Α: Απλά αναγνωρίσιμη μέλαινα ουσία (μεγάλα βέλη). Απεικόνιση της «μεσεγκεφαλικής ραφής» υπό τη μορφή αδιάκοπης λωρίδας στη μέση γραμμή του εγκεφαλικού στελέχους (μικρά βέλη). Φυσιολογικά ευρήματα. Β: Σαφώς αυξημένη ηχογένεια της μέλαινας ουσίας (μεγάλα βέλη). Η δεξιά ζώνη είναι περικυκλωμένη, έτσι ώστε να μπορεί να μετρηθεί το μέγεθος αυτής της περιοχής. Αυτό το εύρημα είναι χαρακτηριστικό σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Πάρκινσον. Επίσης, σε αυτόν τον ασθενή η «μεσεγκεφαλική ραφή» εμφανίζει διακοπές στην ηχογένεια της (μικρά βέλη). Η ύποή και ανηχογένεια της ραφής είναι τυπικό εύρημα σε ασθενείς με καταθλιπτικές διαταραχές. ασθενείς με εξωπυραμιδικά νοσήματα βασίζεται κυρίως στα ευρήματα που λαμβάνονται με την συμβατική τεχνική απεικόνησης (fundamental B-mode), καθώς μόνο για αυτή τη τεχνική υπάρχουν αξιόπιστα και συγκρίσιμα στοιχεία στη βιβλιογραφία. 11 Από μεθοδολογικής άποψης και παρά την ύπαρξη σχετικών βιβλιογραφικών αναφορών, μείζονα σημασία λαμβάνει ο καθορισμός των φυσιολογικών τιμών του κάθε εργαστηρίου, στην ιδανική περίπτωση ύστερα από μελέτη μίας μεγάλης ομάδας αναφοράς (>80 υγιή άτομα). 5,11,20 Δομές στο επίπεδο του μεσεγκεφάλου Ο μεσεγκέφαλος μπορεί ακόμη και σε άτομα με μέτριας ποιότητας οστικό παράθυρο να αναγνωριστεί εύκολα λόγω του χαρακτηριστικού σχήματος «πεταλούδας» και της υποηχογενούς εμφάνισης του, η οποία περιβάλλεται απο τις υπερηχογενείς βασικές δεξαμενές του εγκεφάλου (εικόνα 2). Στο μεσεγκεφαλικό επίπεδο, δύναται να ανιχνευθεί η μέλαινα ουσία (Substantia nigra), υπό τη μορφή μίας λεπτής ηχογενούς ζώνη η οποία πολλές φορές απεικονίζεται μόνο αποσπασματικά. Η μέτρηση του εμβαδού της ηχογενούς ζώνης γίνεται ύστερα από πάγωμα της εικόνας και περιγραφή με τη βοήθεια του δείκτη (Cursor) της υπό μέτρηση περιοχής. Στην περίπτωση που το εμβαδό της ηχογενούς περιοχής είναι < 0,20cm 2, τότε η μέλαινα ουσία χαρακτηρίζεται ως κανονική, όταν το μέγεθος της είναι μεταξύ 0,20-0,25 cm 2 θεωρείται μέτριας υπερηχογενείας, ενώ όταν ξεπερνά τα 0,25 cm 2 χαρακτηρίζεται ως σημαντικά υπερηχογενής. 11,20 Σημειώνεται ότι η αξιολόγηση της μέλαινας ουσίας γίνεται ομόπλευρα, π.χ. για τη μέτρηση της αριστερής μέλαινας ουσίας τοποθετείται η κεφαλή στο αριστερό οστικό παράθυρο του ασθενούς. Η σημασία του ευρήματος μιας υπερηχογενούς μέλαινας ουσίας για τη διάγνωση εξωπυραμιδικών νοσημάτων θα συζητηθεί λεπτομερώς παρακάτω. H αξιολόγηση των πυρήνων της «ραφής του μεσεγκεφάλου» (brainstem raphe nuclei) γίνεται ημιποσοτικά, χρησιμοποιώντας ως δομή αναφοράς τον ηχογενή ερυθρό πυρήνα (Nucleus ruber). Η σεροτονινεργική «μεσεγκεφαλική ραφή» απεικονίζεται σε φυσιολογικά άτομα ως μια λεπτή αδιάκοπη ηχογενής λωρίδα στο μέσο του εγκεφαλικού στελέχους. Σε περίπτωση που η λωρίδα αυτή εμφανίζεται ως διάστικτη (με διακοπές της ηχογένειας της), τότε χαρακτηρίζεται ως υποηχογενής, ενώ στην περίπτωση που δεν διακρίνεται καθόλου, τότε χαρακτηρίζεται ως ανηχογενής. Το εύρημα μιας υποηχογενούς ή ανηχογενούς μεσεγκεφαλικής ραφής συσχετίζεται βιβλιογραφικά με καταθλιπτικές διαταραχές στο πλαίσιο διαφόρων νευροεκφυλιστικών και ψυχιατρικών νοσημάτων. 17,22 Δομές στο επίπεδο των θαλάμων Κλίνοντας την ηχοβόλο κεφαλή προς τα άνω, εμφανίζεται το επίπεδο των θαλάμων. Ακολουθεί η μέτρηση του εύρους της τρίτης κοιλίας και των διαστάσεων του πρόσθιου κέρατος της ετερόπλευρης πλάγι-

38 Χρήστος Κρόγιας Πίνακας 1: Τα τυποποιημένα επίπεδα εξέτασης και oι εγκεφαλικές δομές προς αξιολόγηση σε ασθενείς με κινητικές διαταραχές. (Οι τιμές που παρατίθενται αναφέρονται στο σύστημα υπερήχων Siemens Sonoline Elegra). επίπεδο εξέτασης επίπεδο μεσεγκεφάλου επίπεδο θαλάμων επίπεδο πλαγίων κοιλιών δομή φυσιολογικά ευρήματα παθολογικά ευρήματα μέλαινα ουσία ερυθρός πυρήνας μεσεγκεφαλική ραφή θάλαμος ηχογένεια: ασθενής μέγεθος ηχογενούς περιοχής: <0,20cm 2 ηχογένεια: σημαντική ηχογένεια: σημαντική ηχογένεια: ισοηχογενής μέτρια εώς μέτρια εώς ύπο- έως φακοειδής πυρήνας ηχογένεια: ισοηχογενής κερκοφόρος πυρήνας διάμετρος τρίτης κοιλίας διάμετρος πλάγιας κοιλίας ηχογένεια: ισοηχογενής ηλικία <60 ετών: < 7 mm ηλικία >60 ετών: < 10 mm ηλικία <60 ετών: < 19 mm ηλικία >60 ετών: < 22 mm μέγεθος ηχογενούς περιοχής >0,20cm 2 : μέτρια υπερηχογένεια μέγεθος ηχογενούς περιοχής >0,25cm 2 : σημαντική υπερηχογένεια άγνωστο μειωμένη ηχογένεια (υπο- εώς ανηχογενής) αυξημένη ηχογένεια (υπερηχογενής) αυξημένη ηχογένεια (υπερηχογενής) αυξημένη ηχογένεια (υπερηχογενής) ηλικία <60 ετών: > 7 mm ηλικία >60 ετών: > 10 mm ηλικία <60 ετών: > 19 mm ηλικία >60 ετών: > 22 mm ας κοιλίας. Οι φυσιολογικές τιμές ανάλογα με την ηλικία του εξεταζόμενου αναφέρονται στον πίνακα 1. Συγκριτικές μελέτες δείχνουν μια στατιστικώς σημαντική συσχέτιση μεταξύ των υπερηχογραφικών και αξονικών ή και μαγνητικών τομογραφικών μετρήσεων των διαστάσεων των εγκεφαλικών κοιλιών. 9 Επιπλέoν, σε αυτό το επίπεδο εξέτασης αξιολογείται ημι-ποσοτικά η ηχογένεια του θαλάμου, αλλά και του κερκοφόρου (Nucleus caudatus) και φακοειδούς πυρήνα (Nucleus lentiformis). 11,20 Σε φυσιολογικά άτομα, οι δομές αυτές εμφανίζονται ισοηχογενείς ως προς τον περιβάλλοντα ιστό. Πιθανή αύξηση της ηχογένειας των δομών αυτών θεωρείται παθολογική. Ανάλογα προς την μέτρηση του εμβαδού της μέλαινας ουσίας, μπορεί σε αυτές τις περιπτώσεις να εκτιμηθεί ποσοτικά και το εμβαδό της υπερηχογένειας των εν λόγω δομών. Κλίνοντας την ηχοβόλο κεφαλή ακόμη περισσότερο προς τα άνω, εμφανίζονται τα άνω όρια των πλαγίων κοιλίων (Cella media). Εν συνεχεία ακολουθούν επιπλέον μετρήσεις των διαστάσεων των εγκεφαλικών κοιλίων. Στην βιβλιογραφία δεν υπάρχουν στοιχεία γύρω από την κλινική σημασία των μετρήσεων αυτών. Κατα την άποψη των συγγραφέων, τέτοιες μετρήσεις μπορούν να είναι χρήσιμες στην παρακολούθηση πιθανής εγκεφαλικής ατροφίας νευροεκφυλιστικής αιτιολογίας ή ακόμη και διάφορων μορφών υδροκεφάλου (εικόνα 3). Η πρώτη αναφορά αυξημένης ηχογένειας της μέλαινας ουσίας σε ασθενείς με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson έγινε απο τους Georg Becker και συνεργάτες το 1995. 12 Έκτοτε, το εύρημα αυτό έχει επιβεβαιωθεί βιβλιογραφικά σε πολλές μεταγενέστερες μελέτες. Σύμφωνα με τις μελέτες αυτές, το 85-100% των ασθενών με ιδιοπαθή νόσο του Πάρκινσον (ΝΠ) παρουσιάζουν υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας. Στο 73% - 79% των περιπτώσεων αυτών η υπερηχογένεια ήταν σημαντική (>0,25cm2), ενώ περίπου στο 25% των ασθενών μέτρια (0,20-0,25cm2). 11 Μία μετα-ανάλυση των προγενέστερων μελετών το 2009

Η εφαρμογή της διακρανιακής υπερηχογραφίας του εγκεφαλικού παρεγχύματος στη διαφορική διαγνωστική των εξωπυραμιδικών νοσημάτων 39 Εικόνα 3 Υπερηχογραφική απεικόνιση των εγκεφαλικών κοιλιών. Στο τυποποιημένο επίπεδο των θαλάμων (Α,Β) διακρίνουμε την τρίτη κοιλία (μικρά βέλη) όπως και τα πρόσθια κέρατα των πλάγιων κοιλίων (μεγάλα βέλη). Οι πλάγιες κοιλίες απεικονίζονται και στο επιπλέον επίπεδο της Cella media (Γ). Α: Υγιές άτομο με κανονικό πλάτος της τρίτης κοιλίας και κανονικές διαστάσεις των πρόσθιων κεράτων. Β: Ασθενής με υδροκέφαλο φυσιολογικής τάσης και σαφώς ανιχνεύσιμη διεύρυνση των εγκεφαλικών κοιλίων έδειξε, ότι από τους 1334 ασθενείς με ΝΠ που είχαν δημοσιευθεί έως τότε, οι 1176 (87%) παρουσίαζαν υπερηχογενή μέλαινα ουσία. 23 Στην ομάδα αναφοράς αντιθέτως, παρατηρήθηκε αυτή η ηχογένεια μόνο σε 276 (12%) από τα συνολικά 2340 άτομα. Ανάμεσα στις διάφορες υποομάδες της νόσου (ασθενείς με μείζων σύμπτωμα τον τρόμο ή τη δυσκαμψία ή την εμφάνιση των προγενέστερων με την ίδια κλινική βαρύτητα), δεν βρέθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές της ηχογένειας της μέλαινας ουσίας. 24 Αξίζει να σημειωθεί ωστόσο, ότι με βάση τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα, το εμβαδό της ηχογένειας της μέλαινας ουσίας είναι μεγαλύτερο ετερόπλευρα προς την πλευρά με τη βαρύτερη από κλινικής άποψης, εξωπυραμιδική σημειολογία. Σε μία μειοψηφία ασθενών με ΝΠ (περίπου 10%) ενδέχεται να διαπιστωθεί κανονική ηχογένεια της μέλαινας ουσίας ετερόπλευρα προς την εξωπυραμιδική σημειολογία. Σχετικά με το παραπάνω εύρημα, παραμένει ασαφές βιβλιογραφικά εάν η υποκατηγορία αυτή των ασθενών διαφέρει από γενετικής άποψης σε σχέση με την πλειοψηφία των πασχόντων. Επιπροσθέτως, ενδέχεται οι ασθενείς με παρκινσονικό σύνδρομο και φυσιολογική ηχογένεια της μέλαινας ουσίας αμφοτερόπλευρα, να πάσχουν από δευτεροπαθή παρκινσονισμό, ο οποίος δεν μπορεί να διαφοροδιαγνωστεί με κλινικά κριτήρια. 25 Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι μελέτες του νευροανατομοπαθολογικού υποστρώματος της υπερηχογένειας της μέλαινας ουσίας. Για άγνωστους έως σήμερα λόγους, σε ασθενείς με ΝΠ διαπιστώθηκε αυξημένη περιεκτικότητα της μέλαινας ουσίας σε σίδηρο, ενώ τα αντίστοιχα επίπεδα φερριτίνης ήταν μειωμένα. 26-28 Με βάση τα παραπάνω, πιθανολογείται ότι στην εν λόγω περιοχή το πλεόνασμα του σιδήρου συνδέεται με διαφορετικές πρωτεϊνες, εναλλακτικές της φερριτίνης. Η θεωρία αυτή ενισχύεται και από τη διαπίστωση φυσιολογικής ηχογένειας σε ανατομικές περιοχές με αυξημένη περιεκτικότητα σε σίδηρο, ο οποίος όμως είναι κανονικά συνδεμένος με τη φερριτίνη. 25,29,30 Από παθοφυσιολογικής άποψης, πιθανολογείται ότι η σύνδεση του σιδήρου με εναλλακτικές της φερριτίνης πρωτείνες ενδέχεται να είναι ασταθής, οδηγώντας σε εύκολη αποσύνδεση και εναπόθεση του στις εν λόγω ανατομικές δομές. Σε αρκετές μελέτες διατυπώθηκε η άποψη, ότι ο αποσυνδεδεμένος σίδηρος ενδέχεται να αποτελεί νευροτοξικό παράγοντα, συμβάλλοντας καθοριστικά στην παθογένεια της νόσου. 26,27,30 Ένα επιπλέον εύρημα προς αυτή την κατεύθυνση, αποτελεί η διαπίστωση σε μελέτες μεταλλάξεων του γονιδίου της φερριτίνης σε παρκινσονικούς ασθενείς με υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας, όχι όμως σε ασθενείς με φυσιολογική ηχογένεια. 31 Μελέτες για την ανίχνευση προκλινικών σταδίων της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson Υπερηχογραφικά ευρήματα στο φυσιολογικό πληθυσμό. Ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας, όπως επί NΠ, είναι ανιχνεύσιμη περίπου στο 9% (7-14%) του φυσιολογικού πληθυσμού, χωρίς κλινικά σημεία εξωπυραμιδικής διαταραχής. 11,23 Η μελέτη των Berg και συνεργατών σε 330 φυσιολογικά άτομα ηλικίας 2 εώς 80 ετών κατέδειξε ότι το εύρημα αυτό υπάρχει με παρόμοια συχνότητα σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. 32 Δέκα από τα ασυμπτωματικά άτομα της μελέτης αυτής, με σημαντική υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας (μέσης ηλικίας 30 ετών), εξετάστηκαν επιπλέον με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), η οποία κατέγραψε μειωμένη πρόσληψη 18-φθορο-ντοπαμίνης από τον κερκοφόρο πυρήνα και το κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα. 32 Έτσι, με βάση τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα το εύρημα της υπερηχογενούς μέλαινας ουσίας συνδέεται, ήδη αρκετές δεκαετίες πριν από την πιθανή κλινική εκδήλωση της NΠ, με τη λειτουργική ανεπάρκεια του ντοπαμινεργικού μελανοραβδωτού συστήματος. 11 Η διαπίστωση αυτή συμβαδίζει και με

40 Χρήστος Κρόγιας την διαπίστωση πως το εύρημα μιας υπερηχογενούς μέλαινας ουσίας σε ασθενείς με σχιζοφρένεια συνδέεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δευτερογενούς παρκινσονισμού ύστερα από νευροληπτική αγωγή. 33 Σε μελέτη 109 ατόμων ηλικίας άνω των 60 ετών, χωρίς γνωστή εξωπυραμιδική νόσο, διαπιστώθηκε ότι τα άτομα που εμφάνιζαν υπερηχογενή μέλαινα ουσία παρουσίαζαν σημαντική επιβράδυνση της κινητικότητας στα λειτουργικά κλινικά τεστ. 34,35 Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδεικνύουν την πιθανή συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας υπερηχογένειας της μέλαινας ουσίας και της ύπαρξης προκλινικού σταδίου παρκινσονισμού. Παρόλο που υπερηχογενής μέλαινα ουσία διαπιστώνεται στο 9% του φυσιολογικού πληθυσμού, μόνο το 1-2% των ατόμων άνω των 60 ετών αναπτύσσουν παρκινσονικό σύνδρομο. Νευροανατομοπαθολογικές μελέτες ωστόσο έδειξαν, ότι περίπου 10% του φυσιολογικού πληθυσμού μπορεί να ταξινομηθεί σε ένα προδιαγνωστικό στάδιο του ΙΠΣ, μιας και παρουσιάζουν τυπικά ιστοπαθολογικά ευρήματα (σωμάτια του Lewy, εκφυλιστικές αλλοιώσεις με αποχρωματισμό και απώλεια νευρώνων της μέλαινας ουσίας). 36 Τα παραπάνω ευρήματα καθιστούν ακόμη πιο επιτακτική τη διενέργεια μελετών γύρω από την εντόπιση των συμπαραγόντων που συμβάλλουν στην εκδήλωση τη νόσου κατά τη διάρκεια της ζωής. Προκλινική διάγνωση σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο παρουσίασης παρκινσονικών συμπτωμάτων Όπως είναι γνωστό, κατά την πρώτη κλινική εκδήλωση της ΝΠ έχει προηγηθεί ήδη ο εκφυλισμός 60-70% των μελανοραβδωτών νευρώνων. 36 Ως εκ τούτου, εξαιρετικό ενδιαφέρον θα παρουσίαζε η ανίχνευση, αλλά και εφαρμογή καταλλήλων μεθόδων προσυμπτωματικού ελέγχου. Σε μία τέτοια περίπτωση θα μπορούσε η χρήση των νευροπροστατευτικών ουσιών μελλοντικά να είναι έγκαιρη και πιο αποτελεσματική. Αξίζει να σημειωθεί ωστόσο, ότι η εξέταση του συνόλου του πληθυσμού με ΔΥΕΠ δεν είναι πρακτικώς εφικτή. Συνεπώς, θα πρέπει να προκαθοριστούν πληθυσμιακές ομάδες με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης της ΝΠ, όπως π.χ. οι συγγενείς πρώτου βαθμού των ασθενών με ΝΠ. Συγκεκριμένα σε αυτή την πληθυσμιακή ομάδα έχει περιγραφεί ενά σημαντικά αυξημένο ποσοστό παρουσίας υπερηχογενούς μέλαινας ουσίας (ανιχνεύσιμη στο 45% των συγγενών). 37 Εξίσου ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι ασθενείς με καταθλιπτική διαταραχή, μιας και επιδημιολογικές μελέτες έχουν περιγράψει σε αυτή την ομάδα αυξημένο κίνδυνο για εκδήλωση ΝΠ στην πορεία της ζωής. 38 Στην ομάδα αυτή, διαπιστώθηκε από τους Walter και συνεργάτες επίσης αυξημένη συχνότητα εμφάνισης υπερηχογένειας της μέλαινας ουσίας. 39 Άλλες ομάδες κινδύνου αποτελούν άτομα με ιδιοπαθή υποσμία ή με άλλα μη ειδικά συμπτώματα της νόσου, μεταξύ των άλλων τη δυσκοιλιότητα και τη διαταραχή συμπεριφοράς κατά το στάδιο ύπνου REM. Σε μελέτη 30 ασθενών με ιδιοπαθή υποσμία διαπιστώθηκε αυξημένο ποσοστό υπερηχογενούς μέλαινας ουσίας (42%). 40 Συγκεκριμένα, το 70% αυτών των ατόμων αυτών παρουσίασε παθολογικά ευρήματα σε εξετάσεις τομογραφίας εκπομπής μονήρους φωτονίου με ραδιοφάρμακο 123-Ι-Ιοφλουπάνιο (123I-FP-CIT-SPECT ή DaTSCAN), ως ένδειξη μειωμένης περιεκτικότητας του μεταφορέα της ντοπαμίνης εντός του ραβδωτού σώματος. Λόγω των πολυάριθμων πλεονεκτημάτων της υπερηχογραφικής εξέτασης, η ΔΥΕΠ θα πρέπει να αποτελεί κατα την γνώμη των συγγραφέων, μία από τις πρώτες εξέτασεις σε ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο προκλινικής διάγνωσης των εξωπυραμιδικών διαταραχών. Πιθανή επιβεβαίωση των παθολογικών ευρημάτων κατά τον περαιτέρω απεικονιστικό έλεγχο (PET, SPECT) θα μπορούσε μελλοντικά να οδηγήσει στην πρώιμη έναρξη νευροπροστατευτικής θεραπείας σε έναν επιλεγμένο πληθυσμό ασθενών. Σε επιδημιολογική μελέτη 1847 ασυμπτωματικών ατόμων ηλικίας άνω των 50 ετών διαπιστώθηκε ότι η ανίχνευση υπερηχογενούς μέλαινας ουσίας συνοδεύεται με κατά 17,4 φορές αυξημένο κινδύνο εκδήλωσης της ΝΠ σε βάθος τριετίας, σε σύγκριση με άτομα που εμφάνιζαν φυσιολογικά υπερηχογραφικά ευρήματα. 41 Ο ίδιος κίνδυνος για την πρώτη πενταετία με βάση τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι κατά 20,6 φορές αυξημένος. 42 Ο ρόλος της ΔΥΕΠ στη διαφορική διάγνωση των παρκινσονικών συνδρόμων Χρησιμότητα Η ιδέα της χρήσης του υπερήχου στη διαφορική διάγνωστική των παρκινσονικών συνδρόμων γεννήθηκε ηδή πριν από περίπου 40 χρόνια. Η πρώτη δημοσίευση προς αυτή την κατεύθυνση έγινε το 1972 από μία ουκρανική ερευνητική ομάδα, η οποία μπόρεσε με τη χρήση υπερηχοεγκεφαλογραφήματος (A-modesonography) να διαφοροδιαγνώσει τη ΝΠ από δευτεροπαθή παρκινσονικά συνδρόμα, όπως ο υδροκέφαλος φυσιολογικής πίεσης. 43 Η ανάπτυξη των σύγχρονων απεικονιστικών μεθόδων (FDG PET, SPECT Scan) διευκόλυνε τα τελευταία χρόνια την έγκαιρη διαφοροδιάγνωση του ιδιοπαθούς από το δευτερογενή παρκινσονισμό. Παραταύτα, η διαφοροδιάγνωση ενός ΙΠΣ από άλλα πρωτοπαθή νευροεκφυλιστικά σύνδρομα όπως η Ατροφία Πολλαπλών Συστημάτων (MSA), η Προϊούσα Υπερπυρηνική Παράλυση (PSP), η Φλοιοβασική Εκφύλιση (CBD) και η Άνοια από σωμάτια του Lewy, παρουσιάζει κυρίως στα πρώτα στάδια της νόσου σημαντικές δυσκολίες, ακόμη και με την βοήθεια νεότερων απεικονιστικών και ηλεκτροφυσιολογικών μεθόδων. 44 Με βάση τα παραπάνω, η διάγνωση της MSA, PSP ή CBD μπορεί να θεωρηθεί ως δεδομένη, μόνο μετά από νευροανα-

Η εφαρμογή της διακρανιακής υπερηχογραφίας του εγκεφαλικού παρεγχύματος στη διαφορική διαγνωστική των εξωπυραμιδικών νοσημάτων 41 Πίνακας 2: Χαρακτηριστικά ευρήματα ΔΥΕΠ σε υγιή άτομα >60 ετών όπως και σε ασθενείς Τα σύμβολα υποδεικνύουν τη συχνότητα των παθολογικών ευρημάτων (+++: σχεδόν πάντα. ++: συχνά. +: σπάνια. (+): πολύ σπάνια. -: δεν έχει παρατηρηθεί ποτέ). Σύνδρομο Υγιή άτομα >60 ετών Ιδιοπαθής νόσος του Parkinson Ατροφία πολλαπλών συστημάτων Προϊούσα Υπερπυρηνική Παράλυση Φλοιοβασική Εκφύλιση Άνοια από σωμάτια του Lewy Υπερηχογένεια μέλαινας ουσίας Υπερηχογένεια φακοειδούς πυρήνα Υπερηχογένεια κερκοφόρου πυρήνα Αύξηση διαμέτρου τρίτης κοιλίας Αύξηση διαμέτρων πλαγίων κοιλίων + + + (+) + +++ + ++ - (+) (+) +++ ++ - (+) + +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ - + +++ + +++ - ++ τομοπαθολογική εξέταση post mortem. 44 Eπιπλέον, νευροανατομοπαθολογικές μελέτες έδειξαν, ότι πολύ συχνά αναθεωρούνται οι διαγνώσεις της MSA και PSP έναντι της ΝΠ, όπως και της PSP έναντι της CBD. 45,46 Η διάκριση μεταξύ αυτών των κλινικών οντοτήτων εμφανίζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον όχι μόνο για κλινικούς λόγους (εκτίμησης της πρόγνωσης, της επιτυχίας της θεραπείας), αλλά είναι απαραίτητη και για την εξασφάλιση ορθής μεθοδολογίας στις επιστημονικές μελέτες (ομοιογένεια των ομάδων ασθενών). Κατά συνέπεια, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν νέες, κατά προτίμηση μη επεμβατικές, μέθοδοι που μπορούν να συμβάλλουν καίρια στη διαφορική διαγνωστική των διαφόρων παρκινσονικών συνδρόμων. Αξίζει να σημειωθεί, ότι η ευαισθησία και ειδικότητα της ΔΥΕΠ στη διαφορική διάγνωση των άτυπων των παρκινσονικών συνδρόμων μπορεί να αυξηθεί, εάν τα ευρήματά της συνδυαστούν με τυπικά κλινικά συμπτώματα της ΝΠ. Σε πρόσφατη μελέτη 632 ασθενών με διάφορα παρκινσονικά σύνδρομα διαπιστώθηκε πως όταν λαμβάνεται υπόψη το κλινικό κριτήριο της υποσμίας, αυξάνεται η ευαισθησία της ΔΥΕΠ ως πρός τη σωστή διάγνωση ενός ΙΠΣ από 90% σε 96%, η ειδικότητα της μέσα στο σύνολο του παρκινσονικού πληθυσμού από 63% σε 72%, και η θετική προγνωστική της αξία από 88% σε 91%. 47 Τα χαρακτηριστικά για κάθε άτυπο παρκινσονικό σύνδρομο διαφοροδιαγνωστικά ευρήματα κατά την ΔΥΕΠ θα αναπτυχθούν παρακάτω ξεχωριστά (Σύνοψη στον πίνακα 2). Ατροφία Πολλαπλών Συστημάτων (Multi System Atrophy MSA) Σε μελέτη ΔΥΕΠ των Walter και συνεργατών, συμπεριλήφθηκαν 25 ασθενείς με άτυπο παρκινσονικό σύνδρομο (16 MSA, 9 PSP) και 25 ασθενείς με ΝΠ. 25 Σε 23 (91%) από τους 25 ασθενείς με άτυπο σύνδρομο διαπιστώθηκε εντελώς φυσιολογική ηχογένεια της μέλαινας ουσίας, ενώ 24 (96%) από τους 25 ασθενείς με ΙΠΣ παρουσίαζαν τυπική υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας. Από παθοφυσιολογικής άποψης, ενδέχεται η παρατηρούμενη διαφορά στην ηχογένεια να σχετίζεται με το γεγονός ότι στα άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα παρατηρείται μεν αυξημένη περιεκτικότητα σιδήρου στη μέλαινα ουσία, σε αντίθεση όμως με τη ΝΠ, ο σίδηρος αυτός εμφανίζεται να είναι συχνότερα δεσμευμένος με τη φερριτίνη. 26 Η παρουσία υπερηχογένειας της μέλαινας ουσίας έχει την υψηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα στη διάκριση μεταξύ της ΝΠ από την MSA (και PSP, βλέπε πίνακα 3). 25,47 Αξί-

42 Χρήστος Κρόγιας Πίνακας 3: Ευρήματα ΔΥΕΠ γύρω από τη διάκριση της ιδιοπαθούς νόσου του Πάρκινσον από τα άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα (Ατροφία Πολλαπλών Συστημάτων και Προϊούσα Υπερπυρηνική Παράλυση). [Walter et al., Neurology 2003]. ευρήματα ΔΥΕΠ ευαισθησία ειδικότητα θετική προγνωστική αξία στατιστική σημαντικότητα Υπερηχογένεια μέλαινας ουσίας 96% 91% 92% p<0.001 >0,20cm 2 Υπερηχογένεια μέλαινας ουσίας 76% 100% 100% p<0.001 >0,25cm 2 φυσιολογική ηχογένεια φακοειδούς πυρήνα φυσιολογική διάμετρος τρίτης κοιλίας <10mm 77% 77% 77% p<0.001 74% 67% 71% p<0.05 ζει να σημιεωθεί, ότι υπάρχουν και μια σειρά από άλλα διαφοροδιαγνωστικά υπερηχογραφικά ευρήματα μεταξύ της MSA και της ΝΠ, χωρίς ωστόσο αυτά να βελτιώνουν την ευαισθησία και ειδικότητα της εξέτασης. Έτσι, στο 77-82% των ασθενών με MSA διαπιστώνεται υπερηχογενής φακοειδής πυρήνας, ένα εύρημα που εμφανίζεται μόνο στο 25% των ασθενών με ΝΠ. 25,11 Επιπλέον, 2/3 των ασθενών με MSA ή PSP παρουσιάζουν υπερηχογένεια και του κερκοφόρου πυρήνα. 25,11 Το μέγεθος των εγκεφαλικών κοιλιών στους ασθενείς με MSA, και ιδιαίτερα της τρίτης κοιλίας, είναι εντός των φυσιολογικών για την ηλικία τιμών. 25,11 Αυτό το εύρημα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την διάκριση της MSA (και της ΝΠ) έναντι της PSP, στην οποία σε περισσότερο από 80% των περιπτώσεων η ελάχιστη διάμετρος της τρίτης κοιλίας υπερβαίνει τα 10 χιλιοστά. 11,48,49 Συνοψίζοντας, τα χαρακτηριστικά ευρήματα στην MSA είναι τα εξής: φυσιολογική ηχογένεια μέλαινας ουσίας + υπερηχογένεια φακοειδούς πυρήνα + κανονική διάμετρος της τρίτης κοιλίας. Προϊούσα Υπερπυρηνική Παράλυση (progressive supranuclear palsy - PSP) Μελέτες ΔΥΕΠ σε ασθενείς με PSP έδειξαν ότι στο 73%-86% των περιπτώσεων η ηχογένεια της μέλαινας ουσίας είναι κανονική ενώ σε 14%-30% των περιπτώσεων υπάρχει μία μέτρια υπερηχογένεια. 11,48 Το κύριο εύρημα ωστόσο είναι η διεύρυνση της ελάχιστης διαμέτρου της τρίτης κοιλίας πάνω από 10 χιλιοστά. 25,48 Ο συνδυασμός των ευρημάτων της κανονικής ηχογένειας της μέλαινας ουσίας και της διεύρυνσης της τρίτης κοιλίας διαφοροποιούν με ειδικότητα περίπου 90% την PSP απο τη ΝΠ και τη φλοίοβασική εκφύλιση (πίνακες 3 και 4). 48 Λαμβάνοντας υπόψη, ότι και άλλες εγκεφαλικές νόσοι σχετίζονται με τη διεύρυνση των εγκεφαλικών κοιλίων (βαριά μορφή μικροαγγειοπάθειας, υδροκέφαλος φυσιολογικής πίεσης), αυτές θα πρέπει να έχουν αποκλεισθεί εκ των προτέρων. Αυξημένη ηχογένεια εντοπίζεται συχνά στην περιοχή του κερκοφόρου πυρήνα (73-80%), όπως και στο φακοειδή πυρήνα (75-82%). 11,48,49 Συνοψίζοντας, τα χαρακτηριστικά ευρήματα στην προϊούσα υερπυρηνική παράλυση (PSP) είναι τα εξής: φυσιολογική εώς μέτρια αυξημένη ηχογένεια μέλαινας ουσίας + υπερηχογένεια φακοειδούς πυρήνα + διεύρυνση της διαμέτρου της τρίτης κοιλίας πάνω από 10 χιλιοστά. Φλοίοβασική Εκφύλιση (corticobasal degeneration - CBD) Σε μελέτη ασθενών με CBD, διαπιστώθηκε ότι 7 στους 8 ασθενείς (88%) παρουσίαζαν αμφοτερόπλευρη υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας. 48 Αντιθέτως στους 11 ασθενείς με PSP που συμπεριλήφθηκαν στην ίδια μελέτη, διαπιστώθηκε σε ποσοστό 73% κανονική και σε 27% μέτρια αυξημένη ηχογένεια της ίδιας ανατομικής δομής. 48 Με βάση τα παραπάνω ευρήματα η ανίχνευση αμφοτερόπλευρης υπερηχογένειας της μέλαινας ουσίας αποτελεί το βασικό διαφοροδιαγνωστικό εύρημα της CBD από τη PSP (και την MSA), όχι όμως και από τη ΝΠ. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι, νευροπαθολογικές μελέτες της CBD απέδειξαν σημαντικό εκφυλισμό και αποχρωματισμό της μέλαινας ουσίας, παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στο ΙΠΣ. 50 Ανοσοϊστοχημικές εξε-

Η εφαρμογή της διακρανιακής υπερηχογραφίας του εγκεφαλικού παρεγχύματος στη διαφορική διαγνωστική των εξωπυραμιδικών νοσημάτων 43 τάσεις της μέλαινας ουσίας εντοπίζουν ως σημαντικό χαρακτηριστικό της ΝΠ τα σωμάτια Lewy, τα οποία, περιέχουν μεταξύ άλλων και άλφα-συνουκλεΐνη, ενώ στη CBD ανοσοϊστοχημικώς εντοπίζονται νευρωνικά έγκλειστα που είναι θετικά στη TAU πρωτεΐνη. Ωστόσο, τα ευρήματα της ΔΥΕΠ μπορεί να αντικατοπτρίζουν πιθανές παθογενετικές ομοιότητες της ΝΠ και της CBD, όπως μια τη μετατόπιση της αναλογίας σιδήρου-φερριτίνης. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν συστηματικές μελέτες σχετικά με τη συμπύκνωση του σιδήρου και της φερριτίνης στη μέλαινα ουσία σε ασθενείς με CBD. 48 Αξίζει να σημειωθεί, ότι οι δύο αυτές νοσολογικές οντότητες εμφανίζουν και υπερηχογραφικές διαφορές. Υπερηχογένεια του κερκοφόρου πυρήνα είναι ανιχνεύσιμη στο 83% των ασθενών με CBD, όντας το ίδιο συχνή με τη MSA και τη PSP, αλλά τρείς φορές πιο συχνή από τη ΝΠ. 25,49 Υπερηχογένεια του φακοειδούς πυρήνα εντοπίζεται επίσης στο 83% των ασθενών. 11,25 Κανένας από τους ασθενείς που μελετήθηκαν εώς τώρα δεν παρουσίασε διεύρυνση της τρίτης κοιλίας σε αντίθεση με τους ασθενείς με PSP. Συνοψίζοντας, τα χαρακτηριστικά ευρήματα στην φλοίοβασική εκφύλιση (CBD) είναι τα εξής: αμφοτερόπλευρη σημαντική υπερηχογένεια μέλαινας ουσίας + υπερηχογένεια φακοειδούς πυρήνα + κανονική διαμέτρος της τρίτης κοιλίας. Άνοια με σωμάτια Lewy (Lewy Body Dementia - LBD) Όπως στους ασθενείς με ΙΠΣ, έτσι και στους λιγοστούς ασθενείς με LBD που έχουν ερευνηθεί ως σήμερα, είναι ανιχνεύσιμη η χαρακτηριστική υπερηχογένεια της μέλαινας ουσίας, συνήθως αμφοτερόπλευρα. 30,51 Το παραπάνω εύρημα συμφωνεί με την υπόθεση ότι η LBD είναι μια παραλλαγή της ΝΠ, μιάς και και οι δύο ασθένειες παρουσιάζουν παρόμοια νευροανατομοπαθολογικά ευρήματα. 52 Ο φακοειδής πυρήνας παρουσιάζει εως το 40% των περιπτώσεων μέτρια υπερηχογένεια, στις περισσότερες περιπτώσεις όμως είναι φυσιολογικός. 51 Αν και οι πλάγιες κοιλίες παρουσιάζουν ήπιου βαθμού διεύρυνση, η διάμετρος της τρίτης κοιλιάς ωστόσο είναι εντώς φυσιολογικών ορίων. 11,51 Συνοψίζοντας, τα χαρακτηριστικά ευρήματα στην άνοια με σωμάτια Lewy (LBD) είναι τα εξής: αμφοτερόπλευρη σημαντική υπερηχογένεια μέλαινας ουσίας + φακοειδής πυρήνας άνευ παθολογικών ευρημάτων + κανονική διαμέτρος της τρίτης κοιλίας. Συμπεράσματα και προοπτικές Η υπερηχογραφική εξέταση του εγκεφαλικού στελέχους και των βασικών γαγγλίων εμφανίζει χαρακτηριστικά ευρήματα στις διάφορες μορφές εξωπυραμιδικών νόσων. Έτσι, η ΔΥΕΠ διευκολύνει τη διαφορική διάγνωση ήδη στα πρώτα στάδια εξέλιξης του κάθε συνδρόμου. Επομένως, η ΔΥΕΠ μπορεί μελλοντικά να αποκτήσει ιδιαίτερη σημασία στο σχεδιασμό συγκεκριμένων μελετών, μιας και μέσω αυτής μπορεί να βελτιωθεί η ομοιογένεια του υπό μελέτη πληθυσμού. Επιπλέον, τα ευρήματα πολλαπλών μελετών υποδεικνύουν ότι το χαρακτηριστικό εύρημα της υπερηχογένειας της μέλαινας ουσίας μπορεί να χρησιμεύσει ως προγνωστικός δείκτης για τη μελλοντική εκδήλωση ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson. Ως εκ τούτου, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει ο προσδιορισμός γενετικών και μη-γενετικών παραγόντων, που σε περίπτωση συνύπαρξης του χαρακτηριστικού εύρηματος στη ΔΥΕΠ, οδηγούν τελικά στην εκδήλωση της ΝΠ. Η γνώση αυτών των παραγόντων θα μπορούσε να επιτρέψει την έγκαιρη ανάπτυξη νευροπροστατευτικών θεραπειών ηδή σε προσυμπτωματικά στάδια της νόσου. Βιβλιογραφία 1. Gerriets T, Kaps M. Ultrasound investigations of the intra- and extracranial vessels. Handb Clin Neurol 2009; 94: 1059-1079. 2. Tsivgoulis G, Alexandrov AV, Sloan MA. Advances in transcranial Doppler ultrasonography. Curr Neurol Neurosci Rep 2009; 9: 46-54. 3. Tsivgoulis G, Neumyer MM, Alexandrov AV. Diagnostic Criteria for Cerebrovascular Ultrasound. In: Cerebrovascular Ultrasound in Stroke Prevention and Treatment. Wiley-Blackwell Publishing 2011, ISBN 978-4051-9576-8, 2 nd Edition, Chapter 6. pages 85-145. 4. Walter U, Dressler D, Benecke R. Brain Parenchyma Sonography for Early and Differential Diagnosis of Parkinson s Disease. Akt Neurol 2004; 31:325-332. 5. Walter U, Behnke S, Eyding J, Niehaus L, Postert T, Seidel G, Berg D. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders: state of the art. Ultrasound Med Biol 2007; 33:15-25. 6. Krogias C, Eyding J, Postert T. Transcranial Sonography in Huntington s disease. Int Rev Neurobiol 2010; 90: 237-257. 7. Walter U, Kanowski M, Kaufmann J, Grossmann A, Benecke R, Niehaus L. Contemporary ultrasound systems allow high-resolution transcranial imaging of small echogenic deep intracranial structures similarly as MRI: a phantom study. Neuroimage 2008; 40: 551-558. 8. Seidel G, Kaps M, Dorndort W. Transcranial colorcoded duplex sonography of intracerebral hematomas in adults. Stroke 1993; 24: 1519-1527. 9. Seidel G, Kaps M, Gerriets T, Hutzelmann A. Evaluation of the ventricular system in adults by transcranial duplex sonography. J Neuroimaging 1995; 5: 105-108. 10. Gerriets T, Stolz E, Modrau B, Fiss I, Seidel G, Kaps M. Sonographic monitoring of midline shift in hemispheric infarctions. Neurology 1999; 45:182-184. 11. Berg D, Godau J, Walter U. Transcranial Sonography in movement disorders. Lancet Neurol, 2008; 7: 1044-1055. 12. Becker G, Seufert J, Bogdahn U, Reichmann H,

44 Χρήστος Κρόγιας Reiners K. Degeneration of Substantia nigra in chronic Parkinson s disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography. Neurology 1995; 45: 182-184. 13. Krogias C, Strassburger K, Eyding J, Gold R, Norra C, Juckel G, Saft C, Ninphius D. Depression in patients with Huntington disease correlates with alterations of the brain stem raphe depicted by transcranialsonography. J Psychiatry Neurosci. 2011 May;36(3):187-94. 14. Krogias C, Meves S, Schoellhammer M, Gold R, Andrich J. Sonographic detection of bilateral striopallidodentate calcinosis. J Neurol 2009; 256: 266-267. 15. Naumann M, Becker G, Toyka KV, Supprian T, Reiners K. Lenticular nucleus lesion in idiopathic dystonia detected by transcranial sonography. Neurology 1996; 47: 1284-1290. 16. Krogias C, Postert T, Eyding J. Transcranial Sonography in ataxia. Int Rev Neurobiol 2010; 90: 217-235. 17. Mijaljlovic MD. Transcranial sonography in depression. Int Rev Neurobiol. 2010; 90:259-272. 18. Krogias C, Hoffmann K, Eyding J, Scheele D, Norra C, Gold R, Juckel G, Assion HJ. Evaluation of basal ganglia, brainstem raphe and ventricles in bipolar disorder by transcranial sonography. 19. Mavrogiorgou P, Nalato F, Meves S, Luksnat S, Norra C, Gold R, Juckel G, Krogias C. Transcranial sonography in obsessive-compulsive disorder. J Psychiatr Res 2013; 47: 1642-1648. 20. Walter U et al. Transcranial sonography of brain parenchyma in movement disorders: quality standards, diagnostic applications and novel technologies. Ultraschall Med 2014, in press. 21. Puls I, Berg D, Mäurer M, Schliesser M, Hetzel G, Becker G. Transcranial sonography of the brain parenchyma: comparison of B-mode imaging and tissue harmonic imaging. Ultrasound Med Biol 2000; 26:189-94. 22. Krogias C, Fischer G, Meves SH, Gold R, Juckel G, Norra C. Brainstem raphe alterations depicted by transcranial sonography do not result in serotonergic functional impairment. J Neuroimaging 2013; 23:477-483. 23. Vlaar AM, Bouwmans A, Mess WH, Tromp SC, Weber WE. Transcranial duplex in the differential diagnosis of parkinsonian syndromes: a systematic review. J Neurol 2009; 256: 530-538. 24. Berg D, Siefker C, Becker G. Echogenicity oft he substantia nigra in Parkinson s disease and ist relation to clinical findings. J Neurol 2001; 8: 684-689. 25. Walter U, Niehaus L, Probst T, Benecke R, Meyer BU, Dressler D. Brain parenchyma sonography discriminates Parkinsons s disease and atypical parkinsonian syndromes. Neurology 2003; 60: 74-77. 26. Dexter DT, Jenner P, Schapira AH, Marsden CD. Alterations in levels of iron, ferritin, and other trace metals in neurodegenerative diseases affecting the basal ganglia. Ann Neurol 1992;32:S94-S100. 27. Double KL, Gerlach M, Youdim MB, Riederer P. Impaired iron homeostasis in Parkinson s disease. J Neural Trnasm 2000;60:S37-S58. 28. Riederer P, Sofic E, Rausch WD, Schmidt B, Reynolds GP, Jellinger K, Youdim MB. Transition metals, ferritin, glutathione, and ascorbin acid in Parkinsonian brains. J Neurochem 1989: 515-520. 29. Berg D, Hoggenmüller U, Hofmann E, Fischer R, Kraus M, Scheurlen M, Becker G. The basal ganglia in haemochromatosis. Neuroradiology 2000;42:9-13. 30. Berg D, Roggendorf W, Schroder U, Klein R, Tatschner T, Benz P et al. Echogenicity oft he substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury. Arch Neurol 2002;59:999-1005 31. Felletschin B, Bauer P, Walter U, Behnke S, Spiegel J, Csoti I, et al. Screening for mutations of the ferritin light and heavy genes in Parkinson s disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra. Neurosci Lett 2003; 352:53-56. 32. Berg D, Becker G, Zeiler B, Tucha O, Hofmann E, Preier M, et al. Vulnerability oft he nigrostriatal system as detected by transcranial ultrasound. Neurology 1999; 67:457-462. 33. Berg D, Jabs B, Merschdorf U, Beckmann H, Becker G. Echogenicity of substantia nigra determined by transcranial ultrasound correlates with severity of parkinsonian syndromes induced by neuroleptic therapy. Biol Psychiatry 2001; 50: 463-467. 34. Berg D, Siefker C, Ruprecht-Dorfler P, Becker G. Relationship of substantia nigra echogenicity and motor function in elderly subjects. Neurology 2001;56:13-17 35. Walter U, Wittstock M, Benecke T, Dressler D. Substantia nigra echogenicity is normal in nonextrapyramidal cerebral disorders but increased in Parkinson s disease. J Neural Transm 2002;109:191-196. 36. Fearnley JM, Lees AJ. Ageing and Parkinson s disease. Substantia nigra regional selectivity. Brain 1991; 114:2283-2301. 37. Ruprecht-Dorfler P, Berg D, Tucha O, Benz P, Meier- Meitinger M, Alders GL, et al. Echogenicity of the substantia nigra in relatives of patients with sporadic Parkinson s disease. Neuroimage 2003;18:416-422. 38. Schuurmann AG, Akker M van den, Ensinck KT, Metsemakers JF, Knottnerus JA, Leentjens AF et al. Increased risk of Parkinson s disease after depression: a retrospective cohort study. Neurology 2002; 58:1501-1504. 39. Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Horowski S, Herpertz SC, Benecke R. Parkinson s disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders. Brain

45 2007;130:1799-1807. 40. Sommer U, Hummel T, Cormann K, Mueller A, Franselli J, Kropp J, Reichmann H. Detection of presymptomatic Parkinson s disease: combining smell tests, transcranial sonography, and SPECT. Mov Disord 2004; 19: 1196-1202. 41. Berg D, Seppi K, Behnke S, Liepelt I, Schweitzer K, Stockner H, et al. Enlarged substantia nigra hyperechogenicity and risk for Parkinson disease: a 37-month 3-center study of 1847 older persons. Arch Neurol. 2011; 68:932-937. 42. Berg D, Behnke S, Seppi K, Godau J, Lerche S, Mahlknecht P, et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra as a risk marker for Parkinson s disease. Mov Disord 2013; 28:216-219. 43. Man kovskii NB, Vainshtok AB, Artemenko AV. [Echoencephalographic studies in parkinsonism of different etiology]. [Article in Russian]. Vrach Delo 1972;12:91-95. 44. Dickson DW, Anderton B, Morris H, et al. International Medical Workshop covering progressive supranuclear palsy, multiple system atrophy and corticobasal degeneration. Mov Disord 2001; 16: 382-395. 45. Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, Lees AJ. The accuracy of diagnosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement disorder service. Brain 2002; 125: 8611-870. 46. Respondek G, Roeber S, Kretzschmar H, Troakes C, Al-Sarraj S, Gelpi E, et al. Accuracy of the National Institute for Neurological Disorders and Stroke/Society for Progressive Supranuclear Palsy and neuroprotection and natural history in Parkinson plus syndromes criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy. Mov Disord 2013; 28: 504-509. 47. Busse K, Heilmann R, Kleinschmidt S, Abu-Mugheisib M, Höppner J, Wunderlich C, et al. Value of combined midbrain sonography, olfactory and motor function assessment in the differential diagnosis of early Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012; 83:441-447. 48. Walter U, Dressler D, Wolters A, Probst T, Grossmann A, Benecke R. Sonographic discrimination of corticobasal degeneration vs progressive supranuclear palsy. Neurology 2004; 63: 504-509. 49. Behnke S, Berg D, Naumann M, Becker G. Differentiation of Parkinson s disease and atypical parkinsonian syndromes by transcranial ultrasound. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 423-425 50. Revesz T, Holton JL. Anatomopathological spectrum of tauopathies. Mov Disord 2003; 18:S13-S20. 51. Walter U, Dressler D, Benecke R. Differential findings on brain parenchyma sonography in tauopathies and synucleinopathies. Ann Neurol 2003; 54: S41 52. Benecke R. Diffuse Lewy body disease a clinical syndrome or a disease entity? J Neurol 2003; 250:S139-S142